เฮนเดอร์สันดำรงตำแหน่งหัวหน้าโครงการเฝ้าระวังโรคไวรัสของ CDC ตั้งแต่ปี 1960 ถึง 1965 โดยทำงานอย่างใกล้ชิดกับนักระบาดวิทยาอเล็กซานเดอร์ แลงมัวร์ในช่วงเวลานี้ เขาและหน่วยงานของเขาได้พัฒนาข้อเสนอสำหรับ โครงการ ของสำนักงานเพื่อการพัฒนาระหว่างประเทศแห่งสหรัฐอเมริกา (USAID) เพื่อกำจัดโรคไข้ทรพิษและควบคุมโรคหัดในช่วงระยะเวลา 5 ปีใน 18 ประเทศที่อยู่ติดกันในแอฟริกาตะวันตกและแอฟริกาตอนกลาง^{[ 9 ]}โครงการนี้ได้รับทุนสนับสนุนจาก USAID โดยเริ่มดำเนินการภาคสนามในปี 1967 ^{[ 8 ]}

โครงการริเริ่มของ USAID เป็นแรงผลักดันสำคัญให้กับ โครงการของ องค์การอนามัยโลก (WHO) ในการกำจัดโรคไข้ทรพิษทั่วโลกภายในระยะเวลา 10 ปี ในปี 1966 เฮนเดอร์สันย้ายไปเจนีวาเพื่อดำรงตำแหน่งผู้อำนวยการโครงการ ในขณะนั้น โรคไข้ทรพิษกำลังแพร่ระบาดอย่างกว้างขวางทั่วประเทศบราซิลและใน 30 ประเทศในแอฟริกาและเอเชียใต้ มีผู้ป่วยมากกว่า 10 ล้านรายและเสียชีวิต 2 ล้านรายต่อปี การฉีดวัคซีนช่วยควบคุมได้บ้าง แต่กลยุทธ์หลักคือ "การเฝ้าระวังและควบคุม" เทคนิคนี้เกี่ยวข้องกับการรายงานกรณีผู้ป่วยอย่างรวดเร็วจากหน่วยงานด้านสุขภาพทั้งหมด และการฉีดวัคซีนให้แก่สมาชิกในครัวเรือนและผู้สัมผัสใกล้ชิดกับผู้ป่วยที่ได้รับการยืนยันอย่างรวดเร็ว เจ้าหน้าที่และที่ปรึกษาของ WHO จากประมาณ 73 ประเทศทำงานอย่างใกล้ชิดกับเจ้าหน้าที่ระดับชาติ กรณีสุดท้ายเกิดขึ้นในโซมาเลียเมื่อวันที่ 26 ตุลาคม 1977 เพียง 10 ปีหลังจากเริ่มโครงการ^{[ 8 ]} สามปีต่อมา สมัชชาอนามัยโลกแนะนำให้ยุติการฉีดวัคซีนป้องกันไข้ทรพิษ ไข้ทรพิษเป็นโรคของมนุษย์โรคแรกที่ถูกกำจัดให้หมดไป^{[ 10 ]}ความสำเร็จนี้เป็นแรงผลักดันให้โครงการขยายการฉีดวัคซีน ทั่วโลกขององค์การอนามัยโลก มุ่งเป้าไปที่โรคที่ป้องกันได้ด้วยวัคซีนอื่นๆ รวมถึงโรคโปลิโอโรคหัดโรคบาดทะยักโรคคอตีบและ โรค ไอกรุน [ ^{11 ] ปัจจุบัน}เป้าหมายในการกำจัดโรคโปลิโอและ โรค หนอนกินีหลังจาก 25 ปี เป้าหมายนี้ใกล้จะบรรลุผลแล้ว^{[ 6 ] [ 12 ]}

ตั้งแต่ปี 1977 จนถึงเดือนสิงหาคม 1990 เฮนเดอร์สันดำรงตำแหน่งคณบดีของโรงเรียนสาธารณสุขจอห์นส์ ฮอปกินส์หลังจากได้รับเหรียญวิทยาศาสตร์แห่งชาติประจำปี 1986 จากโรนัลด์ เรแกนสำหรับผลงานของเขาในการนำการรณรงค์กำจัดโรคไข้ทรพิษขององค์การอนามัยโลก (WHO) เฮนเดอร์สันได้เริ่มการต่อสู้สาธารณะเพื่อพลิกกลับการตัดสินใจของรัฐบาลเรแกนที่ผิดนัดชำระเงินให้กับ WHO ^{[ 13 ]}ในปี 1991 เขาได้รับการแต่งตั้งเป็นรองผู้อำนวยการฝ่ายวิทยาศาสตร์ชีวภาพ สำนักงานนโยบายวิทยาศาสตร์และเทคโนโลยี สำนักงานบริหารของประธานาธิบดี (1991–93) และต่อมาเป็นรองผู้ช่วยเลขาธิการและที่ปรึกษาวิทยาศาสตร์อาวุโสในกระทรวงสาธารณสุขและบริการมนุษย์ (HHS) ^{[ 8 ]}ในปี 1998 เขาได้เป็นผู้อำนวยการผู้ก่อตั้งศูนย์กลยุทธ์การป้องกันภัยทางชีวภาพพลเรือนของจอห์นส์ ฮอปกินส์ ซึ่งปัจจุบันคือศูนย์ความมั่นคงด้านสุขภาพของจอห์นส์ ฮอปกินส์^{[ 4 ]}

หลังจากการโจมตีเวิลด์เทรดเซ็นเตอร์เมื่อวันที่ 11 กันยายน 2544ทอมมี จี. ทอมป์สัน รัฐมนตรีว่าการกระทรวงสาธารณสุข ได้ขอให้เฮนเดอร์สันรับผิดชอบสำนักงานเตรียมความพร้อมด้านสาธารณสุข (ต่อมาคือสำนักงานผู้ช่วยรัฐมนตรีด้านการเตรียมความพร้อมและการตอบสนอง ) ^{[ 14 ] [ 15 ] [ 16 ]}เพื่อจุดประสงค์นี้ รัฐสภาได้จัดสรรงบประมาณ 3 พันล้านดอลลาร์^{[ 8 ]}

ในปี 2549 เฮนเดอร์สันได้ร่วมเขียนบทความซึ่งผู้เขียนมีความสงสัยในมาตรการรับมือการระบาดใหญ่หลายประการ รวมถึงการเว้นระยะห่างทางสังคม โดยระบุ ว่า " มาตรการหลายอย่างอาจส่งผลให้การทำงานทางสังคมของชุมชนหยุดชะงักอย่างมาก และอาจส่งผลให้เกิดปัญหาทางเศรษฐกิจที่ร้ายแรง ผลกระทบเชิงลบดังกล่าวอาจคุ้มค่าที่จะเสี่ยงหากมีหลักฐานหรือเหตุผลที่น่าเชื่อถือว่ามาตรการเหล่านั้นจะช่วยลดผลกระทบหรือการแพร่กระจายของการระบาดใหญ่ได้อย่างจริงจัง อย่างไรก็ตาม มีการวิเคราะห์เพียงไม่กี่ชิ้นที่ชั่งน้ำหนักประสิทธิภาพที่คาดหวังของมาตรการดังกล่าวเทียบกับผลกระทบที่อาจเกิดขึ้นจากการนำมาตรการเหล่านี้ไปใช้ในวงกว้างหรือในระยะยาว " ^{[ 17 ]}

ในขณะที่เขาเสียชีวิต เขาดำรงตำแหน่งบรรณาธิการกิตติมศักดิ์ของวารสารวิชาการHealth Security (เดิมชื่อBiosecurity and Bioterrorism: Biodefense Strategy, Practice, and Science ) ^{[ 18 ]}

มหาวิทยาลัย 17 แห่งมอบปริญญากิตติมศักดิ์ให้แก่เฮนเดอร์สัน^{[ 37 ]}