Mitropoulos เปิดตัวในสหรัฐอเมริกาครั้งแรกในปี 1936 กับวงBoston Symphony Orchestraและต่อมาเขาก็ได้ตั้งรกรากอยู่ในประเทศนี้และได้รับสัญชาติในปี 1946 ตั้งแต่ปี 1937 ถึง 1949 เขาดำรงตำแหน่งวาทยกรหลักของวงMinneapolis Symphony Orchestra (ซึ่งเป็นต้นกำเนิดของวง Minnesota Orchestra ในปัจจุบัน) ^{[ 5 ]}

ในปี 1949 มิทโรปูลอสเริ่มร่วมงานกับวงออ ร์เคสตราฟิ ลฮาร์โมนิกแห่งนิวยอร์กในตอนแรกเขาเป็นวาทยกรร่วมกับเลโอโปลด์ สโตคอฟสกีและกลายเป็นผู้อำนวยการดนตรีแต่เพียงผู้เดียวในปี 1951 มิทโรปูลอสบันทึกเสียงกับวงออร์เคสตราฟิลฮาร์โมนิกอย่างกว้างขวางให้กับค่ายเพลงโคลัมเบียเรคคอร์ดส์และพยายามเข้าถึงผู้ชมกลุ่มใหม่ในเมืองผ่านการปรากฏตัวทางโทรทัศน์และโดยการควบคุมการแสดงที่โรงภาพยนตร์ร็อกซี ซึ่งเป็นโรงภาพยนตร์ยอดนิยมในช่วงปี 1950–51 ^{[ 6 ]}เขาขยายบทเพลงของวง ออร์เคส ตราฟิลฮาร์โมนิก โดยว่าจ้างนักประพันธ์เพลงหน้าใหม่ให้แต่งเพลง และสนับสนุนซิมโฟนีของกุสตาฟ มาห์เลอร์ในปี 1955 การแสดงของวงออร์เคสตราฟิลฮาร์โมนิกภายใต้ การนำของมิทโรปูลอสที่โรงละคร โอเดียนแห่งเฮโรเดส แอตติคัสเป็นเหตุการณ์สำคัญของงานเทศกาลเอเธนส์ ครั้งแรก ^{[ 7 ]}ในปี 1957 เขาควบคุมวง Brass Ensemble Of The Jazz And Classical Music Society ซึ่งเป็นการบุกเบิกเข้าสู่ กระแส ที่สาม ในช่วงแรก ^{[ 8 ] [ 9 ]}ในปี พ.ศ. 2491 เขาได้สืบทอดตำแหน่งวาทยกรของวงฟิลฮาร์โมนิกต่อจากลูกศิษย์ของ เขา เลียวนาร์ด เบิร์นสไตน์ ในเดือนมกราคม พ.ศ. 2503 เขาได้เป็นวาทยกรรับเชิญของวงฟิลฮาร์โมนิกในการแสดงซิมโฟนีหมายเลข 5 ของมาห์เลอร์ ซึ่งได้รับการบันทึกเสียง

นอกเหนือจากอาชีพวาทยกรแล้ว มิทโรปูลอสยังเป็นวาทยกรโอเปราอย่างกว้างขวางในอิตาลี และตั้งแต่ปี 1954 จนกระทั่งเสียชีวิตในปี 1960 เขาเป็นวาทยกรหลักของเมโทรโพลิแทนโอเปราในนิวยอร์ก แม้ว่าเมโทรโพลิแทนโอเปราจะไม่เคยมีตำแหน่ง "วาทยกรหลัก" อย่างเป็นทางการจนกระทั่งทศวรรษ 1970 ก็ตาม การแสดงที่เฉียบคมทางดนตรีและเปี่ยมด้วยพลังในการแสดงโอเปราของปุชชินีเวอร์ดีริชาร์ด สเตราส์และศิลปินอื่นๆ ยังคงเป็นแบบอย่างของศิลปะการเป็นวาทยกรโอเปรา คลังเก็บข้อมูลการออกอากาศที่บันทึกไว้มากมายของเมโทรโพลิแทนโอเปราได้เก็บรักษาการแสดงที่ยอดเยี่ยมเหล่านี้ไว้มากมาย

ชุดบันทึกเสียงของมิทโรปูลอสกับวงออร์เคสตรานิวยอร์กฟิลฮาร์โมนิกที่ค่ายโคลัมเบียเรคคอร์ดส์นั้น รวมถึงการแสดง โอเปรา เรื่องWozzeck ของ อัลบัน เบิร์ก ฉบับสมบูรณ์ที่หาได้ยาก หลายรายการได้รับการออกใหม่โดยโซนี่คลาสสิกส์ในรูปแบบซีดี รวมถึงล่าสุดคือการบันทึกเสียงสเตอริโอของบทเพลงจากRomeo and Juliet ของโปรโคฟีฟ เขายังบันทึกเสียงกับวงออร์เคสตรามินนิอาโพลิสซิมโฟนีให้กับค่ายอาร์ซีวิคเตอร์ในช่วงยุคแผ่นเสียง 78 รอบต่อนาที นอกจากนี้เขายังมีผลงานกับ ค่าย เซตราเรคคอร์ดส์ โดยเฉพาะอย่างยิ่งการบันทึกเสียงโอเปราเรื่อง Elektraของริชาร์ด สเตราสส์ในช่วงแรกๆ

มิทโรปูลอสได้นำเสนอผลงานร่วมสมัยหลายชิ้นเป็นครั้งแรก ตัวอย่างเช่น การแสดงรอบปฐมทัศน์ในอเมริกาของซิมโฟนีหมายเลข 10 ของโชสตาก อฟสกี (1954) และ คอนแชร์โตไวโอลินหมายเลข 1 (1956) และการแสดงรอบปฐมทัศน์โลกของผลงานVanessa ของบาร์เบอร์ (1958) ซิมโฟนีหมายเลข 4 ของ เอิร์นสต์ เครเน็ก (1947) และซิมโฟนีสั้นของจอห์น เจ. เบคเกอร์ (1950)

มิทโรปูลอสมีชื่อเสียงในเรื่องความจำแบบภาพถ่าย (ซึ่งช่วยให้เขาสามารถควบคุมวงดนตรีได้โดยไม่ต้องใช้โน้ตเพลง แม้กระทั่งในระหว่างการซ้อม) และวิถีชีวิตที่เคร่งครัดราวกับพระภิกษุ เนื่องมาจาก ความเชื่อ ทางศาสนา ออร์โธดอกซ์กรีกอย่างลึกซึ้งของเขา

เป็นที่รู้กันเงียบๆ ว่ามิทโรปูลอสเป็นเกย์ และรู้สึกว่าไม่จำเป็นต้องแต่งงานเพื่อปกปิดตัวตน^{[ 10 ]} มิทโรปูลอสเป็นเพื่อนสนิทและเป็นที่ปรึกษาของวิลเลียม บาสต์^{[ 11 ]}

มิทโรปูลอสเสียชีวิตที่เมืองมิลานประเทศอิตาลี ด้วยอาการหัวใจล้มเหลวเมื่ออายุ 64 ปี ขณะกำลังซ้อมซิมโฟนีหมายเลข 3 ของมาห์เลอร์ ที่โรงละครโอเปราลา สกาลา การแสดงที่บันทึกไว้ครั้งสุดท้ายของเขาคือโอเปราเรื่อง La forza del destino ของเวอร์ดี ร่วมกับจูเซปเป ดิ สเตฟาโน , อันโตเนียตตา สเตลลาและเอ็ตโตเร บาสเตียนินีที่เวียนนา เมื่อวันที่ 23 กันยายน พ.ศ. 2503 ^{[ 12 ]}เมื่อวันที่ 31 ตุลาคม พ.ศ. 2503 สองวันก่อนเสียชีวิต มิทโรปูลอสได้อำนวยเพลงซิมโฟนีหมายเลข 3 ของมาห์เลอร์กับวงออร์เคสตราซิมโฟนีวิทยุโคโลญการแสดงดังกล่าวได้รับการบันทึกและเผยแพร่ในเชิงพาณิชย์ในภายหลัง^{[ 13 ]}