แอ็กเซลโลแพรน
Axelopran ( INN , USAN ) (รหัสพัฒนาTD-1211 ) เป็นยาที่อยู่ระหว่างการพัฒนาโดยTheravance Biopharmaและได้รับอนุญาตให้Glycyxใช้สำหรับทุกข้อบ่งชี้ ยานี้ออกฤทธิ์เป็นตัวต้านตัวรับ μ-opioid ที่ออกฤทธิ์ที่บริเวณรอบนอกและยังออกฤทธิ์ต่อ ตัวรับ κ-และδ-opioid ด้วย โดยมี ความสัมพันธ์ที่คล้ายคลึงกันสำหรับตัวรับ μ- และ κ-opioid และมีความสัมพันธ์ที่ต่ำกว่าประมาณหนึ่งลำดับความแรงสำหรับตัวรับ δ-opioid ข้อมูลล่าสุดชี้ให้เห็นว่าตัวต้าน μ-opioid มีผลโดยตรงต่ออัตราการรอดชีวิตโดยรวมในผู้ป่วยมะเร็งระยะลุกลาม[ 1 ]
สารกระตุ้นตัวรับ μ-opioid (เช่น มอร์ฟีน) ได้รับการพิสูจน์แล้วว่ามีผลส่งเสริมการเจริญเติบโตของเนื้องอกหลายประการทั้งในร่างกายและในหลอดทดลอง ซึ่งสามารถยับยั้งได้ด้วยสารต้านตัวรับ μ-opioid รวมถึงการส่งเสริมการสร้างหลอดเลือดใหม่ [ 2 ] [ 3 ] การเร่งการแพร่กระจายของเซลล์เนื้องอก [ 4 ] [ 5 ]และการปรับเปลี่ยนการตอบสนองต่อยาเคมีบำบัดวรรณกรรมจำนวนมากแสดงให้เห็นถึงผลกระทบที่หลากหลายและรุนแรงของการกดภูมิคุ้มกันจากการกระตุ้นตัวรับ μ-opioid ทั้งในร่างกายและในหลอดทดลอง[ 6 ]
ข้อมูลล่าสุดเกี่ยวกับแอ็กเซโลแพรนในแบบจำลองมะเร็งก่อนคลินิก 3 แบบที่แตกต่างกัน แสดงให้เห็นว่าสารต้าน μ-โอปิออยด์สามารถแยกผลกระทบที่แตกต่างกันของระบบโอปิออยด์ภายในร่างกายต่อการเจริญเติบโตของเนื้องอก และทำงานร่วมกับสารยับยั้งจุดตรวจสอบภูมิคุ้มกันได้ การศึกษาแอ็กเซโลแพรนในมะเร็งผิวหนังใน แบบจำลองตัวอ่อน ปลาซีบราที่มีระบบภูมิคุ้มกันที่ไม่สมบูรณ์และไม่มีจุลินทรีย์ ในลำไส้ ได้ทดสอบผลกระทบโดยตรงของแอ็กเซโลแพรนต่อการเจริญเติบโตและ การแพร่ กระจาย ของเนื้องอก การศึกษามะเร็งเต้านมในไข่ไก่ที่มีระบบภูมิคุ้มกันที่ทำงานได้และไม่มีจุลินทรีย์ในลำไส้ ได้ทดสอบผลกระทบโดยตรงของแอ็กเซโลแพรนต่อน้ำหนักของเนื้องอก การแทรกซึมของภูมิคุ้มกันในเนื้องอก การแพร่กระจาย และการสร้างหลอดเลือดใหม่ การศึกษาแอ็กเซโลแพรนในมะเร็งลำไส้ใหญ่ MC-38 ในหนูทดลองร่วมกับ แอนติบอดี ต่อต้าน PD-1 ของหนู ได้ทดสอบผลกระทบของการปิดกั้น μ-โอปิออยด์ต่อปริมาตรของเนื้องอกและการอยู่รอดในแบบจำลองในร่างกายที่สมบูรณ์ ซึ่งมีทั้งระบบภูมิคุ้มกันที่ทำงานได้อย่างสมบูรณ์และหน้าที่ของลำไส้ที่เจริญเต็มที่และจุลินทรีย์ในลำไส้
การศึกษาทางคลินิกก่อนการทดลองทั้งสามครั้งแสดงให้เห็นถึงผลกระทบที่สำคัญของแอ็กเซโลแพรนต่อจุดสิ้นสุดของการทดลองแต่ละแบบ ซึ่งบ่งชี้ว่าการปิดกั้นตัวรับ μ-โอปิออยด์มีประโยชน์ในมะเร็งหลายชนิดและมีกลไกการออกฤทธิ์หลายอย่าง รวมถึงการยับยั้งการเพิ่มจำนวนของเซลล์มะเร็ง การสร้างหลอดเลือดใหม่ และการแพร่กระจายโดยตรง ตลอดจนการเฝ้าระวังทางภูมิคุ้มกัน นอกจากนี้ แอ็กเซโลแพรนและแอนติบอดีต่อต้าน PD-1 จากหนูยังเสริมฤทธิ์กันในการชะลอการเติบโตของเนื้องอกและเพิ่มอัตราการรอดชีวิตในแบบจำลองหนูที่มีพันธุกรรมเหมือนกัน
Axelopran มีฤทธิ์ต้านตัวรับ μ-opioid ที่ทรงพลังในระบบทางเดินอาหารในร่างกายและด้วยเหตุนี้จึงทำให้เกิดการยับยั้งการชะลอการเคลื่อนตัวของกระเพาะอาหารที่เกิดจาก opioid ในหนูและหนูแรตแบบขึ้นอยู่กับขนาดยาหลังจากการให้ยาทางใต้ผิวหนังหรือทางปาก[ 7 ] [ 8 ]