ซินนามัยซินเป็นเปปไทด์ต้านแบคทีเรีย แบบเตตระไซคลิก ที่ผลิตโดยStreptomyces cinnamoneus ซึ่งประกอบด้วยกรด อะมิโน 19 ชนิดรวมถึงกรดอะมิโนที่ผิดปกติ ได้แก่threo -3-methyl-lanthionine, meso - lanthionine , lysinoalanineและ3-hydroxyaspartic acid

ซินนามัยซินจัดอยู่ในกลุ่มโมเลกุลที่เรียกว่าแลนติไบโอติกส์ซึ่งเป็นเปปไทด์ที่สังเคราะห์โดยไรโบโซมและได้รับการดัดแปลงหลังการสังเคราะห์โปรตีน ตัวรับเฉพาะของซินนามัยซินคือ ลิปิดฟ อสฟาติดิลเอทานอลามีน (PE) ซึ่งเป็นสารประกอบหลักที่พบในเยื่อหุ้มเซลล์ของแบคทีเรียหลายชนิด

ซินนามัยซินถูกแยกออกมาครั้งแรกในปี พ.ศ. 2495 และต่อมาก็พบสารประกอบอื่นๆ ที่มีลำดับและโครงสร้างคล้ายกัน^{[ 1 ]}

ซินนามัยซินมีโครงสร้างทรงกลมขนาดกะทัดรัดและประกอบด้วยลำดับกรดอะมิโนทั่วไปดังต่อไปนี้: ^{[ 2 ]}

อะลา-อาร์จินีน-กลูตามีน-อะลา-อะลา-อะลา-ฟีนิลอะลา-ไกลซีน-โพรฟีนิลอะลา-อะบูฟีนิลอะลา-วาล-อะลา-แอสไพริน-ไกลซีน-อะบู-ไลซีน

กรด อะมิโน ที่ เป็นโครงสร้างหลักเชื่อมต่อกันด้วยสะพานสี่แห่ง ได้แก่ เมโซแลนไทโอนีน (Lan) หนึ่งแห่ง, ( 2S , 3S , 6R ) -3-เมทิลแลนไทโอนีน (MeLan) สองแห่ง และ (2S , 8S ) -ไลซิโนอะลานีน (LysAla) หนึ่งแห่ง การเชื่อมโยงข้ามสายโซ่ด้านข้างของซีรีนและทรีโอนีนกับซิสเทอีนทำให้เกิดเมโซแลนไทโอนีน (Lan) และเมทิลแลนไทโอนีน (MeLan) ตามลำดับ การมีอยู่ของสะพานไทออลเหล่านี้พร้อมกับสะพานไลซิโนอะลานีนทำให้ซินนามัยซินเป็นหนึ่งในเปปไทด์ที่มีขนาดเล็กที่สุดที่มีโครงสร้างสามมิติที่จัดระเบียบอย่างดี จาก การทดลอง NMR พบ ว่าช่องจับของซินนามัยซินประกอบด้วย กรด อะมิโน 7-14 โมเลกุล ซึ่งสามารถรองรับสารตั้งต้นฟอสฟาติดิลเอทานอลามีน (PE) ได้ ขนาดที่เล็กกว่าของช่องจับนี้ทำให้ซินนามัยซินมีความจำเพาะต่อตัวรับ (PE) ของมัน อย่างไรก็ตาม หน้าที่ของกรดเอริโธ-3-ไฮดรอกซี-แอล-แอสปาร์ติก (HyAsp) ที่ตำแหน่ง 15 นั้นไม่เด่นชัดนัก^{[ 3 ]}

เปปไทด์ดูรามัยซินและแอนโคเวนินสามารถถือได้ว่าอยู่ในตระกูลซินนามัยซินเช่นกัน เปปไทด์เหล่านี้มีโครงสร้างคล้ายกับซินนามัยซิน โดยเป็นเปปไทด์ทรงกลม 19 กรดอะมิโนที่มี Lan หนึ่งตัว MeLan สองตัว และสะพานไลซีน-อะลานีนที่ผิดปกติระหว่าง Lys-19 และ Ser-6 นอกจากนี้ยังมีการดัดแปลงที่ตำแหน่ง 15 ซึ่งเป็นการไฮดรอกซิเลชันของแอสปาร์เทต ทำให้เกิดกรดเอริโทร-3-ไฮดรอกซี-แอสปาร์ติก ในกลุ่มซินนามัยซิน แอนโคเวนินเป็นตัวแปรที่แตกต่างมากที่สุด เนื่องจากไม่มีการดัดแปลงแอสปาร์เทตที่ตำแหน่ง 15 และสะพานไลซีน-อะลานีน^{[ 3 ] [ 4 ]}

ซินนามัยซินจะจับกับตัวรับฟอสฟาติดิลเอทานอลามีน (PE) ซึ่งอยู่ในชั้นในของเยื่อหุ้มพลาสมาด้วยอัตราส่วน 1:1 โดยอาศัยการศึกษา NMR พบว่าการเลือกจับของซินนามัยซินกับ PE นั้นเกิดจากการจับของกลุ่มแอมโมเนียมหลักของกลุ่มหัวของ PE เข้ากับช่องจับขนาดเล็กบนพื้นผิวของเปปไทด์ ซึ่งไม่สามารถรองรับกลุ่มหัวขนาดใหญ่กว่า เช่น ฟอสฟาติดิลโคลีนได้^{[ 3 ]}

ซินามัยซินมีปฏิกิริยากับ PE เป็นหลักผ่านเครือข่ายพันธะไฮโดรเจนที่เกิดขึ้นระหว่างแอมโมเนียมของลิปิดและคาร์บอนิลของโครงสร้างหลักของ Phe7 และ Val13 นอกจากนี้ แอมโมเนียมของ PE ยังมีปฏิกิริยากับหมู่ไฮดรอกซิลและหมู่คาร์บอกซิเลตของ HyAsp15 ด้วย นอกเหนือจากบริเวณที่จับกับแอมโมเนียมแล้ว ไฮโดรเจนอะไมด์ของโครงสร้างหลักของกรดอะมิโนลำดับที่ 10-13 ก็มีความสำคัญอย่างยิ่งในการจับกับฟอสเฟตของลิปิดเช่นกัน

มีรายงานเพิ่มเติมว่า Duramycin และ cinnamycin ส่งเสริมการจับกับเยื่อหุ้มเซลล์โดยการเหนี่ยวนำให้เกิดการเคลื่อนที่ของลิพิดข้ามชั้นและเปลี่ยนแปลงความโค้งของเยื่อหุ้มเซลล์ PE เมื่อมีการจับกัน เนื่องจาก cinnamycin จับกับเยื่อหุ้มลิพิดที่มีความโค้งสูงได้ดีกว่า^{[ 5 ] [ 6 ]}

การศึกษาทางพันธุศาสตร์เผยให้เห็นว่ายีนทั้งสี่ ได้แก่ cinA, cinM, cinX และ cinorf7 มีบทบาทสำคัญในการสังเคราะห์ซินนามัยซิน cinA เข้ารหัสเปปไทด์ตั้งต้นของซินนามัยซิน โปรตีนในกลุ่ม LanM ที่เข้ารหัสโดยยีน cinM มีหน้าที่ในการกำจัดน้ำออกจากหมู่เซรินและทรีโอนีนในโปรเปปไทด์ ตามด้วยการสร้างสะพานแลนไทโอนีน cinX เข้ารหัสโปรตีนที่เร่งปฏิกิริยาไฮดรอกซิเลชันของแอสปาร์เทตที่ตำแหน่ง 15 นอกจากนี้ cinorf7 ยังบ่งชี้ว่ามีความสำคัญอย่างยิ่งในการสร้างสะพานไลซิโนอะลานีน^{[ 7 ]}

แลนติไบโอติกส์เป็นกลุ่มของเปปไทด์ต้านจุลชีพที่สังเคราะห์โดยไรโบโซมและได้รับการดัดแปลงหลังการสังเคราะห์ โดยมีลักษณะเฉพาะคือพันธะไทโออีเทอร์ของแลนไทโอนีน (Lan) และเมทิลแลนไทโอนีน (MeLan) การสังเคราะห์ซินนามัยซินถูกเข้ารหัสโดย กลุ่มยีนสังเคราะห์ ซินและการสังเคราะห์เริ่มต้นเมื่อยีนโครงสร้าง lanA เข้ารหัสเปปไทด์ตั้งต้นซึ่งมีส่วนขยายที่ปลาย N เรียกว่า "เปปไทด์นำ" ซึ่งมีความยาว 59 กรดอะมิโน และถูกจดจำโดยเอนไซม์ต่างๆ เพื่อประมวลผลโปรเปปไทด์ที่ปลาย C ซึ่งมีความยาว 19 กรดอะมิโน และจะถูกเปลี่ยนเป็นซินนามัยซินผ่านการดัดแปลงหลังการสังเคราะห์ ขั้นตอนแรกในการสร้างพันธะ Lan/MeLan คือการกำจัดน้ำออกจากกรดอะมิโนซีรีนและทรีโอนีนเพื่อให้ได้ดีไฮโดรอะลานีน (Dha) และดีไฮโดรบิวไทรีน (Dhb) ตามลำดับ สิ่งเหล่านี้เกิดขึ้นผ่านการเติมไมเคิลภายในโมเลกุลกับหมู่ซิสเทอีนที่อยู่ใกล้เคียงเพื่อสร้างสะพานไทโออีเทอร์ ซินนามัยซินเป็นแลนติไบโอติกส์ คลาส II ซึ่งทั้งการกำจัดน้ำและการสร้างวงแหวนถูกเร่งปฏิกิริยาโดยเอนไซม์สองหน้าที่ที่เรียกว่า LanM หลังจากที่เปปไทด์หลักได้รับการประมวลผลแล้ว เปปไทด์นำจะถูกตัดออกจากเปปไทด์ที่สมบูรณ์ด้วยกระบวนการย่อยโปรตีน^{[ 8 ]}

การดัดแปลงหลังการสังเคราะห์โปรตีนของซินนามัยซิน ได้แก่ การสร้างสะพานแลนไทโอนีน การสร้างสะพานไลซิโนอะลานีน (Lal) ระหว่างไลซีน 19 และซีรีน 6 และการเติมหมู่ไฮดรอกซิลให้กับแอล-แอสปาร์เทตที่ตำแหน่ง 15

ในแลนติไบโอติกส์คลาส II ส่วนใหญ่จะมีโมทีฟการตัดของโปรตีเอส GG หรือ GA อยู่ ในขณะที่ในซินนามัยซินจะมีโมทีฟ AXA อยู่ระหว่างลำดับนำและบริเวณแกนกลางของ CinA

โปรตีเอสเฉพาะซินนามัยซินไม่มีอยู่ในคลัสเตอร์ยีน ดังนั้นลำดับจึงถูกจดจำโดยเปปติเดสสัญญาณประเภท I ของเส้นทางการหลั่งทั่วไป ( sec ) เอนไซม์ที่รับผิดชอบในการไฮดรอกซิเลชันของแอสปาร์เทตและการสร้างสะพานแอลอัลยังไม่ถูกค้นพบ^{[ 9 ]}

กลไกภูมิคุ้มกันเฉพาะตัวมีอยู่ในสายพันธุ์ที่ผลิต Streptomyces cinnamoneus เพื่อต่อต้านการยับยั้งจากผลิตภัณฑ์ของตัวเอง โดยทั่วไป ซินนามัยซินออกฤทธิ์ต้านจุลชีพโดยการจับกับฟอสฟาติดิลเอทานอลามีน ซึ่งเป็นลิปิดเยื่อหุ้มเซลล์หลักในสเตรปโตไมซีส เพื่อปกป้องสายพันธุ์ที่ผลิต ยีน cinorf10 จะเข้ารหัสเอนไซม์ PE monomethyltransferase ซึ่งเร่งปฏิกิริยาการเติมหมู่เมทิลให้กับ PE การถอดรหัสโดย cinorf10 นี้เริ่มต้นที่ระดับซินนามัยซินต่ำมาก เพื่อให้แน่ใจว่า PE จำนวนมากได้รับการเติมหมู่เมทิลก่อนที่จะมีการผลิตซินนามัยซินในระดับสูง จากโครงสร้างของสารเชิงซ้อนซินนามัยซิน-PE โมโนเมทิลเลต PE จะไม่สามารถเข้าไปในช่องจับของซินนามัยซินได้ และการยับยั้งจะไม่เกิดขึ้นอีกต่อไป^{[ 10 ]}

ตามการจำแนกประเภทของ Jung ในปี 1991 แลนติไบโอติกส์ แบ่งออกเป็นสองประเภท คือ ประเภท A และประเภท B แลนติไบโอติกส์ประเภท A เป็นโมเลกุลรูปแท่งยาว ยืดหยุ่น มีประจุบวก และออกฤทธิ์ต่อเยื่อหุ้มเซลล์แบคทีเรียโดยการสร้างรูพรุน ในทางตรงกันข้าม แลนติไบโอติกส์ประเภท B มีโครงสร้างทรงกลมที่ไม่ยืดหยุ่นเนื่องจากการเชื่อมโยงแบบหัวต่อท้ายที่เป็นลักษณะเฉพาะ โมเลกุลกลุ่มนี้มีประจุลบหรือไม่มีประจุสุทธิ และรบกวนเอนไซม์ต่างๆ ที่เกี่ยวข้องกับการสังเคราะห์ผนังเซลล์^{[ 8 ]}

ซิ นนามัยซินมีความเกี่ยวข้องอย่างใกล้ชิดกับแลนติไบโอติกชนิด B ได้แก่ ดูรามัย ซิ นดูรามัยซิน B ดูรามัยซิน Cและแอนโคเวนินสารประกอบเหล่านี้ทั้งหมดได้มาจากโปรเปปไทด์ 19 กรดอะมิโน และมีแลน 1 ตัว เมลานิน 2 ตัว และสะพานไลซิโนอะลานีนที่ผิดปกติระหว่างไลซีน-19 และซีรีน-6 และกรดเอริโทร-3-ไฮดรอกซี-แอล-แอสปาร์ติกที่ตำแหน่ง 15 ซึ่งเป็นตัวกลางในการโต้ตอบระหว่างซินนามัยซินและเป้าหมายทางชีวภาพของมันคือ ฟอส ฟาติดิลเอทานอลามีนและจึงมีความสำคัญต่อกิจกรรมต้านจุลชีพของพวกมัน สารประกอบเหล่านี้ทั้งหมดผลิตโดย แอคติโนมัยซีส โดยดูรามัยซินและซินนามัยซินผลิตโดยสเตรปโตมัยซีสเท่านั้น^{[ 7 ]}

นอกจากคุณสมบัติต้านจุลชีพแล้ว เปปไทด์คล้ายซินนามัยซินยังแสดงฤทธิ์ยับยั้ง   เอนไซม์แองจิโอเทนซินคอนเวอร์ติงเอนไซม์ฟอสโฟลิเปส A2การแพร่กระจายของไวรัสเริมโปรสตาแกลนดินและ การสังเคราะห์ ลิวโคไตรอีนนอกจากนี้ยังยับยั้งการเจริญเติบโตของ แบคทีเรีย Bacillus subtilisแบคทีเรียแบบไม่ใช้ออกซิเจนเชื้อราและยีสต์ (แม้ว่าจะมีฤทธิ์น้อยกว่าก็ตาม) ^{[ 7 ] [ 4 ]}

เปปไทด์เหล่านี้ยังสามารถใช้ในการรักษาการควบคุมความดันโลหิต การอักเสบ และการติดเชื้อไวรัสได้อีกด้วย โมเลกุลเหล่านี้ประกอบด้วยช่องที่กำหนดไว้อย่างดีซึ่งสร้างขึ้นโดยเหตุการณ์การสร้างวงแหวนสี่ครั้ง และจดจำฟอสฟาติดิลเอทานอลามีน (PE) ด้วยความสัมพันธ์และความจำเพาะสูง ความสามารถในการจับกับลิพิด PE อย่างจำเพาะเจาะจงนี้ทำให้ซินนามัยซินเป็นตัวตรวจสอบที่เหมาะสมสำหรับการตรวจจับตำแหน่งของเยื่อหุ้มที่มี PE เช่น เซลล์มะเร็ง และเพื่อทำลายเยื่อหุ้มเหล่านั้น^{[ 3 ]}

สารประกอบเช่นดูรามัยซินและซินนามัยซินซึ่งขัดขวางการเชื่อมโยงของ PE กับตัวรับฟอสฟาติดิลเซอรีน ที่จำเป็นสำหรับการเข้าสู่เซลล์ของไวรัสที่มีเปลือกหุ้มหลายชนิด เป็นกลยุทธ์ที่น่าสนใจสำหรับกิจกรรมต้านไวรัสในวงกว้าง ^{[ 11 ]} ซินนามัยซินจับกับสารตั้งต้นของ ฟอสโฟลิเปส A2คือฟอสฟาติดิลเอทานอลามีน (PE) ด้วยความจำเพาะสูงในอัตราส่วน 1:1 และการจับนี้จะเปลี่ยนแปลงการทำงานของช่องไอออน คุณสมบัตินี้ถูกนำไปใช้ในอุตสาหกรรมยาสำหรับการรักษาโรคซิสติกไฟโบรซิส นอกจากนี้ PLA2 ยังเร่งปฏิกิริยาการปลดปล่อยกรดอะราคิโดนิกจากฟอสโฟลิปิดในเยื่อหุ้มเซลล์ ซึ่งเป็นสารตั้งต้นสำหรับการสังเคราะห์อีโคซานอยด์ ซึ่งเกี่ยวข้องกับการอักเสบ แลนติไบโอติกดังกล่าวสามารถใช้ในการควบคุมกระบวนการอักเสบได้เช่นกัน การยับยั้ง PLA2 ยังเกี่ยวข้องกับการรักษาโรคบางชนิด เช่นหลอดเลือดแดงแข็งเบาหวานและมะเร็ง^{[ 9 ] [ 4 ]}