APH-1 (anterior pharynx-defective 1) เป็นโปรตีนที่ถูกระบุครั้งแรกในหนอนตัวกลมCaenorhabditis elegans ว่าเป็นตัวควบคุมการแปล ^{ตำแหน่ง}ของนิคาสทริน บนพื้นผิวเซลล์ และเป็นส่วนประกอบสำคัญในเส้นทางการส่งสัญญาณ Notch [ ^{1 ]}

โฮโมล็อกของ APH-1 ในสิ่งมีชีวิตอื่นๆ รวมถึงมนุษย์ ( APH1AและAPH1B ) ได้รับการระบุว่าเป็นส่วนประกอบของ คอมเพล็กซ์ แกมมาซีเครเทสร่วมกับซับยูนิตเร่ง ปฏิกิริยา พรีเซนิลินและซับยูนิตควบคุมนิคาสตรินและPEN-2คอมเพล็กซ์แกมมาซีเครเทสเป็นโปรตีเอส หลายหน่วยที่รับผิดชอบ การสลาย โปรตีน ภายในเยื่อ หุ้มเซลล์ ของโปรตีนทรานส์เมมเบรนเช่น โปรตีนน็อตช์และโปรตีนต้นกำเนิดอะไมลอยด์ (APP) การตัด APP โดยแกมมาซีเครเทสเป็นหนึ่งในสองขั้นตอนการสลายโปรตีนที่จำเป็นในการสร้างเปปไทด์ที่รู้จักกันในชื่ออะไมลอยด์เบต้าซึ่ง รูปแบบ ที่พับผิด รูปของมัน มีส่วนเกี่ยวข้องกับการเกิดโรคอัลไซเมอร์ [ ^{2 ] ส่วนประกอบ}ทั้งหมดของคอมเพล็กซ์แกมมาซีเครเทสมีการดัดแปลงหลังการแปล อย่างกว้างขวาง โดยเฉพาะอย่างยิ่งการกระตุ้นการสลายโปรตีน APH-1 และ PEN-2 ถือเป็นตัวควบคุมกระบวนการเจริญเติบโตของส่วนประกอบเร่งปฏิกิริยาพรีเซนิลิน^{[ 3 ]} APH-1 มีโมทีฟปฏิสัมพันธ์อัลฟาเฮลิกซ์ ที่อนุรักษ์ไว้คือ ไกลซีน -XXX- ไกลซีน ( GXXXG ) ซึ่งจำเป็นต่อการประกอบคอมเพล็กซ์แกมมาซีเครเทสและการเจริญเติบโตของส่วนประกอบ^{[ 4 ]}

ในมนุษย์ ยีน APH1A และ APH1B เข้ารหัสโปรตีน APH-1 ซึ่งเป็นส่วนประกอบสำคัญของคอมเพล็กซ์แกมมา-ซีเครเทส ซึ่งเป็นคอมเพล็กซ์โปรตีนหลายชนิดที่จำเป็นสำหรับการตัดแยกสารตั้งต้นต่างๆ ภายในเยื่อหุ้มเซลล์ รวมถึงโปรตีนต้นกำเนิดอะไมลอยด์ (APP) และตัวรับน็อตช์ APH1A ตั้งอยู่บนโครโมโซม 1q21.2 ^{[ 5 ]}ในขณะที่ APH1B พบบนโครโมโซม 15q22.2 ^{[ 6 ]}ยีนทั้งสองแสดงการตัดต่อทางเลือกทำให้เกิดรูปแบบการถอดรหัสหลายแบบที่เพิ่มความหลากหลายในการทำงานของคอมเพล็กซ์แกมมา-ซีเครเทส^{[ 7 ] [ 8 ]}

การสลับตำแหน่งของ APH1A และ APH1B มีส่วนสำคัญในการควบคุมกิจกรรมของแกมมา-ซีเครเทสการศึกษาแสดงให้เห็นว่าไอโซฟอร์มที่แตกต่างกันของ APH1 สามารถปรับการแตกตัวของAPPซึ่งส่งผลต่อการผลิตเปปไทด์อะไมลอยด์-เบต้า ซึ่งเกี่ยวข้องกับโรคอัลไซเมอร์^{[ 9 ] [ 10 ]}ยิ่งไปกว่านั้น ระดับการแสดงออกของไอโซฟอร์มเหล่านี้อาจแตกต่างกันในเนื้อเยื่อต่างๆ และภายใต้สภาวะทางพยาธิวิทยาต่างๆ ซึ่งบ่งชี้ถึงกลไกการควบคุมที่ซับซ้อนซึ่งอาจมีผลต่อโรคต่างๆ เช่น มะเร็งและโรคความเสื่อมของระบบประสาท^{[ 11 ] [ 12 ]}การมีส่วนร่วมของ APH1A และ APH1B ในเส้นทางการส่งสัญญาณ Notchยิ่งเน้นย้ำถึงความสำคัญของพวกมันในกระบวนการพัฒนาและการตัดสินใจชะตากรรมของเซลล์ ซึ่งอาจถูกรบกวนในมะเร็งต่างๆ^{[ 13 ] [ 14 ]}

ความสามารถในการทำงานที่หลากหลายซึ่งเกิดจากการสลับการต่อเชื่อมของ APH1A และ APH1B มีความสำคัญอย่างยิ่งต่อ บทบาทของคอมเพล็กซ์ แกมมา-ซีเครเทสในการส่งสัญญาณภายในเซลล์และการประมวลผลแบบโปรตีโอไลติก ตัวอย่างเช่น APH1A ได้รับการพิสูจน์แล้วว่ามีความสำคัญต่อกิจกรรมของคอมเพล็กซ์แกมมา-ซีเครเทส และการสลับการต่อเชื่อมของมันสามารถส่งผลต่อความจำเพาะของสารตั้งต้นและประสิทธิภาพการตัดของคอมเพล็กซ์ได้^{[ 15 ] [ 16 ]}นอกจากนี้ ปฏิสัมพันธ์ระหว่างไอโซฟอร์มของ APH1 และส่วนประกอบอื่นๆ ของคอมเพล็กซ์แกมมา-ซีเครเทส เช่นเพรเซนิลินและนิคาสตรินมีความสำคัญต่อการรักษาการทำงานที่เหมาะสมของโปรตีเอสนี้^{[ 17 ] [ 18 ]}

การศึกษาเชิงฟังก์ชันแสดงให้เห็นว่า คอมเพล็กซ์ แกมมา-ซีเครเทส ที่มี APH1A และ APH1B มีผลที่แตกต่างกันต่อกิจกรรมของเอนไซม์และการประมวลผลของสารตั้งต้น ที่น่าสังเกตคือ คอมเพล็กซ์ที่มี APH1B แสดงให้เห็นว่าผลิตอะไมลอยด์-เบตา 42 (Aβ42) ซึ่งเป็นเปปไทด์ที่เชื่อมโยงอย่างใกล้ชิดกับพยาธิสภาพของโรคอัลไซเมอร์ ในปริมาณที่สูงกว่า เมื่อเทียบกับคอมเพล็กซ์ที่มี APH1A ^{[ 9 ] [ 20 ]}ความแตกต่างในการผลิต Aβ42 นี้มีความสำคัญ เนื่องจากระดับเปปไทด์นี้ที่สูงขึ้นเกี่ยวข้องกับการก่อตัวของคราบอะไมลอยด์ ซึ่งเป็นลักษณะเด่นของโรคอัลไซเมอร์ ความแตกต่างในความจำเพาะของสารตั้งต้นและกิจกรรมระหว่างไอโซฟอร์มทั้งสองอาจส่งผลต่อกระบวนการทางชีววิทยาที่สำคัญ รวมถึงการประมวลผลของโปรตีนต้นกำเนิดอะไมลอยด์ (APP) และวิถีการส่งสัญญาณ Notchตัวอย่างเช่น การศึกษาชี้ให้เห็นว่าการมีอยู่ของ APH1B อาจนำไปสู่การเปลี่ยนแปลงรูปแบบการแตกตัวของ APP ซึ่งอาจส่งเสริมการผลิต Aβ ชนิดที่ยาวกว่าและก่อโรคได้มากกว่า^{[ 9 ]}การประมวลผลที่เปลี่ยนแปลงไปนี้อาจมีผลกระทบอย่างมากต่อสุขภาพของเซลล์ประสาทและความก้าวหน้าของโรคทางระบบประสาทเสื่อม

โปรตีน APH-1 ซึ่งรวมถึง APH1A และ APH1B จัดเป็นโปรตีนเมมเบรนแบบโพลีโทปิกที่มีลักษณะเฉพาะคือมีโดเมนทรานส์เมมเบรน (TMD) เจ็ดโดเมน คุณสมบัติโครงสร้างนี้มีความสำคัญต่อการรวมเข้ากับเยื่อหุ้มเซลล์และการโต้ตอบกับส่วนประกอบอื่นๆ ของคอมเพล็กซ์แกมมา-ซีเครเทส^{[ 14 ] [ 15 ]}โทโพโลยีของ APH-1 ช่วยให้มันสามารถทอดผ่านชั้นไขมันสองชั้นได้หลายครั้ง สร้างโครงสร้างค้ำยันที่ช่วยสนับสนุนการประกอบและความเสถียรของคอมเพล็กซ์แกมมา-ซีเครเทสได้อย่างมีประสิทธิภาพ

โดเมนทรานส์เมมเบรนทั้งเจ็ดของ APH-1 ช่วยให้การจัดตำแหน่งภายในเยื่อหุ้มเซลล์เป็นไปอย่างเหมาะสม ทำให้สามารถโต้ตอบกับโปรตีนเมมเบรนแบบบูรณาการอื่นๆ เช่นเพรเซนิลินและนิคาสทรินซึ่งเป็นส่วนประกอบที่จำเป็นของ คอมเพล็กซ์ แกมมา-ซีเครเทส การจัดเรียงของโดเมนทรานส์เมมเบรนเหล่านี้มีความสำคัญต่อความสมบูรณ์ของการทำงานของคอมเพล็กซ์ เนื่องจากมีอิทธิพลต่อการเข้าถึงของสารตั้งต้นและกิจกรรมเร่งปฏิกิริยาของแกมมา-ซีเครเทส^{[ 17 ]}นอกจากโดเมนทรานส์เมมเบรนแล้ว โปรตีน APH-1 ยังมีโมทีฟ GXXXG ที่ได้รับการอนุรักษ์ไว้ภายในบริเวณทรานส์เมมเบรน โมทีฟนี้มีความสำคัญต่อการเป็นตัวกลางในการโต้ตอบระหว่างเกลียวซึ่งจำเป็นต่อการประกอบคอมเพล็กซ์แกมมา-ซีเครเทส^{[ 21 ]}โมทีฟ GXXXG ช่วยให้เกิดการรวมตัวกันเป็นไดเมอร์ของเกลียวทรานส์เมมเบรน ส่งเสริมความเสถียรและการทำงานของคอมเพล็กซ์โปรตีน นอกจากนี้ APH-1 ยังมีลำดับอนุรักษ์อื่นๆ ที่มีบทบาทสำคัญในการรักษาเสถียรภาพของโปรตีนและอำนวยความสะดวกในการโต้ตอบกับนิคาสตรินและเพรเซนิลิน^{[ 18 ]}ลวดลายโครงสร้างและโดเมนเหล่านี้ไม่เพียงแต่มีความสำคัญต่อการประกอบคอมเพล็กซ์แกมมา-ซีเครเทสเท่านั้น แต่ยังมีความสำคัญต่อกิจกรรมเอนไซม์อีกด้วย การโต้ตอบระหว่าง APH-1 และส่วนประกอบอื่นๆ มีความสำคัญอย่างยิ่งต่อการประมวลผลสารตั้งต้นอย่างเหมาะสม รวมถึงโปรตีนต้นกำเนิดอะไมลอยด์ (APP) และตัวรับน็อตช์ซึ่งเกี่ยวข้องกับเส้นทางการส่งสัญญาณของเซลล์ที่สำคัญ^{[ 11 ]}

การเปลี่ยนแปลงการแสดงออกของยีน APH-1 ได้รับการตรวจสอบในบริบทของโรคอัลไซเมอร์และโรคทางระบบประสาทอื่นๆ การเปลี่ยนแปลงในยีนเหล่านี้อาจปรับเปลี่ยนความเสี่ยงหรือความก้าวหน้าของโรคโดยส่งผลต่อ กิจกรรม ของแกมมา-ซีเครเทสและการผลิตอะไมลอยด์-เบตา^{[ 22 ]}การแสดงออกของ APH1B ที่เพิ่มขึ้นในเลือดส่วนปลายมีความสัมพันธ์กับการฝ่อของสมองและการสะสมของอะไมลอยด์-เบตาที่เพิ่มขึ้นในผู้ป่วยอัลไซเมอร์ ซึ่งบ่งชี้ถึงศักยภาพของมันในฐานะตัวบ่งชี้ทางชีวภาพ^{[ 22 ]}

• APH-1+โปรตีน+มนุษย์ ที่ หัวข้อทางการ แพทย์ (MeSH) ของหอสมุดแห่งชาติสหรัฐอเมริกา