การกลายพันธุ์ของการขยายลำดับซ้ำใน C9orf72 ที่นำไปสู่ความเสื่อมของระบบประสาทในALS / FTDแสดงให้เห็นถึงความผิดปกติของนิ ว คลีโอลัสและการก่อตัว ของ R-loop ความผิดปกติดังกล่าวอาจนำไปสู่ ความเสียหายของ DNA เซลล์ประสาท สั่ง การที่มีการกลายพันธุ์ของ C9orf72 พบว่ามีการกระตุ้นการตอบสนองต่อความเสียหายของ DNA (DDR) ดังที่แสดงโดยการเพิ่มขึ้นของเครื่องหมาย DDR ^{[ 21 ]}หาก DDR ไม่เพียงพอที่จะซ่อมแซมความเสียหายของ DNA เหล่านี้การตายของเซลล์ประสาทสั่งการก็มีแนวโน้มที่จะเกิดขึ้น

บทความ PNAS ปี 2023 แสดงให้เห็นว่าคอมเพล็กซ์ C9orf72–SMCR8 ( Smith-Magenis syndrome chromosome region 8) ยับยั้งการเจริญเติบโตของซีเลียมหลักในฐานะ RAB8A GAP (โปรตีนกระตุ้น GTPase) ซึ่งสร้างความเชื่อมโยงระหว่างการทำงานของ C9orf72 กับซีเลียมหลักและเส้นทางการส่งสัญญาณเฮดจ์ฮ็อกคอมเพล็กซ์ C9orf72–SMCR8 ยับยั้งซีเลียมหลักในเนื้อเยื่อหลายชนิดจากหนู รวมถึงแต่ไม่จำกัดเพียงสมอง ไต และม้าม ที่สำคัญ เซลล์ที่มี C9orf72 หรือ SMCR8 ถูกตัดออกมีความไวต่อการส่งสัญญาณเฮดจ์ฮ็อกมากขึ้น ซึ่งให้ความกระจ่างเกี่ยวกับกลไกการก่อโรคที่อาจเกิดขึ้นที่เกี่ยวข้องกับการสูญเสียการทำงานของ C9orf72 ^{[ 22 ]}

การกลายพันธุ์ของC9ORF72เป็นการขยายตัวของการทำซ้ำเฮกซานิวคลีโอไทด์ของสตริงนิวคลีโอไทด์หกตัวอักษร GGGGCC ^{[ 23 ]}ในอัลลีล ประมาณครึ่งหนึ่ง การทำซ้ำเฮกซานิวคลีโอไทด์จะซ้ำกันสองครั้ง และในอัลลีลมากกว่า 98% ความยาวจะน้อยกว่า 17 ครั้ง^{[ 24 ]}แต่ในผู้ที่มีการกลายพันธุ์ จำนวนการทำซ้ำจะอยู่ระหว่าง 30 ถึงหลายพันครั้ง^{[ 25 ]}มีทฤษฎีหลักสามทฤษฎีเกี่ยวกับวิธีที่ การกลายพันธุ์ ของ C9ORF72ทำให้เกิด FTD และ/หรือ ALS ทฤษฎีหนึ่งคือการสะสมของ RNA ที่มีการขยายตัวของการทำซ้ำในนิวเคลียสและไซโตพลาสซึมกลายเป็นพิษเนื่องจากการกักเก็บโปรตีนที่จับกับ RNA อีกทฤษฎีหนึ่งคือการขาดโปรตีน C9ORF72 เนื่องจากการรบกวนของการทำซ้ำที่ขยายตัวต่อการถอดรหัสและการตัดต่อ ( ภาวะพร่องยีน ) ทำให้เกิดโรค นอกจากนี้ RNA ที่ถอดรหัสจาก ยีน C9ORF72ซึ่งมีลำดับซ้ำ GGGGCC ที่ขยายตัว จะถูกแปลผ่านกลไกที่ไม่เริ่มต้นด้วย ATG ซึ่งเป็นกลไกเดียวกับความผิดปกติของลำดับซ้ำอื่นๆ ตัวแปรเฮกซานิวคลีโอไทด์ของความผิด ปกติของ ลำดับซ้ำไตรนิวคลีโอไทด์ นี้ สร้างไดเปปไทด์ที่แตกต่างกันห้าชนิดโดยการแปล RANไดเปปไทด์เหล่านี้รวมตัวกันและก่อให้เกิดความเป็นพิษโดยรวมของการกลายพันธุ์^{[ 26 ] [ 27 ] [ 28 ]}การขยายตัวของลำดับซ้ำ GGGGCC ใน C9orf72 ยังเชื่อว่าทำให้การขนส่งนิวเคลียส-ไซโตพลาสมิกบกพร่องผ่านกลไกที่เป็นไปได้หลายประการ^{[ 29 ]}

การ กลายพันธุ์ C9ORF72เป็นการกลายพันธุ์แรกที่พบว่าเป็นความเชื่อมโยงระหว่าง FTD ในครอบครัวและ ALS ^{[ 30 ]}งานวิจัยที่ตีพิมพ์จำนวนมากได้ยืนยันถึงความเหมือนกันของ การขยายตัวซ้ำของ C9ORF72ใน FTD และ ALS ซึ่งทั้งสองเป็นโรคที่รักษาไม่หายและส่งผลกระทบต่อผู้คนนับล้าน โรคสมองเสื่อมส่วนหน้าและส่วนขมับ (Frontotemporal dementia) เป็นรูปแบบที่พบบ่อยเป็นอันดับสองของภาวะสมองเสื่อมที่เกิดขึ้นในวัยหนุ่มสาวรองจากโรคอัลไซเมอร์ในผู้ที่มีอายุต่ำกว่า 65 ปี^{[ 31 ]}โรคกล้ามเนื้ออ่อนแรงเอแอลเอส (Amyotrophic lateral sclerosis) ก็ร้ายแรงเช่นกัน มีลักษณะเฉพาะคือการเสื่อมของเซลล์ประสาทสั่งการซึ่งในที่สุดจะทำให้เกิดภาวะหายใจล้มเหลวโดยมีอายุขัยเฉลี่ยสามปีหลังจากเริ่มมีอาการ^{[ 32 ]}

การกลายพันธุ์ของยีน C9orf72 พบในผู้ป่วย ALS ที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรมประมาณ 40% และในผู้ป่วย ALS ที่เกิดขึ้นเองโดยไม่ทราบสาเหตุประมาณ 8-10% ปัจจุบันถือเป็นการกลายพันธุ์ที่พบได้บ่อยที่สุดที่เกี่ยวข้องกับ ALS ซึ่งพบได้บ่อยกว่าการกลายพันธุ์ของยีนSOD1หรือTDP-43มาก

แม้ว่าการกลายพันธุ์ที่แตกต่างกันของยีนต่างๆ จะเชื่อมโยงกับฟีโนไทป์ที่แตกต่างกันของ FTD ในอดีต แต่ C9orf72 โดยเฉพาะนั้นเชื่อมโยงกับ FTD ชนิดพฤติกรรม^{[ 33 ]}พยาธิสภาพบางอย่างใน FTD ที่เกิดจากการกลายพันธุ์ของ C9orf72 อาจรวมถึง:

• TDP-43ในผู้พาหะ C9 ทั้งหมด^{[ 34 ]}
• โปรตีนที่จับกับยูบิควิติน 62 ^{[ 35 ]}

C9ORF72มีความเชื่อมโยงโดยเฉพาะกับ ALS ในครอบครัว ซึ่งส่งผลกระทบต่อผู้ป่วย ALS ประมาณ 10% โดยทั่วไปแล้ว กรณี ALS ในครอบครัวและกรณีที่เกิดขึ้นเองนั้นไม่สามารถแยกแยะได้ทางคลินิก ทำให้การวินิจฉัยทำได้ยาก ดังนั้น การระบุยีนนี้จะช่วยในการวินิจฉัย ALS ในครอบครัวในอนาคต^{[ 32 ]} การวินิจฉัยที่ล่าช้าก็เป็นเรื่องปกติสำหรับ FTD เช่นกัน ซึ่งอาจใช้เวลานานถึงหนึ่งปี โดยผู้ป่วยจำนวนมากได้รับการวินิจฉัยผิดพลาดว่าเป็นโรคอื่นในตอนแรก การทดสอบยีนเฉพาะที่ทราบว่าเป็นสาเหตุของโรคจะช่วยให้การวินิจฉัยเร็วขึ้น ที่สำคัญที่สุด การระบุการขยายตัวของลำดับนิวคลีโอไทด์หกตัวนี้เป็นแนวทางที่มีแนวโน้มอย่างมากสำหรับการบำบัดในอนาคตของทั้ง FTD ในครอบครัวและ ALS ในครอบครัว เมื่อเข้าใจกลไกและหน้าที่ของโปรตีน C9ORF72 ได้ดีขึ้น นอกจากนี้ การวิจัยในปัจจุบันกำลังดำเนินการเพื่อดูว่ามีความสัมพันธ์ระหว่างC9ORF72กับโรคทางระบบประสาทอื่นๆ รวมถึงโรคฮันติงตันหรือไม่^{[ 36 ] [ 37 ]}

เป็นไปได้ว่า อาจมี การคาดการณ์ทางพันธุกรรมสำหรับการกลายพันธุ์นี้ อย่างไรก็ตาม ในการศึกษานี้ มีเพียง 1 ใน 4 ครอบครัวเท่านั้นที่แสดงการคาดการณ์อย่างมีนัยสำคัญ (n=63) ^{[ 34 ]}มีการเสนอว่าปริมาณของการขยายตัวซ้ำจะเพิ่มขึ้นในแต่ละรุ่นที่สืบต่อกัน ซึ่งอาจทำให้โรคมีความรุนแรงมากขึ้นในรุ่นถัดไป โดยแสดงอาการเร็วขึ้นถึงหนึ่งทศวรรษในแต่ละรุ่นที่สืบต่อกันหลังจากผู้พาหะ การสะสมของการขยายตัวซ้ำในแต่ละรุ่นมักคิดว่าเกิดขึ้นเนื่องจาก DNA ไม่เสถียรและสะสมแบบทวีคูณทุกครั้งที่มีการคัดลอกยีน ยังไม่มีหลักฐานทางพันธุกรรมใด ๆ ที่แสดงให้เห็นสำหรับการกลายพันธุ์นี้^{[ 30 ]}นอกจากนี้ยังมีปัจจัยทางประชากรศาสตร์ที่ควรพิจารณาในความโน้มเอียงทางพันธุกรรม เนื่องจากบางกลุ่มพบว่าอาจมีผลกระทบจากผู้ก่อตั้งสำหรับการกลายพันธุ์ C9orf72 ซึ่งอาจนำไปสู่ความถี่ของการกลายพันธุ์ที่สูงขึ้นในประชากรเฉพาะกลุ่มมากกว่ากลุ่มอื่น ๆ โดยเฉพาะอย่างยิ่งผู้ก่อตั้งนี้เชื่อมโยงกับประชากรในยุโรปเหนือ โดยเฉพาะฟินแลนด์^{[ 33 ]} แฮพลโลไทป์คือการรวมกันเฉพาะของไซต์โพลีมอร์ฟิกหลายไซต์ตามแนวโครโมโซมที่ได้รับการถ่ายทอดร่วมกันเป็นบล็อก ความสัมพันธ์ระหว่างแฮพลโลไทป์ C9orf72 และความยาวของการทำซ้ำ GGGGCC ได้รับการตรวจสอบในชาวคอเคเชียน ความยาวของการทำซ้ำค่อนข้างคงที่ในแฮพลโลไทป์ทั้งหมดที่มีหน่วยทำซ้ำได้ถึง 5 หน่วย แต่ไม่คงที่ในแฮพลโลไทป์ J ซึ่งโดยทั่วไปจะมี 6 หน่วยทำซ้ำ ระดับความหลากหลายของความยาวการทำซ้ำ GGGGCC ที่สูงที่สุดพบในแฮพลโลไทป์ R ซึ่งมักจะมี 8 หน่วยทำซ้ำ^{[ 38 ]}ความยาวของการทำซ้ำจะมีความไม่เสถียรมากขึ้นเมื่อความยาวเพิ่มขึ้น การเปลี่ยนแปลงความยาวการทำซ้ำ GGGGCC ที่สั้นที่สุดที่บันทึกไว้ในรุ่นต่อๆ ไปพบในพ่อและลูกสาวของเขา ซึ่งมี 11 และ 12 หน่วยทำซ้ำตามลำดับ แม้ว่าผู้ป่วย C9orf72 เชื้อสายคอเคเชียนทั้งหมดจะสืบเชื้อสายมาจากบรรพบุรุษร่วมกันที่มียีนแฮปโลไทป์ R แต่ก็ยังไม่ชัดเจนว่าในอดีตมีกี่ครอบครัวที่ประสบกับการขยายตัวของจำนวนซ้ำจากความยาวปกติไปสู่ความยาวที่เกี่ยวข้องกับโรค ในประชากรชาวเอเชีย ผู้ป่วย ALS และ FTD ที่มี C9orf72 บางรายมียีนแฮปโลไทป์ทางเลือกที่ไม่เกี่ยวข้องกับยีนแฮปโลไทป์ R

เนื่องจากการกลายพันธุ์นี้พบว่าเป็นการกลายพันธุ์ที่พบบ่อยที่สุดใน FTD และ/หรือ ALS ในครอบครัว จึงถือเป็นหนึ่งในตัวเลือกที่น่าเชื่อถือที่สุดสำหรับการตรวจทางพันธุกรรมผู้ป่วยจะมีสิทธิ์เข้ารับการตรวจหากมารดาหรือบิดามี FTD และ/หรือสมาชิกในครอบครัวคนอื่นมี ALS ^{[ 32 ]}นอกจากนี้ยังมีปัจจัยเสี่ยงด้านประชากรและสถานที่ในการพิจารณาสิทธิ์ บางการศึกษาพบว่าการกลายพันธุ์มีความถี่สูงกว่าในกลุ่มประชากรบางกลุ่ม^{[ 39 ]} Athena Diagnostics ( Quest Diagnostics ) ประกาศในฤดูใบไม้ผลิปี 2012 บริการตรวจวินิจฉัยทางคลินิกครั้งแรกสำหรับการตรวจหาการขยายตัวของลำดับนิวคลีโอไทด์หกตัวในยีน C9orf72 ^{[ 40 ]}แนะนำให้มีการให้คำปรึกษาทางพันธุกรรมแก่ผู้ป่วยก่อนที่จะสั่งตรวจทางพันธุกรรม

โดยรวมแล้ว การกลายพันธุ์ C9ORF72มีแนวโน้มที่ดีสำหรับการพัฒนายาบำบัดโรค FTD และ/หรือ ALS ในครอบครัวในอนาคต ปัจจุบันมีการมุ่งเน้นไปที่การวิจัยเพิ่มเติมเกี่ยวกับC9ORF72เพื่อทำความเข้าใจกลไกที่เกี่ยวข้องกับสาเหตุของโรคที่เกิดจากการกลายพันธุ์นี้ให้มากขึ้น ความเข้าใจที่ชัดเจนยิ่งขึ้นเกี่ยวกับกลไกการก่อโรคที่แท้จริงจะช่วยให้การบำบัดด้วยยาตรงเป้าหมายมากขึ้น เป้าหมายยาที่เป็นไปได้ในปัจจุบัน ได้แก่ การขยายตัวของลำดับซ้ำเอง รวมถึงการเพิ่มระดับของ C9ORF72 การปิดกั้นการเพิ่มขึ้นของ RNA foci ที่เป็นพิษเพื่อป้องกันการกักเก็บ RNA อาจเป็นประโยชน์ เช่นเดียวกับการชดเชยการขาด C9ORF72 เป้าหมายใดเป้าหมายหนึ่งเหล่านี้ รวมถึงการรวมกันของเป้าหมายเหล่านี้ อาจเป็นเป้าหมายที่มีแนวโน้มที่ดีในอนาคตในการลดผลกระทบของการขยายตัวของลำดับซ้ำC9ORF72 ^{[ 41 ]}