โดเมนความคล้ายคลึงของแคลโพนิน
โดเมน CH จาก Calponin 1 ของ H.Sapiends PDB 1wyp
ตัวระบุ
เครื่องหมาย	ซีเอช
พีแฟม	PF00307
ตระกูลพีแฟม	ซีแอล0188
อินเตอร์โปร	IPR001715
โครงสร้างโปรตีนที่มีอยู่: พีดีบี   IPR001715 PF00307 ( ECOD ; PDBsum )   อัลฟาโฟลด์ IPR001715 PF00307

แคลโพนิน 1เบสิก กล้ามเนื้อเรียบ
โครงสร้างสารละลายของโดเมน CH ของ Calponin 1 ของมนุษย์ การ์ตูนสีรุ้ง ( ปลาย N = สีน้ำเงินปลาย C = สีแดง) [ 1 ]
ตัวระบุ
เครื่องหมาย	ซีเอ็นเอ็น1
ยีน NCBI	1264
เอชจีเอ็นซี	2155
โอเอ็มไอเอ็ม	600806
พีดีบี	1WYP
ลำดับอ้างอิง	NM_001299
ยูนิโปรท	พี51911
ข้อมูลอื่นๆ
ตำแหน่ง	บทที่ 19 หน้า 13.2-13.1
ค้นหา โครงสร้าง แบบจำลองสวิส โดเมน อินเตอร์โปร

แคลโพนินเป็นโปรตีน ที่จับกับแอคติน ซึ่งเกี่ยวข้องกับการควบคุมการหดตัวของกล้ามเนื้อเรียบและการสร้างโครงร่างเซลล์^{[ 2 ]}แคลโพนินถูกค้นพบครั้งแรกในกล้ามเนื้อเรียบจากกระเพาะไก่ซึ่งต่อมาได้รับการจำแนกลักษณะเป็นโปรตีนเส้นใยที่เกี่ยวข้องกับแอคตินที่มีกรดอะมิโน ประมาณ 300 ตัว^{[ 3 ]}แคลโพนินทำหน้าที่เป็นโปรตีนที่จับกับแคลเซียมซึ่งยับยั้งกิจกรรม ATPase ของไมโอซินในกล้ามเนื้อเรียบ การฟอสฟอริเลชันของแคลโพนินโดยโปรตีนไคเนสจะปลดปล่อยการยับยั้ง ATPase ของกล้ามเนื้อเรียบ ซึ่งขึ้นอยู่กับแคลโมดูลินที่จับกับแคลเซียม^{[ 2 ]}

การโคลน cDNAได้ระบุไอโซฟอร์มของแคลโพนินหลายชนิด รวมถึงแคลโพนิน 1, แคลโพนิน 2 และแคลโพนิน 3 ซึ่งส่งผลให้มีการศึกษาแคลโพนิน 1 ในกล้ามเนื้อเรียบเป็น จำนวนมาก ^{[ 3 ]}แคลโพนินปรับการทำงานของแอคโตไมโอซิน ATPase และมีอิทธิพลต่อการสร้างแรงหดตัวในเซลล์กล้ามเนื้อเรียบ^{[ 4 ]}แม้ว่าจะมีส่วนเกี่ยวข้องกับเนื้อเยื่อกล้ามเนื้อเรียบมาก แต่แคลโพนินก็มีส่วนเกี่ยวข้องกับเส้นทางการส่งสัญญาณของเซลล์ที่เกี่ยวข้องกับแคลเซียมและการกระตุ้น ERK ด้วย ^{[ 5 ]}

แคลโพนินส่วนใหญ่ประกอบด้วยอัลฟาเฮลิกซ์ที่มีการหักเหของพันธะไฮโดรเจน เป็นโปรตีนที่จับกับสารอื่นและประกอบด้วยสามโดเมน โดเมนเหล่านี้เรียงตามลำดับการปรากฏคือ แคลโพนินโฮโมโลจี (CH), โดเมนควบคุม (RD) และคลิก-23 ซึ่งเป็นโดเมนที่มีแคลโพนินซ้ำในโดเมน CH แคลโพนินจะจับกับอัลฟาแอคตินและฟิลาไมน์ และจับกับแอคตินภายในโดเมน RD เมื่อ แคลโมดูลินถูกกระตุ้นด้วยแคลเซียม อาจจับกับโดเมน CH อย่างอ่อนๆ และยับยั้งการจับของแคลโพนินกับอัลฟาแอคติน^{[ 6 ]} แคลโพนินมีหน้าที่ในการจับกับโปรตีนที่จับกับแอคตินหลายชนิด ฟอสโฟลิปิด และควบคุมปฏิสัมพันธ์ระหว่างแอคตินกับไมโอซิน นอกจากนี้ยังเชื่อกันว่าแคลโพนินส่งผลเสียต่อกระบวนการสร้างกระดูกเนื่องจากมีการแสดงออกในปริมาณสูงในออสทีโอบลาสต์^{[ 7 ]}

โครงสร้างหลักที่มีการอนุรักษ์สูงประกอบด้วยโดเมนที่มีความคล้ายคลึงกับแคลโพนิน โมทีฟที่จับกับแอคตินสองโมทีฟ และส่วนที่ซ้ำกันคล้ายแคลโพนินสามส่วน ไอโซฟอร์มทั้งสามได้รับการอนุรักษ์ไว้ในบริเวณปลาย N และบริเวณตรงกลาง แต่มีความแตกต่างกันในส่วนปลาย C ซึ่งอธิบายถึงความแตกต่างของประจุ^{[ 3 ]}

Calponin 1 (CNN1) ยังมีบทบาทในการส่งสัญญาณระดับเซลล์โดยทำหน้าที่เป็นโครงสร้างที่เชื่อมโยงโปรตีนไคเนส C, Raf, MEK และ ERK เข้าด้วยกัน ซึ่งส่งเสริมการกระตุ้น ERK ที่ขึ้นอยู่กับโปรตีนไคเนส C ในเซลล์กล้ามเนื้อเรียบ^{[ 5 ]}การวิจัยโดยใช้ calponin 1 ในหนูพบว่า calponin 1 (CNN1) มีผลกระทบเชิงลบต่อการควบคุมความไวต่อแคลเซียม ซึ่งหมายความว่าหากไม่มี CNN1 เซลล์กล้ามเนื้อเรียบจะรักษาระดับการหดตัวได้นานขึ้น^{[ 5 ]}นอกเหนือจากกล้ามเนื้อเรียบแล้ว calponin ยังมีบทบาทในการเคลื่อนที่ของเซลล์ที่ไม่ใช่กล้ามเนื้อ รวมถึงกระบวนการต่างๆ เช่น การยึดเกาะของเซลล์ การอพยพ การแพร่กระจาย การกลืนกิน การรักษาบาดแผล และการตอบสนองต่อการอักเสบ^{[ 2 ]}

การฟอสโฟรีเลชันมีบทบาทสำคัญในการควบคุมการทำงานของแคลโพนิน ตำแหน่งฟอสโฟรีเลชันหลักในแคลโพนิน 1 อยู่ที่ตำแหน่งเฉพาะ เช่น Ser175 และ Thr184 ในตำแหน่งการจับกับแอคตินที่สอง ตำแหน่งเหล่านี้จะถูกฟอสโฟรีเลชันโดยโปรตีนไคเนส C และการฟอสโฟรีเลชันนี้จะเปลี่ยนแปลงโครงสร้างโมเลกุลของแคลโพนิน ทำให้มันแยกตัวออกจากเส้นใยแอคติน ผลลัพธ์ที่ได้คือการปลดปล่อยการยับยั้งกิจกรรมของแอคโตไมโอซิน ATPase และการเพิ่มขึ้นของการสร้างแรง^{[ 4 ]}ตำแหน่งฟอสโฟรีเลชันเหล่านี้ได้รับการอนุรักษ์ไว้ในแคลโพนินทั้งสามไอโซฟอร์ม ซึ่งเสนอว่ามีกลไกการควบคุมร่วมกัน^{[ 4 ]}

แคลโพนินมีสามไอโซฟอร์มซึ่งถูกเข้ารหัสโดยยีนที่แยกจากกัน:

• แคลโพนิน 1 (พื้นฐาน)
• คาลโพนิน 2 (เป็นกลาง)
• คาลโพนิน 3 (กรด) ^{[ 8 ]}

Calponin isoform 1 (CNN1) เป็นชนิดที่ได้รับการศึกษามากที่สุดในบรรดาสามชนิด มีลักษณะเฉพาะในเซลล์กล้ามเนื้อเรียบที่แตกต่างกัน และมีบทบาทสำคัญในการควบคุมการหดตัวของกล้ามเนื้อเรียบ การแสดงออกของ CNN1 มักถูกใช้เป็นเครื่องหมายในการระบุเซลล์กล้ามเนื้อเรียบในการวิจัย^{[ 8 ]}

คาลโพนินไอโซฟอร์ม 2 (CNN2) แตกต่างกันตรงที่พบได้ทั้งในเซลล์กล้ามเนื้อเรียบและเซลล์ที่ไม่ใช่กล้ามเนื้อ มีส่วนเกี่ยวข้องกับการจัดระเบียบโครงสร้างเซลล์ และเชื่อมโยงกับการทำงานของแมโครฟาจและโรคหัวใจและหลอดเลือด^{[ 8 ] [ 3 ]}นอกจากนี้ยังพบ CNN2 ในปริมาณมากในเกล็ดเลือด ซึ่งมีบทบาทในการอำนวยความสะดวกในการยึดเกาะของเซลล์ การศึกษาแสดงให้เห็นว่าการแสดงออกของ CNN2 ถูกควบคุมโดยแรงตึงเชิงกลในโครงสร้างเซลล์ โดยพบระดับที่สูงขึ้นในเซลล์ที่อยู่ภายใต้ความเครียดเชิงกลที่มากขึ้น^{[ 4 ]}

คาลโพนินไอโซฟอร์ม 3 (CNN3) เป็นไอโซฟอร์มที่มีการศึกษาน้อยที่สุด มันไม่ได้จำกัดอยู่เฉพาะกล้ามเนื้อเรียบ แต่ยังพบได้ในเซลล์ที่ไม่ใช่กล้ามเนื้อ รวมถึงเซลล์ที่พบในสมองด้วย^{[ 8 ]} CNN3 ยังมีส่วนร่วมในกิจกรรมที่เกี่ยวข้องกับโครงสร้างไซโตสเกเลตันของแอคตินในการพัฒนาตัวอ่อนและการ สร้างกล้ามเนื้อ ^{[ 3 ]}การกำจัด CNN3 ออกจากระบบในหนูส่งผลให้เกิดการตายของตัวอ่อนและลูกหนูแรกเกิดเนื่องจากความบกพร่องในการพัฒนาของระบบประสาทส่วนกลาง ซึ่งสอดคล้องกับบทบาทสำคัญของเนื้อเยื่อประสาท สิ่งนี้ตรงกันข้ามกับการกำจัด CNN1 และ CNN2 ออกจากระบบ ซึ่งหนูยังคงมีชีวิตอยู่และสามารถสืบพันธุ์ได้^{[ 3 ]}

ไอโซฟอร์มทั้งสามชนิดนี้ที่ถูกกำหนดโดยการโคลน cDNA นั้นแตกต่างกันในรูปแบบการจับ มีสองบริเวณของแคลโพนินที่มีไซต์การจับที่คล้ายกันบนแอคติน ซึ่งส่งผลให้เกิดรูปแบบการโต้ตอบและวิธีการทำงานของแคลโพนิน สิ่งนี้ช่วยอธิบายชั้นต่างๆ และหน้าที่ของเซลล์ที่แตกต่างกัน^{[ 6 ]} CNN1 มีบทบาทในกล้ามเนื้อเรียบของหลอดเลือดผ่านการยับยั้งที่เกิดจากการตอบสนองระดับโมเลกุลของการกระตุ้น ERK และการลดลงของความไวต่อแคลเซียม ทำให้แคลโพนินมีความซับซ้อนมากขึ้นและมีบทบาทที่ซับซ้อนกว่าการหดตัวปกติ^{[ 5 ]}แคลโพนิน 3 (CNN3) มีส่วนร่วมในกิจกรรมของไซโตสเกเลตันแอคตินที่เกิดขึ้นระหว่างการสร้างกล้ามเนื้อ สิ่งนี้ทำให้บทบาทของแคลโพนิน 3 ใหญ่กว่าแค่การมีส่วนร่วมในระบบประสาท^{[ 3 ]}

Calponin isoform 2 (CNN2) ถูกแสดงออกในระดับที่มีนัยสำคัญในแมโครฟาจ การกำจัด CNN2 ออกไปแสดงให้เห็นการเปลี่ยนแปลงในการกลืนกินและการเคลื่อนที่ของแมโครฟาจ การศึกษาในแบบจำลองหนูแสดงให้เห็นว่าการกำจัด CNN2 ออกจากแมโครฟาจช่วยลดการพัฒนาของรอยโรคหลอดเลือดแดงแข็ง^{[ 9 ]}การลบยีน CNN2 ในการศึกษาหนึ่งแสดงให้เห็นการลดลงของการเกิดหินปูนที่ลิ้นหัวใจเอออร์ตาในแบบจำลองหนูที่เป็นโรคลิ้นหัวใจเอออร์ตาที่มีหินปูน ซึ่งชี้ไปที่ CNN2 และเป็นขั้นตอนเริ่มต้นในการพัฒนาของโรคลิ้นหัวใจเอออร์ตาที่มีหินปูน^{[ 10 ]}

ไอโซฟอร์มของแคลโพนินได้รับการควบคุมทั้งในระดับการถอดรหัสและหลังการแปล ซึ่งทำให้เซลล์สามารถปรับตัวให้เข้ากับสภาวะต่างๆ ได้มากมาย ในเซลล์กล้ามเนื้อเรียบ แคลโพนิน 1 จะแสดงออกเป็นหลักในสภาวะการหดตัวที่แตกต่างกัน เมื่อเซลล์เหล่านี้เปลี่ยนไปเป็นฟีโนไทป์ที่เพิ่มจำนวนมากขึ้น เช่น ในภาวะโรคหรือการบาดเจ็บ ระดับการแสดงออกของแคลโพนิน 1 จะลดลง ซึ่งแสดงให้เห็นว่าแคลโพนินไม่เพียงแต่มีความสำคัญต่อการหดตัวเท่านั้น แต่ยังมีความสำคัญต่อการรักษาสภาพของเซลล์กล้ามเนื้อเรียบให้เป็นปกติอีกด้วย^{[ 3 ]}

มีการแสดงให้เห็นว่าแคลโพนิน 2 (CNN2) เพิ่มขึ้นในเซลล์ที่อยู่ภายใต้แรงตึงเชิงกลที่สูงขึ้น ซึ่งแสดงให้เห็นว่าแคลโพนินมีบทบาทในการแปลงแรงทางกายภาพเป็นสัญญาณทางชีวเคมีในเซลล์ ด้วยเหตุนี้ แคลโพนินจึงช่วยให้เซลล์ตอบสนองต่อการเปลี่ยนแปลงในสภาพแวดล้อมและแม้กระทั่งในหลอดเลือด^{[ 2 ]}

การดัดแปลงหลังการเปลี่ยนผ่านอื่นๆ อาจส่งผลต่อการทำงานของแคลโพนิน รวมถึงการฟอสโฟรีเลชันของไทโรซีน เช่น การฟอสโฟรีเลชันของ MEKK1 หรือแม้แต่การเมทิลเลชัน การเปลี่ยนแปลงเหล่านี้สามารถเปลี่ยนโครงสร้างและความสัมพันธ์ในการจับกับแอคตินและโปรตีนอื่นๆ ซึ่งเป็นอีกวิธีหนึ่งที่เซลล์สามารถจัดระเบียบโครงสร้างโครงร่างเซลล์และกิจกรรมการหดตัวได้^{[ 2 ]}

โปรตีนแคลโพนินยังมีความสำคัญในระหว่างการพัฒนาและการปรับโครงสร้างเนื้อเยื่อ ในระหว่างการพัฒนาของตัวอ่อน โปรตีนเหล่านี้ช่วยควบคุมการจัดระเบียบโครงสร้างเซลล์และการแบ่งเซลล์ แคลโพนิน 3 (CNN3) มีความสำคัญต่อการพัฒนาระบบประสาทอย่างเหมาะสม เนื่องจากการศึกษาแบบน็อกเอาต์ในหนูแสดงให้เห็นถึงความบกพร่องในการพัฒนาอย่างรุนแรงและการตายก่อนวัยอันควร^{[ 3 ]}

ในเนื้อเยื่อของผู้ใหญ่ แคลโพนินมีส่วนเกี่ยวข้องกับการรักษาและซ่อมแซมบาดแผล ช่วยควบคุมการเคลื่อนที่และการหดตัวของเซลล์ ซึ่งจำเป็นสำหรับการปิดบาดแผล แคลโพนินยังมีบทบาทในการตอบสนองต่อการอักเสบ ตัวอย่างเช่น CNN2 ในแมโครฟาจมีผลต่อการเคลื่อนที่และการทำฟาโกไซโทซิสของเซลล์เหล่านี้ ซึ่งเชื่อมโยงการทำงานของโครงสร้างเซลล์กับการทำงานของภูมิคุ้มกัน^{[ 2 ] [ 9 ]}

Calponin ได้รับการศึกษาในฐานะเป้าหมายในการรักษา ในมะเร็ง Calponin 1 มีบทบาทที่ซับซ้อนซึ่งลดลงในมะเร็งบางชนิด เช่นleiomyosarcomaและสูงขึ้นในมะเร็งชนิดอื่น การฟื้นฟูการแสดงออกของ Calponin 1 ในเซลล์มะเร็งบางชนิดแสดงให้เห็นว่าสามารถลดการลุกลามของเนื้องอก ซึ่งสนับสนุนแนวคิดเกี่ยวกับความเป็นไปได้ในการเป็นจุดแทรกแซง^{[ 11 ] [ 12 ]}

การกำจัด CNN2 ในแบบจำลองหนูจากการศึกษาที่คล้ายกันแสดงให้เห็นว่าสามารถลดภาวะหลอดเลือดแดงแข็งและลดการเกิดหินปูนในลิ้นหัวใจเอออร์ตา ซึ่งสนับสนุนแนวคิดที่ว่าการกำหนดเป้าหมายเส้นทางแคลโพนินเหล่านี้สามารถนำไปสู่การรักษาได้^{[ 9 ] [ 10 ]}

• Calponin ใน หัวข้อทางการ แพทย์ (MeSH) ของหอสมุดแห่งชาติสหรัฐอเมริกา