ความต้านทานข้ามสายพันธุ์
การดื้อยาข้ามชนิดเกิดขึ้นเมื่อจุลินทรีย์บางชนิดพัฒนาความต้านทานต่อสารหลายชนิดที่มีกลไกการออกฤทธิ์ คล้ายคลึงกัน ตัวอย่างเช่น หากแบคทีเรีย ชนิดหนึ่ง พัฒนาความต้านทาน ต่อ ยาปฏิชีวนะชนิดหนึ่ง แบคทีเรียชนิดนั้นก็จะมีความต้านทานต่อยาปฏิชีวนะอื่นๆ อีกหลายชนิดที่ออกฤทธิ์ต่อ โปรตีนเดียวกันหรือใช้เส้นทางเดียวกันในการเข้าสู่แบคทีเรีย ตัวอย่างจริงของการดื้อยาข้ามชนิดเกิดขึ้นกับกรดนาลิดิกซิกและซิโปรฟลอกซาซินซึ่งทั้งคู่เป็นยาปฏิชีวนะกลุ่มควิโนโลนเมื่อแบคทีเรียพัฒนาความต้านทานต่อซิโปรฟลอกซาซิน พวกมันก็จะพัฒนาความต้านทานต่อกรดนาลิดิกซิกด้วย เนื่องจากยาทั้งสองชนิดยับยั้งเอนไซม์โทโป ไอโซเมอเรส ซึ่งเป็น เอนไซม์สำคัญในการจำลองดีเอ็นเอ [ 1 ] เนื่องจากการดื้อยาข้ามชนิด การรักษาด้วยยาต้านจุลชีพ เช่นการบำบัดด้วยฟาจอาจสูญเสียประสิทธิภาพในการต่อต้านแบคทีเรียได้อย่างรวดเร็ว[ 2 ]ดังนั้น การดื้อยาข้ามชนิดจึงเป็นข้อพิจารณาที่สำคัญในการออกแบบการบำบัดแบบวิวัฒนาการ
คำนิยาม
ความต้านทานข้ามชนิดคือแนวคิดที่ว่า การพัฒนาความต้านทานต่อสารหนึ่งชนิดจะนำไปสู่ความต้านทานต่อสารอื่น ๆ ที่สามารถต้านทานได้ในลักษณะเดียวกัน เกิดขึ้นเมื่อมีความต้านทานต่อสารประกอบหลายชนิดผ่านกลไกเดียว เช่น ปั๊ม ขับสารออก[ 3 ]ซึ่งสามารถรักษาระดับความเข้มข้นของสารพิษให้อยู่ในระดับต่ำ และสามารถทำเช่นนั้นได้กับสารประกอบหลายชนิด การเพิ่มกิจกรรมของกลไกดังกล่าวเพื่อตอบสนองต่อสารประกอบหนึ่งชนิดจะมีผลในลักษณะเดียวกันกับสารประกอบอื่น ๆ คำจำกัดความที่แน่นอนของความต้านทานข้ามชนิดขึ้นอยู่กับสาขาที่สนใจ
การจัดการศัตรูพืช
ในการจัดการศัตรูพืชความต้านทานข้ามกลุ่มหมายถึงการพัฒนาความต้านทานของประชากรศัตรูพืชต่อสารกำจัดศัตรูพืชหลายชนิดภายในกลุ่มสารเคมีเดียวกัน[ 4 ]เช่นเดียวกับกรณีของจุลินทรีย์ สิ่งนี้อาจเกิดขึ้นเนื่องจากการใช้ไซต์เป้าหมายการจับร่วมกัน ตัวอย่างเช่น การกลายพันธุ์ของแคดเฮรินอาจส่งผลให้เกิดความต้านทานข้ามกลุ่มในH. armigeraต่อ Cry1Aa และ Cry1Ab นอกจากนี้ยังมีความต้านทานหลายกลุ่มซึ่งความต้านทานต่อสารกำจัดศัตรูพืชหลายชนิดเกิดขึ้นผ่านกลไกความต้านทานที่แตกต่างกัน แทนที่จะเป็นกลไกเดียวกัน[ 5 ]
จุลินทรีย์
ในอีกกรณีหนึ่ง นิยามว่าเป็นการดื้อยาของไวรัสต่อยาตัวใหม่ อันเป็นผลมาจากการสัมผัสกับยาอื่นมาก่อน[ 6 ]หรือในบริบทของจุลินทรีย์ ก็คือความต้านทานต่อสารต้านจุลชีพหลายชนิดที่แตกต่างกัน อันเป็นผลมาจากกลไกโมเลกุลเดียว[ 7 ]
การดื้อยาปฏิชีวนะ
การดื้อยาข้ามชนิดมีส่วนเกี่ยวข้องอย่างมากกับปัญหาการดื้อยาปฏิชีวนะ ที่แพร่หลาย ซึ่งเป็นประเด็นสำคัญทางคลินิก การพัฒนาการดื้อยาหลายชนิดในแบคทีเรียยังคงเพิ่มขึ้นอย่างต่อเนื่อง ส่วนหนึ่งเป็นเพราะการใช้สารต้านจุลชีพอย่างแพร่หลายในสภาพแวดล้อมที่หลากหลาย[ 8 ]แต่การดื้อยาปฏิชีวนะสามารถเกิดขึ้นได้หลายวิธี ไม่จำเป็นต้องเป็นผลมาจากการสัมผัสกับสารต้านจุลชีพเสมอไป
ความคล้ายคลึงทางโครงสร้าง
การดื้อยาข้ามกลุ่มสามารถเกิดขึ้นได้ระหว่างสารประกอบที่มีโครงสร้างทางเคมีคล้ายกัน เช่น ยาปฏิชีวนะในกลุ่มเดียวกันและต่างกลุ่มกัน[ 9 ]อย่างไรก็ตาม ความคล้ายคลึงกันทางโครงสร้างเป็นตัวทำนายการดื้อยาปฏิชีวนะที่อ่อนแอ และไม่สามารถทำนายการดื้อยาปฏิชีวนะได้เลยเมื่อ ไม่พิจารณา อะมิโนไกลโคไซด์ในการเปรียบเทียบ[ 10 ]
ความคล้ายคลึงเป้าหมาย
การดื้อยาข้ามกลุ่มมักเกิดขึ้นเนื่องจากความคล้ายคลึงกันของเป้าหมาย ซึ่งเป็นไปได้เมื่อสารต้านจุลชีพมีเป้าหมายเดียวกัน เริ่มต้นการตายของเซลล์ในลักษณะที่คล้ายคลึงกัน หรือมีเส้นทางการเข้าถึงที่คล้ายคลึงกัน ตัวอย่างเช่น การดื้อยาข้ามกลุ่มระหว่างยาปฏิชีวนะและสารฆ่าเชื้อ การสัมผัสกับสารฆ่าเชื้อบางชนิดอาจนำไปสู่การเพิ่มการแสดงออกของยีนที่เข้ารหัสปั๊มขับสารออกซึ่งสามารถรักษาระดับยาปฏิชีวนะให้ต่ำได้ ดังนั้นกลไกเดียวกันที่ใช้ในการกำจัดสารฆ่าเชื้อออกจากเซลล์ก็สามารถใช้ในการกำจัดยาปฏิชีวนะออกจากเซลล์ได้เช่นกัน[ 11 ]อีกตัวอย่างหนึ่งคือการดื้อยาข้ามกลุ่มระหว่างยาปฏิชีวนะและโลหะ ดังที่กล่าวไว้ก่อนหน้านี้ สารประกอบไม่จำเป็นต้องมีโครงสร้างที่คล้ายคลึงกันเพื่อนำไปสู่การดื้อยาข้ามกลุ่ม มันยังสามารถเกิดขึ้นได้เมื่อใช้กลไกเดียวกันในการกำจัดสารประกอบออกจากเซลล์ ในแบคทีเรียListeria monocytogenesพบว่ามีตัวขนส่งขับสารออกหลายชนิดที่สามารถส่งออกทั้งโลหะและยาปฏิชีวนะได้[ 12 ] [ 13 ]งานทดลองแสดงให้เห็นว่าการสัมผัสกับสังกะสีอาจนำไปสู่ระดับความต้านทานของแบคทีเรียต่อยาปฏิชีวนะที่เพิ่มขึ้น[ 14 ]การศึกษาวิจัยอื่นๆ อีกหลายชิ้นได้รายงานถึงความต้านทานข้ามกลุ่มต่อโลหะและยาปฏิชีวนะหลายชนิด โดยทำงานผ่านกลไกต่างๆ เช่น ระบบขับยาออกและ ระบบการสร้าง พันธะไดซัลไฟด์ นัยยะที่เป็นไปได้ของเรื่องนี้คือ ไม่เพียงแต่การมีอยู่ของสารประกอบต้านแบคทีเรียเท่านั้นที่สามารถนำไปสู่การพัฒนาความต้านทานต่อยาปฏิชีวนะได้ แต่ปัจจัยด้านสิ่งแวดล้อม เช่น การสัมผัสกับโลหะหนักก็มีส่วนด้วยเช่นกัน[ 3 ]
ความไวต่อผลข้างเคียง
ความไวต่อยาข้างเคียงเป็นปรากฏการณ์ที่ความต้านทานต่อยาชนิดหนึ่งนำไปสู่ความไวต่อยาอีกชนิดหนึ่งที่เพิ่มขึ้น แนวคิดนี้ได้รับการศึกษาทั้งในแบคทีเรีย[ 15 ]และในเชื้อราก่อโรค[ 16 ]นักวิจัยค้นพบว่าการรักษาตามความไวต่อยาข้างเคียงมีประสิทธิภาพต่อประชากรที่ดื้อยาในหลอดทดลอง [ 16 ] ซึ่งมีแนวโน้มที่ดีในความพยายามที่จะต่อสู้ กับอันตรายที่เกิดจากความต้านทานข้ามสายพันธุ์ต่อยาปฏิชีวนะที่ใช้กันทั่วไป[ 17 ]ความไวต่อยาปฏิชีวนะที่เพิ่มขึ้นหมายความว่าสามารถใช้ยาปฏิชีวนะในความเข้มข้นที่ต่ำกว่าเพื่อยับยั้งการเจริญเติบโตได้อย่างเพียงพอ
แม้ว่ากลไกเฉพาะของความไวต่อยาข้างเคียงจะยังไม่เป็นที่เข้าใจดีนัก แต่เชื่อว่าความไวต่อยาข้างเคียงและความต้านทานต่อยาต้านจุลชีพมีอยู่เป็นการแลกเปลี่ยนกัน โดยประโยชน์ที่ได้รับจากความต้านทานต่อยาปฏิชีวนะจะสมดุลกับความเสี่ยงที่เกิดจากความไวต่อยาข้างเคียง[ 18 ]กลไกเฉพาะของความต้านทานต่อยาต้านจุลชีพอาจลดความเหมาะสมของสิ่งมีชีวิต และด้วยเหตุนี้จึงทำให้สิ่งมีชีวิตนั้นเปิดเผยหรือมีความเปราะบางต่อยาประเภทอื่นมากขึ้น เมื่อมีการวิจัยเพิ่มเติมในด้านนี้ การรักษาโดยอาศัยความไวต่อยาข้างเคียงอาจนำมาใช้กับเชื้อโรคที่ดื้อยาหลายชนิดที่รู้จักกันดี เช่นStaphylococcus aureusที่ดื้อต่อเมธิซิลลิน, Candida aurisและCandida albicans