กองพลผสมที่ 49 ก่อตั้งขึ้นในกัวดาลาฮาราโดยมีกองพันสี่กองพันได้แก่ "กองพันปาโบล อิกเลเซียส", "กองพันทริอุนโฟ" และ "กองพันกัวดาลาฮาราหมายเลข 1" และ "กองพันกัวดาลาฮาราหมายเลข 2" ซึ่งต่อมากลายเป็นกองพันที่ 193, 194, 195 และ 196 ตามลำดับ ผู้บัญชาการคือ พันโททหารราบอังเคล เด ลา มาคอร์รา การ์ราตาลาผู้บัญชาการที่เกษียณอายุแล้วซึ่งอาศัยอยู่ในมาดริดในช่วงเริ่มต้นของความขัดแย้ง หน่วยใหม่นี้ถูกจัดให้อยู่ภายใต้กองพลที่ 12ของกองทัพที่ 4แห่งกองทัพภาคกลาง^{[ 3 ]}

เมื่อวันที่ 9 มีนาคม พ.ศ. 2480 กองพลน้อยผสมที่ 49 ได้เข้ารับการสู้รบครั้งแรกที่แนวรบกัวดาลาฮาราซึ่งเป็นส่วนหนึ่งของกองกำลังฝ่ายสาธารณรัฐที่ต่อสู้กับกองกำลังอาสาสมัครอิตาลีฟาสซิสต์ พันตรี อาร์ตูโร ซาโน นี ชาวอิตาลีผู้ต่อต้านฟาสซิสต์ได้รับคำสั่งให้บัญชาการหน่วยแทนเดอ ลา มาคอร์รา ในช่วงเวลาสั้นๆ จากนั้นเขาถูกแทนที่โดยผู้บัญชาการทหารราบฟุลเกนซิโอ กอนซาเลซ โกเมซซึ่งเคยเป็นกัปตันที่กรมทหารอัลมันซาที่ 15 (Regimiento Almansa nº 15)ในตาร์รา โกนา ผู้บัญชาการคือฟรานซิสโก อันตอน ซานซ์^{[ 2 ]}หลังจากการรบที่กัวดาลาฮารา หน่วยนี้ถูกส่งไปยังแนวรบเอ็กซ์เตรมาดูราในวันที่ 14 พฤษภาคม หลังจากนั้น กองทัพได้เข้าร่วมกลุ่มปกครองตนเองกวนกา(Agrupación Autónoma de Cuenca)และไปประจำการที่แนวรบฮูเอสกาก่อนจะกลับมามาดริดในเวลาไม่นานหลังจากการโจมตีล้มเหลว

เมื่อวันที่ 8 กรกฎาคม กองพลน้อยผสมที่ 49 ได้เข้าร่วมเป็นส่วนหนึ่งของกองหน้าในการรบที่บรูเนเตและหลังจากนั้นสามวัน กองพลน้อยนี้ได้ถูกจัดให้อยู่ภายใต้กองพล A (División A)ของกองทัพน้อยที่ 5 แห่งกองทัพกลาง ภารกิจของกองพลน้อยคือการรุกคืบจากปอร์ติเยรา เด ลาส โรซา ส ไปจนถึงเวร์ติเซ คริสโตตาม ถนน มาจาดาฮอนดา - โบอาดิลลา เดล มอนเตจนกระทั่งถึงเวร์ติเซ มานิลลาด้านหลังโรมานิลโลส^{[ 3 ]}เมื่อวันที่ 12 กรกฎาคม กองพลน้อยได้ข้ามไปยังปีกขวา และหลังจากนั้นสองวันก็ถูกจัดให้เป็นส่วนหนึ่งของกองพลดูรันในคืนวันที่ 24 ถึง 25 กรกฎาคม กองพลน้อยได้เข้าประจำการแทนที่กองพลน้อยผสมที่ 10ที่แม่น้ำเปราเลสในช่วงสุดท้ายของการต่อสู้ที่บรูเนเต กองพลน้อยนี้ถูกจัดให้อยู่ภายใต้กองทัพน้อยที่ 5และเมื่อสิ้นสุดการรบ กองพลน้อยนี้ได้กลายเป็นส่วนหนึ่งของกองพลที่ 47ของกองทัพน้อยที่ 18 ^{[ 3 ]}

ผู้บัญชาการหน่วยคนต่อไปคือ พันตรีเอเมเตริโอ โรดริเกซ ซานาเบรียภายใต้การบังคับบัญชาของเขา กองพลผสมที่ 49 ได้เข้าร่วมในยุทธการที่เตรูเอลและต่อมาในยุทธการที่อัลฟัมบรา ซึ่ง กำลังพลของหน่วยได้รับความเสียหายอย่างหนักขณะพยายามยึดเนินเขา 961 (โคตา 961)ในวันที่ 7 และ 10 มกราคม เฉพาะในวันแรกก็มีผู้บาดเจ็บล้มตายถึง 213 นาย ในวันที่ 3 เมษายน หน่วยพบว่าตัวเองอยู่ในจุดแตกหักของแนวหน้า ซึ่งถูกโจมตีอย่างรุนแรงโดยกองกำลังของนายพลอันโตนิโอ อารันดา ฝ่ายกบฏ และต้องถอนตัวออกจากแนวหน้าหลังจากได้รับความเสียหายอย่างหนัก ในวันที่ 30 พฤษภาคม กองพลผสมที่ 49 ได้รับความเสียหายอย่างหนักอีกครั้งในการต่อสู้กับการรุกของฝ่าย กบฏ ใน เลวันเต ใน เขตอาเรส เดล มาเอสตราต - ลา จานาในช่วงต้นเดือนกรกฎาคม หน่วยที่ลดจำนวนลงอย่างมากกำลังป้องกันเมืองกัสเตยอนภายใต้การบัญชาการของพันตรีทหารราบอมาโด กราเนลล์แต่ในวันที่ 15 หน่วยนี้ถูกถอนกำลังออกไปอย่างถาวรเพื่อทำการจัดระเบียบใหม่ หลังจากการสู้รบในเลแวนต์ พันตรีทหารอาสาสมัครเฟอร์นันโด กิล เฟอร์รากุตได้เป็นผู้นำคนใหม่ของหน่วย และกองพลน้อยถูกย้ายไปยังแนวรบทางใต้ของกองทัพเลแวนต์ซึ่งมีการสู้รบน้อยกว่า^{[ 4 ]}

เมื่อวันที่ 12 กุมภาพันธ์ พ.ศ. 2482 ขณะที่รถไฟที่ขนส่งกองพลผสมที่ 49 จอดอยู่ที่เมือง Xàtivaกลุ่ม เครื่องบินทิ้งระเบิด Aviazione Legionaria ของอิตาลี ได้โจมตีสถานีรถไฟ ทำให้มีผู้เสียชีวิต 129 คน และบาดเจ็บกว่า 200 คน^{[ 5 ]}ทหารจำนวนมากในรถไฟทหาร รวมถึงครอบครัวและผู้คนที่อยู่ที่สถานีเพื่อกล่าวอำลา ต่างก็ตกเป็นเหยื่อของการทิ้งระเบิด มีผู้เสียชีวิตในหมู่สมาชิกของกองพลผสมที่ 49 เป็นจำนวนมาก จนทำให้กองบัญชาการสูงสุดของฝ่ายสาธารณรัฐต้องยกเลิกการจัดตั้งกองพลขึ้นใหม่ และกระจายผู้รอดชีวิตไปยังหน่วยทหารอื่นๆ^{[ 4 ]}