อาลัด
โครงสร้างที่มีอยู่ พีดีบี การค้นหาออร์โธล็อก: PDBe RCSB รายชื่อรหัส PDB 1E51 , 1PV8 , 5HNR , 5HMS
ตัวระบุ
ชื่อเรียกอื่น	อลาด , อลาดห์, PBGS, อะมิโนเลวูลิเนต ดีไฮดราเตส, เอแอลเอ ดีไฮดราเทส
รหัสภายนอก	โอมิม : 125270 ; เอ็มจีไอ : 96853 ; โฮโมโลยีน : 16 ; GeneCards : ALAD ; OMA : ALAD - orthologs
ตำแหน่งของยีน ( มนุษย์ ) คริส. โครโมโซม 9 (มนุษย์) [ 1 ] วงดนตรี 9q32 เริ่ม 113,386,312 bp [ 1 ] จบ 113,401,290 bp [ 1 ]
ตำแหน่งของยีน ( เมาส์ ) คริส. โครโมโซม 4 (เมาส์) [ 2 ] วงดนตรี 4 B3|4 33.17 ซม. เริ่ม 62,427,406 bp [ 2 ] จบ 62,438,155 bp [ 2 ]
รูปแบบการแสดงออกของ RNA บีจี มนุษย์ เมาส์ (ออร์โธล็อก) สูงสุดที่แสดงใน ต่อมหมวกไตข้างขวา ต่อมหมวกไตด้านขวา ต่อมหมวกไตซ้าย เปลือกต่อมหมวกไตด้านซ้าย ส่วน C1 นิวเคลียสโอลิวารีล่าง นิวเคลียสประสาทสั่งการด้านหลังของเส้นประสาทเวกัส ต่อมน้ำลายพาโรติด กระดูกเทรเบคูลาร์ กลีบขวาของตับ สูงสุดที่แสดงใน เซลล์ต้นกำเนิดเม็ดเลือดในตับทารกในครรภ์ เยื่อทรงตัวของท่อหูชั้นใน เนื้อเยื่อบุผิวของเลนส์ กลีบซ้ายของตับ เยื่อบุผิวรับความรู้สึกเวสติบูลาร์ ทารกในครรภ์มนุษย์ เนื้อเยื่อกระจกตา ไตข้างขวา ถุงไข่แดง ท่อส่งน้ำอสุจิ ข้อมูลอ้างอิงเพิ่มเติม ไบโอ GPS ข้อมูลอ้างอิงเพิ่มเติม
ออนโทโลยีของยีน หน้าที่ระดับโมเลกุล กิจกรรมของพอร์โฟบิลิโนเจนซินเทส การจับไอออนสังกะสี การจับไอออนโลหะ กิจกรรมเร่งปฏิกิริยา กิจกรรมไลเอส การจับโปรตีนที่เหมือนกัน การจับกับคอมเพล็กซ์แกนกลางของโปรตีเอโซม ส่วนประกอบของเซลล์ ไซโตซอล เอ็กโซโซมนอกเซลล์ นิวเคลียส บริเวณนอกเซลล์ ช่องว่างนอกเซลล์ ช่องว่างภายในเม็ดสารคัดหลั่ง ช่องว่างภายในเม็ดแกรนูลที่อุดมด้วยฟิโคลิน-1 คอมเพล็กซ์แกนกลางของโปรตีเอโซม กระบวนการทางชีวภาพ การตอบสนองของเซลล์ต่ออินเตอร์ลิวคิน-4 การตอบสนองต่อรังสีไอออนไนซ์ การตอบสนองต่อไอออนแพลทินัม การตอบสนองต่อไอออนซีลีเนียม การตอบสนองต่อกรดอะมิโน การตอบสนองของเซลล์ต่อไอออนตะกั่ว การตอบสนองต่อภาวะขาดออกซิเจน การตอบสนองต่อไอออนแคดเมียม การตอบสนองต่อกรดไขมัน การตอบสนองต่อวิตามินบี 1 การตอบสนองต่อสารประกอบอินทรีย์แบบวงแหวน การตอบสนองต่อวิตามิน การตอบสนองต่อสารอาหาร การตอบสนองต่อไอออนโลหะ การตอบสนองต่อไอออนสังกะสี การตอบสนองต่อกลูโคคอร์ติคอยด์ การตอบสนองต่อสารที่มีสารหนูเป็นส่วนประกอบ กระบวนการสังเคราะห์โปรโตพอร์ฟิริโนเจน IX การตอบสนองต่อภาวะเครียดออกซิเดชัน การตอบสนองต่อสารอินทรีย์ การตอบสนองต่อกิจกรรม กระบวนการสังเคราะห์ทางชีวภาพของเตตระไพโรล กระบวนการสังเคราะห์ทางชีวภาพของสารประกอบที่มีพอร์ไฟริน การตอบสนองต่อวิตามินอี การตอบสนองต่อไอออนเหล็ก กระบวนการสังเคราะห์ฮีม การตอบสนองต่อลิโปโพลีแซคคาไรด์ การตอบสนองต่อระดับสารอาหาร การตอบสนองต่อไอออนตะกั่ว การตอบสนองต่อสารอนินทรีย์ การตอบสนองต่อไอออนอะลูมิเนียม การตอบสนองต่อฮอร์โมน การตอบสนองต่อไอออนปรอท การเผาผลาญ การตอบสนองต่อเมทิลเมอร์คิวรี การตอบสนองต่อเอทานอล การตอบสนองต่อไอออนโคบอลต์ โฮโมโอลิโกเมอไรเซชันของโปรตีน การตอบสนองต่อสารพิษ การตอบสนองต่อสารกำจัดวัชพืช การปลดปล่อยสารจากนิวโทรฟิล การควบคุมเชิงลบของกระบวนการสลายโปรตีนโดยโปรตีเอโซม แหล่งที่มา: Amigo / QuickGO
ออร์โธล็อก สายพันธุ์ มนุษย์ หนู เอนเทรซ 210 17025 วงดนตรี ENSG00000148218 ENSMUSG00000028393 ยูนิโปรท พี13716 พี10518 RefSeq (mRNA) NM_000031 NM_001003945 NM_001317745 NM_001276446 NM_008525 RefSeq (โปรตีน) NP_000022 NP_001003945 NP_001304674 NP_001263375 NP_032551 สถานที่ตั้ง (UCSC) Chr 9: 113.39 – 113.4 Mb Chr 4: 62.43 – 62.44 Mb การค้นหาใน PubMed [ 3 ] [ 4 ]
วิกิดาต้า
ดู/แก้ไขข้อมูลมนุษย์ ดู/แก้ไขเมาส์

อะมิโนเลวูลินิกแอซิดดีไฮดราเทส ( พอร์โฟบิลิ โนเจนซินเท สหรือALA ดีไฮดรา เทส หรืออะมิโนเลวูลิเนตดีไฮดราเทส ) เป็นเอนไซม์ ( EC 4.2.1.24 ) ที่ในมนุษย์ถูกเข้ารหัสโดยยีนALAD ^{[ 5 ] [ 6 ]} พอร์ โฟบิลิโนเจนซินเทส (หรือALA ดีไฮดราเทสหรืออะมิโนเลวูลิเนตดีไฮดราเทส ) สังเคราะห์พอร์โฟบิลิโนเจนผ่านการควบแน่น แบบไม่สมมาตร ของ โมเลกุล อะมิโนเลวูลินิกแอซิดสองโมเลกุลเตตระไพร์โรลธรรมชาติทั้งหมดรวมถึงฮีม คลอโรฟิลล์และวิตามินบี₁₂ต่างก็มีพอร์โฟบิลิโนเจนเป็นสารตั้งต้นร่วมกัน พอร์โฟบิลิโนเจนซินเทสเป็นต้นแบบของมอร์ฟีอิน^{[ 7 ]}

มันเร่งปฏิกิริยาต่อไปนี้ ซึ่งเป็นขั้นตอนที่สองของการสังเคราะห์ทางชีวภาพของพอร์ไฟริน : ^{[ 8 ]}

2

 

กรดอะมิโนเลวูลินิก

 

2 H ₂ O

 

 

 

พอร์โฟบิลิโนเจน

โมเลกุลของกรดอะมิโนเลวูลินิก 2 โมเลกุลจะควบแน่นกันเพื่อสร้างพอร์โฟบิลิโนเจน (สารตั้งต้นของฮีมไซโตโครม และฮีโมโปรตีนอื่นๆ) ปฏิกิริยานี้เป็นขั้นตอนแรกทั่วไปในการสังเคราะห์ทางชีวภาพของเตตระไพร์โรลทางชีวภาพทั้งหมด ในมนุษย์สังกะสีเป็นสิ่งจำเป็นสำหรับกิจกรรมของเอนไซม์^{[ 9 ]}

พื้นฐานเชิงโครงสร้างสำหรับการควบคุมแบบอัลโลสเตอริกของพอร์โฟบิลิโนเจนซินเทส (PBGS) คือการปรับ สมดุลโครงสร้างควอเทอร์ นารีระหว่างออกตาเมอร์และเฮกซาเมอร์ (ผ่านไดเมอร์) ซึ่งแสดงในเชิงแผนภาพเป็น 6mer* ↔ 2mer* ↔ 2mer ↔ 8mer เครื่องหมาย * แสดงถึงการจัดเรียงตัวใหม่ระหว่างสองโดเมนของแต่ละซับยูนิตที่เกิดขึ้นในสถานะแยกตัวออก เนื่องจากถูกห้ามในเชิงสเตอริกในมัลติเมอร์ขนาดใหญ่กว่า^{[ 7 ]}

PBGS ถูกเข้ารหัสโดย ยีนเดียวและมัลติเมอร์ของ PBGS แต่ละตัวประกอบด้วยโปรตีนชนิดเดียวกันหลายสำเนา แต่ละซับยูนิตของ PBGS ประกอบด้วยโดเมน αβ-barrel ประมาณ 300 กรดอะมิโน ซึ่งเป็นที่ตั้งของตำแหน่งออกฤทธิ์ของเอนไซม์อยู่ตรงกลาง และโดเมนแขน N-terminal มากกว่า 25 กรดอะมิโน การควบคุมแบบอัลโลสเตอริกของ PBGS สามารถอธิบายได้ในแง่ของการวางตัวของโดเมน αβ-barrel เทียบกับโดเมนแขน N-terminal

แขน N -terminal แต่ละข้างจะมีปฏิสัมพันธ์กับหน่วยย่อยอื่น ๆ ในมัลติเมอร์ PBGS ได้มากถึงสองแบบ ปฏิสัมพันธ์แบบหนึ่งช่วยทำให้โครงสร้าง "ปิด" ของฝาปิดบริเวณออกฤทธิ์มีความเสถียร ส่วนปฏิสัมพันธ์อีกแบบหนึ่งจะจำกัดการเข้าถึงของตัวทำละลายจากปลายอีกด้านของโครงสร้าง αβ-barrel

ในสภาวะมัลติเมอร์ที่ไม่ทำงาน โดเมนแขน ส่วนปลาย Nไม่ได้มีส่วนร่วมในปฏิกิริยาการทำให้ฝาปิดมีเสถียรภาพ และในโครงสร้างผลึกของชุดประกอบที่ไม่ทำงาน ฝาปิดบริเวณตำแหน่งออกฤทธิ์จะอยู่ในสภาพที่ไม่เป็นระเบียบ

เนื่องจาก PBGS เป็นเอนไซม์ที่พบได้เกือบทั่วไปและมีตำแหน่งออกฤทธิ์ที่มีการอนุรักษ์สูง จึงไม่ใช่เป้าหมายหลักสำหรับการพัฒนาสารต้านจุลชีพและ/หรือสารกำจัดวัชพืชในทางตรงกันข้าม ตำแหน่งอัลโลสเตอริกอาจมีความแปรผันทางวิวัฒนาการมากกว่าตำแหน่งออกฤทธิ์มาก จึงทำให้มีโอกาสในการพัฒนายามากขึ้น^{[ 7 ]}

ความแปรผันทางวิวัฒนาการของกลไก อัลโลสเตอรีของ PBGS นำไปสู่การกำหนดกรอบการอภิปรายเกี่ยวกับการควบคุมอัลโลสเตอรีของ PBGS ในแง่ของปัจจัยภายในและภายนอก

ไอออน แมกนีเซียมอัลโลสเตอริกอยู่ที่ส่วนต่อประสานที่มีการไฮเดรตสูงของไดเมอร์โปรออกตาเมอร์สองตัว ดูเหมือนว่าจะแยกตัวออกได้ง่าย และมีการแสดงให้เห็นว่าเฮกซาเมอร์สะสมเมื่อแมกนีเซียมถูกกำจัดออกไปในหลอดทดลอง^{[ 10 ]}

แม้ว่าโดยทั่วไปจะไม่นิยมพิจารณา ไอออน ไฮโดรเนียมเป็นตัวควบคุมแบบอัลโลสเตอริก แต่ในกรณีของ PBGS การโปรตอนของหมู่ข้างเคียงในตำแหน่งอื่นที่ไม่ใช่บริเวณเร่งปฏิกิริยาได้รับการพิสูจน์แล้วว่าส่งผลต่อสมดุลโครงสร้างระดับควอเทอร์นารี และด้วยเหตุนี้จึงส่งผลต่ออัตราการเกิดปฏิกิริยาเร่งปฏิกิริยาด้วยเช่นกัน

จากการตรวจสอบ PBGS 6mer* พบว่ามีโพรงบนพื้นผิวซึ่งไม่มีอยู่ใน 8mer มีการเสนอว่าโมเลกุลขนาดเล็กที่จับกับโพรงที่มีการเปลี่ยนแปลงทางวิวัฒนาการนี้ จะช่วยทำให้ 6mer* ของ PBGS ที่เป็นเป้าหมายมีความเสถียรมากขึ้น และส่งผลให้ยับยั้งการทำงานได้

ตัวควบคุมอัลโลสเตอริกดังกล่าวเรียกว่ามอร์ฟล็อกเนื่องจากล็อก PBGS ในรูปแบบมอร์ฟีอินที่เฉพาะเจาะจง (6mer*) ^{[ 11 ]}

กิจกรรมเอนไซม์ ALAD ถูกยับยั้งโดยตะกั่วโดยเริ่มตั้งแต่ระดับตะกั่วในเลือดที่เคยถือว่าปลอดภัย (<10 μg/dL) และยังคงมีความสัมพันธ์เชิงลบอย่างต่อเนื่องในช่วงตั้งแต่ 5 ถึง 95 μg/dL ^{[ 12 ]}การยับยั้ง ALAD โดยตะกั่วทำให้เกิดภาวะโลหิตจางเป็นหลัก เนื่องจากตะกั่วทั้งยับยั้งการสังเคราะห์ฮีมและลดอายุขัยของเซลล์เม็ดเลือดแดง ที่ไหลเวียน แต่ยังกระตุ้นการผลิตฮอร์โมนอิริโทรโปเอติน มากเกินไป ทำให้เซลล์เม็ดเลือดแดงเจริญเติบโตจากเซลล์ต้นกำเนิดไม่เพียงพอ ความบกพร่องในยีนโครงสร้าง ALAD อาจทำให้มีความไวต่อพิษตะกั่วและ โรคพอร์ฟิเรีย ตับเฉียบพลัน เพิ่มขึ้น มีการระบุตัวแปรการถอดรหัสที่ตัดต่อแบบอื่นซึ่งเข้ารหัสไอโซฟอร์มที่แตกต่างกัน^{[ 13 ]}

การขาดพอร์โฟบิลิโนเจนซินเทสมักจะเกิดขึ้นภายหลัง (มากกว่าที่จะเป็นกรรมพันธุ์) และอาจเกิดจากพิษของโลหะหนักโดยเฉพาะพิษของตะกั่วเนื่องจากเอนไซม์ไวต่อการยับยั้งโดยโลหะหนักมาก^{[ 14 ]}

ความบกพร่องทางพันธุกรรมของพอร์โฟบิลิโนเจนซินเทสเรียกว่าโรคพอร์ฟิเรียจากการขาดพอร์โฟบิลิโนเจนซินเทส (หรือ ALA ดีไฮดราเทส)เป็นสาเหตุของ โรค พอร์ฟิเรียที่ หายากมาก ^{[ 15 ]}โดยมีรายงานผู้ป่วยน้อยกว่า 10 ราย^{[ 16 ]} โปรตีนกลายพันธุ์ที่เกี่ยวข้องกับโรคทั้งหมดมีแนวโน้มที่จะก่อตัวเป็นเฮกซาเมอร์เมื่อเทียบกับเอนไซม์ของมนุษย์ชนิดปกติ^{[ 15 ]}

แบบจำลองมอร์ฟีอินของอัลโลสเตอรีที่ยกตัวอย่างโดย PBGS เพิ่มความเข้าใจอีกชั้นหนึ่งเกี่ยวกับกลไกที่เป็นไปได้ในการควบคุมการทำงานของโปรตีน และเสริมการมุ่งเน้นที่เพิ่มขึ้นของชุมชนวิทยาศาสตร์โปรตีนเกี่ยวกับพลวัตของโครงสร้างโปรตีน^{[ 7 ]}

แบบจำลองนี้แสดงให้เห็นว่าพลวัตของปรากฏการณ์ต่างๆ เช่น การเปลี่ยนแปลงโครงสร้างของโปรตีน การเปลี่ยนแปลง สถานะของ โอลิโกเมอร์และปฏิกิริยาระหว่างโปรตีนชั่วคราว สามารถนำมาใช้เพื่อควบคุมการทำงานของเอนไซม์แบบอัลโลสเตอริกได้อย่างไร

• หน้าแสดงตำแหน่งจีโนม ALADของมนุษย์และ รายละเอียดเกี่ยวกับยีน ALADในUCSC Genome Browser
• delta-Aminolevulinic+Acid+Dehydratase ที่ หัวข้อทางการ แพทย์ (MeSH) ของหอสมุดแห่งชาติสหรัฐอเมริกา
• http://www.omim.org/entry/125270?search=pbgs&highlight=pbgs