คาลานัสมีแนวโน้มที่จะเป็นนักบวชฮินดูนาคาซึ่ง ชาวกรีกเรียกว่าจิมโนโซฟิสต์เขาได้เดินทางกลับมาพร้อมกับกองทัพกรีกจากปัญจาบตามคำขอของอเล็กซานเดอร์ ในเวลานั้นเขามีอายุ 73 ปี อย่างไรก็ตาม เมื่อสภาพอากาศของเปอร์เซียและความเหนื่อยล้าจากการเดินทางทำให้เขาอ่อนแอลง เขาจึงแจ้งอเล็กซานเดอร์ว่าเขาขอตายดีกว่าที่จะมีชีวิตอยู่แบบพิการ เขาตัดสินใจที่จะปลิดชีพตัวเองด้วยการเผาตัวเองอเล็กซานเดอร์พยายามห้ามปรามเขา แต่ด้วยการยืนกรานของคาลานัส อเล็กซานเดอร์จึงยอม และมอบหมายให้ปโตเลมีเป็น ผู้สร้าง กองไฟ^{[ 6 ]}เหตุการณ์นี้เกิดขึ้นที่ซูซาในปี 323 ก่อนคริสต์ศักราช^{[ 7 ]}คาลานัสยังถูกกล่าวถึงโดยนายพลเรือของอเล็กซานเดอร์ เนียร์คัสและชาเรสแห่งมิทิเลเน [ ^{8 ] เขา}ไม่สะดุ้งเลยแม้แต่น้อยขณะที่ถูกเผา สร้างความประหลาดใจให้กับผู้ที่เฝ้าดู^{[ 9 ] [ 10 ]}ก่อนที่จะเผาตัวเองทั้งเป็น คำพูดสุดท้ายของเขาที่พูดกับอเล็กซานเดอร์คือ "เราจะพบกันที่บาบิโลน" ^{[ 11 ] [ 12 ]}กล่าวกันว่าเขาทำนายการตายของอเล็กซานเดอร์ที่บาบิโลน อย่างไรก็ตาม ในช่วงเวลาที่คาลานัสเสียชีวิต อเล็กซานเดอร์ยังไม่มีแผนที่จะไปบาบิโลน^{[ 12 ] [ 13 ]}

ตามที่ผู้เขียน Andrew Chugg กล่าว มีหลักฐานว่าอเล็กซานเดอร์เสียชีวิตด้วยโรคมาลาเรีย โดยติดเชื้อมาสองสัปดาห์ก่อนเริ่มป่วยขณะล่องเรือในหนองน้ำเพื่อตรวจสอบระบบป้องกันน้ำท่วม Chugg อ้างอิงข้อโต้แย้งของเขา^{[ 17 ]}จากEphemerides ( บันทึกประจำวัน ) ที่รวบรวมโดย Eumenes แห่ง Cardia เลขานุการของอเล็กซานเดอร์^{[ 18 ]} Chugg ยังแสดงให้เห็นในบทความในAncient History Bulletin ^{[ 19 ]}ว่าEphemeridesน่าจะเป็นของแท้ Chugg ยังตั้งข้อสังเกตเพิ่มเติมว่า Arrian ระบุว่าอเล็กซานเดอร์ "ไม่ได้พักผ่อนจากไข้" เลยในช่วงครึ่งทางของการเจ็บป่วยที่ร้ายแรงของเขา^{[ 20 ]}นี่เป็นหลักฐานว่าไข้ในช่วงแรกเป็นไข้เป็นๆ หายๆ ซึ่งเป็นลักษณะเฉพาะของPlasmodium falciparum (ปรสิตมาลาเรียที่คาดว่าจะเกิดขึ้น เนื่องจากประวัติการเดินทางของอเล็กซานเดอร์และความรุนแรงของโรค) จึงเพิ่มความเป็นไปได้ของโรคมาลาเรีย^{[ 21 ]} Paul Cartledgeก็สนับสนุนเวอร์ชันโรคมาลาเรียเช่นกัน

ตาม รายงานของ คณะแพทยศาสตร์ มหาวิทยาลัยแมริแลนด์ปี 1998 อเล็กซานเดอร์น่าจะเสียชีวิตจากไข้ไทฟอยด์^{[ 22 ]} (ซึ่งพร้อมกับมาลาเรียเป็นโรคที่พบได้ทั่วไปในบาบิโลนโบราณ) ^{[ 23 ]}ในสัปดาห์ก่อนที่เขาจะเสียชีวิต บันทึกทางประวัติศาสตร์กล่าวถึงอาการหนาวสั่น เหงื่อออก อ่อนเพลีย และไข้สูง ซึ่งเป็นอาการ ทั่วไป ของโรคติดเชื้อ รวมถึงไข้ไทฟอยด์^{[ 22 ]}ตามที่เดวิด ดับเบิลยู. โอลดาช จากศูนย์การแพทย์มหาวิทยาลัยแมริแลนด์ กล่าว อ เล็กซานเดอร์ยังมี " อาการปวดท้อง อย่างรุนแรง ทำให้เขาร้องออกมาด้วยความเจ็บปวด" ^{[ 22 ]}อย่างไรก็ตาม บันทึกที่เกี่ยวข้องมาจากAlexander Romanceซึ่ง ไม่น่าเชื่อถือ

นักระบาดวิทยา John Marr และCharles Calisherเสนอว่าไข้เวสต์ไนล์อาจเป็นสาเหตุการเสียชีวิตของอเล็กซานเดอร์ Thomas Mather นักระบาดวิทยาจากมหาวิทยาลัยโรดไอส์แลนด์ ถือว่าข้อสันนิษฐานนี้ "ค่อนข้างน่าเชื่อถือ" อย่างไรก็ตาม เขาตั้งข้อสังเกตว่าไวรัสเวสต์ไนล์มักจะคร่าชีวิตผู้สูงอายุหรือผู้ที่มีระบบภูมิคุ้มกันอ่อนแอ^{[ 24 ]} Burke A. Cunha จาก โรงพยาบาลมหาวิทยาลัยวินโทรปก็ได้วิพากษ์วิจารณ์ข้อสันนิษฐานของ Marr และ Calisher เช่นกัน^{[ 25 ]}จากการวิเคราะห์ของผู้เขียนคนอื่นๆ เพื่อตอบโต้ Marr และ Calisher พบว่าไวรัสเวสต์ไนล์ไม่น่าจะแพร่เชื้อสู่มนุษย์ได้ก่อนศตวรรษที่ 8 ^{[ 25 ]}

ตลอดหลายศตวรรษ ความสงสัยเกี่ยวกับการวางยาพิษได้ตกอยู่กับผู้ต้องสงสัยหลายคน รวมถึงภรรยาคนหนึ่งของอเล็กซานเดอร์ นายพลของเขา น้องชายต่างมารดาที่เกิดนอกสมรส หรือผู้ถือถ้วยหลวง^{[ 26 ]}เรื่องราวเกี่ยวกับการวางยาพิษนี้ปรากฏให้เห็นอย่างชัดเจนในหนังสือLiber de Morte Testamentoque Alexandri ( หนังสือว่าด้วยการตายและพินัยกรรมของอเล็กซานเดอร์ ) ซึ่งมีแรงจูงใจทางการเมือง โดยพยายามทำลายความน่าเชื่อถือของตระกูล แอนติ พา เตอร์ มีการโต้แย้งว่าหนังสือเล่มนี้ถูกรวบรวมขึ้นในแวดวงของโพลีเพอร์คอน ไม่ใช่ก่อนประมาณ ค.ศ. 317 ก่อนคริสต์ศักราช ^{[ 27 ]}ทฤษฎีนี้ยังได้รับการสนับสนุนโดยจัสตินในหนังสือHistoria Philippicae et Totius Mundi Origines et Terrae Situs ของเขา โดยระบุว่าแอนติพาเตอร์สังหารอเล็กซานเดอร์โดยการป้อนยาพิษที่มีความเข้มข้นสูงมากจน "สามารถส่งผ่านทางกีบม้าได้เท่านั้น" ^{[ 28 ]}

ในหนังสือAlexander the Great: The Death of a Godพอล ซี. โดเฮอร์ตี้อ้างว่าอเล็กซานเดอร์ถูกวางยาพิษด้วยสารหนู โดย ปโตเลมีที่ 1 โซเตอร์น้องชายต่างมารดาที่อาจเป็นบุตรนอกสมรสของเขา^{[ 26 ]}อย่างไรก็ตาม ดร. ลีโอ เชป นักพิษวิทยา จาก ศูนย์พิษวิทยาแห่งชาติของนิวซีแลนด์ ได้โต้แย้งเรื่องนี้ โดย ปฏิเสธความเป็นไปได้ของการวางยาพิษด้วยสารหนู และเสนอแนะว่าเขาอาจถูกวางยาพิษด้วยไวน์ที่ทำจากพืชVeratrum albumหรือที่รู้จักกันในชื่อไวท์เฮลเลโบร์^{[ 29 ]}พืชมีพิษชนิดนี้สามารถทำให้เกิดอาการเป็นพิษเป็นเวลานาน ซึ่งตรงกับลำดับเหตุการณ์ที่อธิบายไว้ในAlexander Romanceและเป็นที่รู้จักในหมู่ชาวกรีกโบราณ บทความนี้ได้รับการตีพิมพ์ในวารสารทางการแพทย์ที่ได้รับการตรวจสอบโดยผู้เชี่ยวชาญClinical Toxicologyและแนะนำว่าหากอเล็กซานเดอร์ถูกวางยาพิษVeratrum albumน่าจะเป็นสาเหตุที่น่าจะเป็นไปได้มากที่สุด^{[ 29 ] [ 30 ]}ทฤษฎีนี้ได้รับการสนับสนุนจากงานเขียนของนักประวัติศาสตร์ชาวกรีกโบราณDiodorusซึ่งบันทึกไว้ว่าอเล็กซานเดอร์ "รู้สึกเจ็บปวดหลังจากดื่มไวน์ชามใหญ่" ^{[ 31 ]}ในงานเลี้ยงที่จัดโดยMedius แห่ง Larissa หนึ่งในเจ้าหน้าที่ของเขา อย่างไรก็ตาม นักประวัติศาสตร์Robin Lane Foxได้โต้แย้งว่าข้อกล่าวหาเรื่องการวางยาพิษนั้น "เป็นไปไม่ได้ในทางเทคนิค" ^{[ 6 ]}เนื่องจากระยะเวลาระหว่างอาการแรกที่รายงานของอเล็กซานเดอร์กับการเสียชีวิตของเขา “ยาพิษของหมอสมุนไพรออกฤทธิ์เร็วและแก้ไขไม่ได้ ไม่ว่าจะเป็นเฮมล็อกเฮลเลโบเรส หรือเบลลาดอนนาและยกเว้นในกรณีที่เป็นคำอธิบายของโรคลึกลับ ยาพิษที่ออกฤทธิ์ช้าก็ไม่มีความจำเป็นในหีบยาพิษของกรีกโบราณ หากอเล็กซานเดอร์ถูกวางยาพิษ เขาจะต้องได้รับยาในปริมาณมากซึ่งแน่นอนว่าจะฆ่าเขาในทันที แต่กระนั้น บันทึกประจำวัน แผ่นพับ และปฏิทินทางการก็ยืนยันว่ามีเวลาผ่านไปสิบสองวันระหว่างงานเลี้ยงอันเป็นลางร้ายของเมดิอุสกับการตายของกษัตริย์” ^{[ 6 ]}

สาเหตุอื่นๆ ที่ถูกเสนอมา ได้แก่ตับอ่อนอักเสบเฉียบพลันที่เกิดจาก "การดื่มแอลกอฮอล์อย่างหนักและการรับประทานอาหารมื้อหนักมาก" ^{[ 32 ] เยื่อหุ้มหัวใจอักเสบเฉียบพลัน [ 23 ] โรคพยาธิใบไม้ในเลือดที่เกิดจาก Schistosoma haematobium [ 23 ] โรคพอร์ฟิเรีย [ 23 ] และ}กลุ่มอาการ^{กิลเลน} -บาร์เร [ ^{33 ]}ฟริ^{ตซ์ชา}เคอ^{ร์เมียร์}เสนอโรคมะเร็งเม็ดเลือดขาวและมาลาเรีย เมื่ออาการของอเล็กซานเดอร์ถูกป้อนลงในฐานข้อมูลของเครือข่ายระบาดวิทยาโรคติดเชื้อทั่วโลกไข้หวัดใหญ่มีความน่าจะเป็นสูงสุด (41.2%) ในรายการการวินิจฉัยแยกโรค [ 16 ^{]อย่างไรก็ตามตาม}ที่คุนญา กล่าว อาการและระยะของโรคของอเล็กซานเดอร์ไม่สอดคล้องกับไข้หวัดใหญ่ เช่นเดียวกับมาลาเรีย โรคพยาธิใบไม้ในเลือด และการเป็นพิษโดยเฉพาะ^{[ 14 ]}

ทฤษฎีอีกทฤษฎีหนึ่งเบี่ยงเบนไปจากโรคภัยไข้เจ็บและตั้งสมมติฐานว่าการเสียชีวิตของอเล็กซานเดอร์เกี่ยวข้องกับกลุ่มอาการกระดูกสันหลังคดแต่ กำเนิด ^{[ 34 ]}มีการกล่าวถึงว่าอเล็กซานเดอร์มีโครงสร้างคอผิดปกติและมีความบกพร่องในการเคลื่อนไหวของดวงตา^{[ 35 ]}ซึ่งอาจเกี่ยวข้องกับกลุ่มอาการคลิปเปล-เฟลซึ่งเป็นความผิดปกติของกระดูกสันหลังคดแต่กำเนิดที่หายาก^{[ 36 ]}ความผิดปกติทางกายภาพและอาการต่างๆ ที่นำไปสู่การเสียชีวิตของเขาเป็นสิ่งที่ทำให้ผู้เชี่ยวชาญเชื่อเช่นนั้น บางคนเชื่อว่าเมื่ออเล็กซานเดอร์ล้มป่วยในช่วงวันสุดท้ายของชีวิต เขาต้องทนทุกข์ทรมานจากการกดทับไขสันหลังส่วนนอกอย่างต่อเนื่อง ซึ่งทำให้เขาเป็นอัมพาตทั้งสี่ข้าง^{[ 37 ]}อย่างไรก็ตาม สมมติฐานนี้ไม่สามารถพิสูจน์ได้หากไม่มีการวิเคราะห์ร่างกายของอเล็กซานเดอร์อย่างละเอียด^{[ 36 ]}

บางคนคาดเดาว่าเขาป่วยเป็นโรคกิลเลน-บาร์เรซึ่งไข้ไทฟอยด์อาจนำไปสู่โรคนี้ได้เมื่อมีภาวะแทรกซ้อนจากโรคอื่นๆ เขาอาจติดเชื้อโรคนี้จาก เชื้อ Helicobacter pyloriหลังจากได้รับบาดเจ็บที่ปอดระหว่างการล้อมเมืองมุลตันซึ่งเป็นโรคที่พบได้ทั่วไปในเวลานั้น^{[ 38 ] [ 39 ]}ผู้สนับสนุนกล่าวว่านี่จะอธิบายได้ว่าทำไมศพของอเล็กซานเดอร์จึงไม่เน่าเปื่อยเป็นเวลา 6 วันหลังจากการเสียชีวิตที่สันนิษฐานไว้ เนื่องจากเขาอาจยังมีชีวิตอยู่แต่ตกอยู่ในอาการโคม่า^{[ 40 ]}