อีแอลเค1
โครงสร้างที่มีอยู่ พีดีบี การค้นหาออร์โธล็อก: PDBe RCSB รายชื่อรหัส PDB 1DUX
ตัวระบุ
ชื่อเรียกอื่น	ELK1 , ปัจจัยถอดรหัส ETS, ปัจจัยถอดรหัส ETS ELK1
รหัสภายนอก	โอมิม : 311040 ; เอ็มจีไอ : 101833 ; โฮโมโลยีน : 3832 ; การ์ดยีน : ELK1 ; OMA : ELK1 - ออโธโลจี
ตำแหน่งของยีน ( มนุษย์ ) คริส. โครโมโซม X (มนุษย์) [ 1 ] วงดนตรี เอ็กซ์พี11.23 เริ่ม 47,635,521 bp [ 1 ] จบ 47,650,604 bp [ 1 ]
ตำแหน่งของยีน ( เมาส์ ) คริส. โครโมโซม X (เมาส์) [ 2 ] วงดนตรี X A1.3|X 16.45 ซม. เริ่ม 20,799,634 bp [ 2 ] จบ 20,816,847 bp [ 2 ]
รูปแบบการแสดงออกของ RNA บีจี มนุษย์ เมาส์ (ออร์โธล็อก) สูงสุดที่แสดงใน ปุ่มรับกลิ่น เซลล์เบต้า กระบังลมทรวงอก เวน่า คาวา กล้ามเนื้อก้น หัวใจ ตัวลิ้น กล้ามเนื้อไตรเซปส์ เบรคิไอ กลอบัส พัลลิดัสภายนอก เวอร์มิสของสม cerebellum สูงสุดที่แสดงใน กระแสการอพยพของส่วนหน้า ร่างกายซิเลียรี ซับสแตนเซีย นิกรา เซลล์แกรนูลของเดนเตตไจรัสในฮิปโปแคมปัส หลอดเลือดแดงแคโรติดภายใน ฟอสซ่า เวอร์มิสของสม cerebellum เซลล์พาเนธ กลีบของสมองน้อย เซลล์คิวมูลัส ข้อมูลอ้างอิงเพิ่มเติม ไบโอ GPS ข้อมูลอ้างอิงเพิ่มเติม
ออนโทโลยีของยีน หน้าที่ระดับโมเลกุล การจับกับ DNA การจับกับ DNA แบบจำเพาะลำดับ กิจกรรมของปัจจัยถอดรหัสที่จับกับ DNA กิจกรรมกระตุ้นการถอดรหัสที่จับกับ DNA จำเพาะต่อ RNA polymerase II การจับโครมาติน การจับโปรตีน การจับกับดีเอ็นเอสองสาย การจับกับ DNA แบบจำเพาะลำดับของบริเวณควบคุมซิสของ RNA polymerase II กิจกรรมของปัจจัยถอดรหัสที่จับกับ DNA จำเพาะต่อ RNA polymerase II ส่วนประกอบของเซลล์ ไซโตพลาซึม ปลายแอกซอน นิวคลีโอพลาสม์ โซมา เดนไดรต์ ไมโตคอนเดรีย นิวเคลียส กระบวนการทางชีวภาพ การแยกเซลล์ การควบคุมการถอดรหัสโดยใช้ดีเอ็นเอเป็นแม่แบบ การตอบสนองต่อสิ่งเร้าจากแสง การตอบสนองของเซลล์ต่อการกระตุ้นด้วยเทสโทสเตอโรน การตอบสนองต่อปัจจัยการเจริญเติบโตของไฟโบรบลาสต์ การควบคุมการตายของเซลล์ประสาทในเชิงบวก การถอดรหัสโดยใช้ดีเอ็นเอเป็นแม่แบบ การควบคุมการถอดรหัสเชิงบวกโดยใช้ดีเอ็นเอเป็นแม่แบบ การตอบสนองของเซลล์ต่อรังสีแกมมา การตอบสนองของเซลล์ต่อไขมัน การควบคุมการถอดรหัสในเชิงบวกโดย RNA polymerase II การถอดรหัสโดย RNA polymerase II การควบคุมการถอดรหัสโดย RNA polymerase II แหล่งที่มา: Amigo / QuickGO
ออร์โธล็อก สายพันธุ์ มนุษย์ หนู เอนเทรซ 2002 13712 วงดนตรี ENSG00000126767 ENSMUSG00000009406 ยูนิโปรท พี19419 พี41969 RefSeq (mRNA) NM_005229 NM_001114123 NM_001257168 NM_007922 RefSeq (โปรตีน) NP_001107595 NP_001244097 NP_005220 NP_031948 สถานที่ตั้ง (UCSC) โครโมโซม X: 47.64 – 47.65 เมกะไบต์ โครโมโซม X: 20.8 – 20.82 เมกะไบต์ การค้นหาใน PubMed [ 3 ] [ 4 ]
วิกิดาต้า
ดู/แก้ไขข้อมูลมนุษย์ ดู/แก้ไขเมาส์

โปรตีน ETS Like-1 Elk-1เป็นโปรตีนที่ในมนุษย์ถูกเข้ารหัสโดยELK1 [ ^{5 ] Elk} -1 ทำหน้าที่เป็นตัวกระตุ้นการถอดรหัสมันถูกจัดอยู่ในกลุ่มปัจจัยเชิงซ้อนสามส่วน (TCF) ซึ่งเป็นกลุ่มย่อยของตระกูล ETSซึ่งมีลักษณะเฉพาะคือโดเมนโปรตีน ทั่วไป ที่ควบคุม การจับ DNAกับลำดับเป้าหมาย Elk1 มีบทบาทสำคัญในบริบทต่างๆ รวมถึงการสร้างความทรงจำระยะยาวการติดยาเสพติดโรคอัลไซเมอร์ กลุ่ม อาการดาวน์ มะเร็งเต้านมและ ภาวะ ซึม เศร้า

ดังแสดงในรูปที่ 1 โปรตีน Elk1 ประกอบด้วยโดเมนหลายส่วน โดเมน A ซึ่งอยู่บริเวณปลายด้าน N จำเป็นสำหรับการจับกันของ Elk1 กับ DNA บริเวณนี้ยังประกอบด้วยสัญญาณกำหนดตำแหน่งในนิวเคลียส (NLS) และสัญญาณส่งออกนิวเคลียส (NES) ซึ่งรับผิดชอบการนำเข้าและส่งออกนิวเคลียสตามลำดับ โดเมน B ช่วยให้ Elk1 จับกับไดเมอร์ของโคแฟคเตอร์ คือเซรัมรีสปอนส์แฟคเตอร์ (SRF) โดเมน R ซึ่งอยู่ติดกับโดเมน B มีส่วนเกี่ยวข้องกับการยับยั้งกิจกรรมการถอดรหัสของ Elk1 โดเมนนี้มีกรดอะมิโนไลซีนที่อาจเกิดการซูโมอิ เลชัน ซึ่ง เป็นกระบวนการหลังการแปลรหัสที่เสริมความแข็งแกร่งให้กับฟังก์ชันการยับยั้งของโดเมน R โดเมน D มีบทบาทสำคัญในการจับกับไมโทเจนแอคติเวตโปรตีนไคเนส (MAPK) ที่ทำงานอยู่ โดเมน C ซึ่งอยู่บริเวณปลายด้าน C ของ Elk1 ประกอบด้วยกรดอะมิโนที่ถูกฟอสฟอริเลตโดย MAPK ในบริเวณนี้ เซรีน 383 และ 389 เป็นไซต์สำคัญที่ต้องได้รับการฟอ สโฟรีเลต เพื่อให้การถอดรหัสที่ควบคุมโดย Elk1 เกิดขึ้นได้ สุดท้าย โดเมน DEF มีลักษณะเฉพาะสำหรับการโต้ตอบของไคเนสที่ควบคุมสัญญาณภายนอกเซลล์ ที่ถูกกระตุ้น (Erk) ซึ่งเป็น MAPK ชนิดหนึ่ง กับ Elk1 ^{[ 6 ]}

เนื่องจากบทบาทของ Elk1 ในฐานะปัจจัยการถอดรหัสจึงมีการแสดงออกในนิวเคลียสของเซลล์ที่ไม่ใช่เซลล์ประสาท โปรตีนนี้มีอยู่ในไซโตพลาสซึมเช่นเดียวกับในนิวเคลียสของเซลล์ประสาทที่เจริญ เต็มที่ ^{[ 6 ]}ในเซลล์ประสาทหลังการแบ่งตัว sElk1 ซึ่งเป็นรูปแบบหนึ่งของ Elk1 จะแสดงออกเฉพาะในนิวเคลียสเท่านั้น เนื่องจากขาดไซต์ NES ที่มีอยู่ในโปรตีนแบบเต็มความยาว^{[ 7 ]}ยิ่งไปกว่านั้น แม้ว่า Elk1 จะแสดงออกอย่างกว้างขวาง แต่ระดับที่แท้จริงจะแตกต่างกันไปในแต่ละเนื้อเยื่อ ตัวอย่างเช่น สมองของหนูมี Elk1 สูงมาก แต่โปรตีนนี้แสดงออกเฉพาะในเซลล์ประสาทเท่านั้น^{[ 8 ]}

นอกเหนือจากโปรตีนแบบเต็มความยาวแล้ว ยีน Elk1 ยังสามารถสร้าง Elk1 เวอร์ชันที่สั้นลงได้สองแบบ คือ ∆Elk1 และ sElk1 การตัดต่อทางเลือกทำให้เกิด ∆Elk1 ตัวแปรนี้ขาดส่วนหนึ่งของโดเมนที่จับกับ DNA ซึ่งช่วยให้เกิดปฏิสัมพันธ์กับ SRF ^{[ 9 ]}ในทางกลับกัน sElk1 มีบริเวณที่จับกับ SRF ที่สมบูรณ์ แต่ขาดกรดอะมิโน 54 ตัวแรกที่มี NES พบเฉพาะในเซลล์ประสาท sElk1 ถูกสร้างขึ้นโดยใช้ไซต์เริ่มต้นการแปลภายใน^{[ 10 ]}ทั้ง ∆Elk1 และ sElk1 ซึ่งเป็นเวอร์ชันที่สั้นลงของโปรตีนแบบเต็มความยาว สามารถจับกับ DNA และกระตุ้นการส่งสัญญาณของเซลล์ต่างๆ ได้ อันที่จริง sElk1 ต่อต้าน Elk1 ในการสร้างความแตกต่างของเซลล์ประสาทและการควบคุม การส่ง สัญญาณ ของปัจจัย การเจริญเติบโตของเส้นประสาท / ERK ^{[ 8 ]}

เป้าหมายปลายทางของ Elk1 คือองค์ประกอบการตอบสนองต่อซีรั่ม (SRE) ของโปรโตออนโคยีน c -fos ^{[ 11 ] [ 12 ]}ในการสร้างc-fosซึ่งเป็นโปรตีนที่เข้ารหัสโดย ยีน Fosนั้น Elk1 จำเป็นต้องได้รับการฟอสโฟรีเลตโดย MAPK ที่ปลาย C ของมัน^{[ 13 ] [ 14 ]} MAPK เป็นตัวกระตุ้น ขั้นสุดท้าย ของเส้นทางการส่งสัญญาณที่เริ่มต้นที่เยื่อหุ้มเซลล์^{[ 15 ]}การฟอสโฟรีเลตโดย MAPK ส่งผลให้เกิดการเปลี่ยนแปลงโครงสร้างของ Elk1 ^{[ 16 ]}ดังที่เห็นในรูปที่ 2 ไคเนส Rafทำงานอยู่เหนือ MAPK เพื่อกระตุ้นพวกมันโดยการฟอสโฟรีเลตและกระตุ้น MEK หรือไคเนส MAPK หรือ ERK ^{[ 17 ] [ 18 ] [ 19 ] [ 20 ]} Raf เองถูกกระตุ้นโดย Ras ซึ่งเชื่อมโยงกับตัวรับปัจจัยการเจริญเติบโตที่มี กิจกรรม ไทโรซีนไคเนสผ่านGrb2และ Sos ^{[ 21 ]} Grb2 และ Sos สามารถกระตุ้น Ras ได้ก็ต่อเมื่อมีการจับกันของปัจจัยการเจริญเติบโตกับตัวรับที่เกี่ยวข้องเท่านั้น อย่างไรก็ตาม การกระตุ้น Raf ไม่ได้ขึ้นอยู่กับ Ras เพียงอย่างเดียว โปรตีนไคเนส C ซึ่งถูกกระตุ้นโดยฟอร์บอลเอสเทอร์สามารถทำหน้าที่เดียวกันกับ Ras ได้^{[ 22 ]} MEK ไคเนส (MEKK) ยังสามารถกระตุ้น MEK ซึ่งจากนั้นจะกระตุ้น MAPK ทำให้ Raf ไม่จำเป็นในบางครั้ง^{[ 23 ]}ดังนั้น เส้นทางการส่งสัญญาณต่างๆ จึงผ่าน MEK และ MAPK และนำไปสู่การกระตุ้น Elk1 หลังจากกระตุ้น Elk1 แล้ว SRF ซึ่งช่วยให้ Elk1 จับกับ โปรโมเตอร์ c-fosจะต้องถูกดึงเข้ามา การจับกันของ Elk1 กับ SRF เกิดขึ้นเนื่องจากปฏิกิริยาระหว่างโปรตีนกับโปรตีนระหว่างโดเมน B ของ Elk1 และ SRF และปฏิกิริยาระหว่างโปรตีนกับ DNA ผ่านทางโดเมน A ^{[ 6 ]}

โปรตีนที่กล่าวถึงข้างต้นเปรียบเสมือนสูตรสำหรับเอาต์พุตการส่งสัญญาณเฉพาะอย่าง หากส่วนประกอบใดส่วนประกอบหนึ่ง เช่น SRF ขาดหายไป เอาต์พุตที่แตกต่างก็จะเกิดขึ้น ในกรณีนี้ การขาด SRF นำไปสู่การกระตุ้นยีนอื่นโดย Elk1 ^{[ 16 ]}ดังนั้น Elk1 จึงสามารถโต้ตอบกับไซต์การจับ ETS ได้อย่างอิสระ เช่นในกรณีของ โปรโตออนโคยีน lckในรูปที่ 2 ^{[ 16 ]}ยิ่งไปกว่านั้น ระยะห่างและการวางแนวสัมพัทธ์ของไซต์การจับ Elk1 กับ SRE ค่อนข้างยืดหยุ่น^{[ 24 ]}ซึ่งบ่งชี้ว่ายีนต้นที่ควบคุมโดย SRE นอกเหนือจากc-fosอาจเป็นเป้าหมายของ Elk1 egr-1เป็นตัวอย่างของเป้าหมายของ Elk1 ที่ขึ้นอยู่กับการโต้ตอบกับ SRE ^{[ 16 ]}ในที่สุดการฟอสโฟรีเลชั่นของ Elk1 สามารถส่งผลให้เกิดการผลิตโปรตีนจำนวนมาก ขึ้นอยู่กับปัจจัยอื่นๆ ที่เกี่ยวข้องและการโต้ตอบเฉพาะระหว่างกัน

เมื่อศึกษาเส้นทางการส่งสัญญาณ การกลายพันธุ์สามารถเน้นย้ำถึงความสำคัญของแต่ละองค์ประกอบที่ใช้ในการกระตุ้นเป้าหมายปลายทางได้ ตัวอย่างเช่น การหยุดชะงักของโดเมน C-terminal ของ Elk1 ที่ MAPK ฟอสโฟรีเลตจะกระตุ้นการยับยั้งการทำงาน ของ c-fos ^{[ 16 ]}ในทำนองเดียวกัน SRF ที่ทำงานผิดปกติ ซึ่งปกติจะยึด Elk1 ไว้กับ SRE จะทำให้Fosไม่ถูกถอดรหัส^{[ 21 ]}ในขณะเดียวกัน หากไม่มี Elk1 SRF ก็ไม่สามารถกระตุ้น การถอดรหัส c-fosได้หลังจากได้รับการกระตุ้นจาก MAPK ^{[ 16 ]}ด้วยเหตุผลเหล่านี้ Elk1 จึงเป็นตัวเชื่อมที่สำคัญระหว่างเส้นทางการส่งสัญญาณและการเริ่มต้นการถอดรหัสยีน

การสร้างความทรงจำระยะยาวอาจขึ้นอยู่กับ Elk1 สารยับยั้ง MEKจะปิดกั้นการฟอสโฟรีเลชัน ของ Elk1 และ ทำให้ การเรียนรู้ การหลีกเลี่ยงรสชาติที่ไม่พึงประสงค์ลดลง นอกจากนี้การเรียนรู้การหลีกเลี่ยงซึ่งเกี่ยวข้องกับการที่ผู้ถูกทดลองเรียนรู้ว่าการตอบสนองเฉพาะอย่างจะนำไปสู่การป้องกันสิ่งเร้าที่ไม่พึงประสงค์นั้น มีความสัมพันธ์กับการเพิ่มขึ้นของการทำงานของ Erk, Elk1 และ c-fos ในฮิปโปแคมปัสอย่างชัดเจน บริเวณนี้ของสมองมีส่วนเกี่ยวข้องกับการจัดเก็บข้อมูลทั้งระยะสั้นและระยะยาว เมื่อการจับกันของ Elk1 หรือ SRF กับ DNA ถูกปิดกั้นในฮิปโปแคมปัสของหนู การแยกตัวของ SRF เท่านั้นที่จะรบกวนความทรงจำเชิงพื้นที่ ระยะยาว แม้ว่าการโต้ตอบของ Elk1 กับ DNA อาจไม่จำเป็นต่อการสร้างความทรงจำ แต่บทบาทเฉพาะของมันยังคงต้องได้รับการสำรวจต่อไป เนื่องจาก1การทำงานของ Elk1 สามารถกระตุ้นเหตุการณ์ระดับโมเลกุลอื่นๆ ที่ไม่จำเป็นต้องให้ Elk1 จับกับ DNA ได้ ตัวอย่างเช่น Elk1 มีส่วนเกี่ยวข้องกับการฟอสโฟรีเลชันของฮิสโตนปฏิสัมพันธ์ที่เพิ่มขึ้นกับ SRF และการดึงดูดกลไกการถอดรหัสพื้นฐาน ซึ่งทั้งหมดนี้ไม่จำเป็นต้องมีการจับกันโดยตรงของ Elk1 กับ DNA ^{[ 6 ]}

การกระตุ้น Elk1 มีบทบาทสำคัญในการติดยาเสพติดหลังจากที่หนูได้รับโคเคนจะสังเกตเห็น การไฮเปอร์ฟอ สโฟรีเลชัน ของ Erk และ Elk1 อย่างรุนแรงและชั่วคราว ในสไตรอาตัม เมื่อหนูเหล่านี้ได้รับ สารยับยั้ง MEK การฟอสโฟรีเลชัน ของ Elk1 จะหายไป หากไม่มี Elk1 ที่ทำงานอยู่ การผลิต c-fos และ ความชอบสถานที่แบบมีเงื่อนไขที่เกิดจากโคเคนจะถูกปิดกั้น นอกจากนี้ การบริโภค เอทานอล เฉียบพลัน นำไปสู่การฟอสโฟรีเลชันของ Elk1 มากเกินไปในอะมิกดาลาการยับยั้งการทำงานของ Elk1 ยังพบว่าช่วยลดการตอบสนองของเซลล์ต่อสัญญาณการถอนยาและการรักษาด้วยโอปิออยด์ซึ่งเป็นยาที่เก่าแก่ที่สุดชนิดหนึ่งของโลก โดยรวมแล้ว ผลลัพธ์เหล่านี้เน้นย้ำว่า Elk1 เป็นองค์ประกอบสำคัญของการติดยาเสพติด^{[ 6 ]}

การสะสมของ เปปไทด์ เบต้าอะไมลอยด์ (Aβ) แสดงให้เห็นว่าก่อให้เกิดและ/หรือกระตุ้นโรคอัลไซเมอร์ Aβ ขัดขวางการฟอสโฟรีเลชันของ Elk1 ที่เกิดจากBDNF เมื่อการกระตุ้น Elk1 ถูกขัดขวางในเส้นทางนี้ การควบคุมยีนที่ขับเคลื่อนโดย SRE จะนำไปสู่ความเปราะบางของเซลล์ประสาทที่เพิ่มขึ้น Elk1 ยังยับยั้งการถอดรหัสของ พรีเซนิลิน 1 (PS1) ซึ่งเข้ารหัสโปรตีนที่จำเป็นสำหรับขั้นตอนสุดท้ายของการประมวลผลโปรตีโอไลติกแบบต่อเนื่องของโปรตีนต้นกำเนิดอะไมลอยด์ (APP) APP สร้าง Aβ รูปแบบต่างๆ (โพลีเปปไทด์ Aβ42/43) ยิ่งไปกว่านั้น PS1 ยังมีความเกี่ยวข้องทางพันธุกรรมกับกรณีเริ่มต้นเร็วส่วนใหญ่ของโรคอัลไซเมอร์ในครอบครัว ข้อมูลเหล่านี้เน้นย้ำถึงความเชื่อมโยงที่น่าสนใจระหว่าง Aβ, Elk1 และ PS1 ^{[ 6 ]}

ภาวะอื่นที่เกี่ยวข้องกับ Elk1 คือกลุ่มอาการดาวน์หนูทดลองในระยะตัวอ่อนและวัยชราที่มีภาวะทางพยาธิสรีรวิทยานี้แสดงให้เห็นถึงการลดลงของกิจกรรมของแคลซิเนอรินซึ่งเป็นฟอสฟาเทสหลักสำหรับ Elk1 หนูเหล่านี้ยังมีการเปลี่ยนแปลงที่ขึ้นอยู่กับอายุในการกระตุ้น ERK ยิ่งไปกว่านั้น การแสดงออกของSUMO3ซึ่งยับยั้งกิจกรรมของ Elk1 เพิ่มขึ้นในผู้ป่วยที่เป็นผู้ใหญ่ที่มีกลุ่มอาการดาวน์ ดังนั้น กลุ่มอาการดาวน์จึงมีความสัมพันธ์กับการเปลี่ยนแปลงในเส้นทาง ERK, แคลซิเนอริน และ SUMO ซึ่งทั้งหมดนี้ทำหน้าที่ต่อต้านกิจกรรมของ Elk1 ^{[ 6 ]}

นอกจากนี้ Elk1 ยังมีปฏิสัมพันธ์กับ ตัวแปรการต่อเชื่อมของ BRCA1ได้แก่ BRCA1a และ BRCA1b ปฏิสัมพันธ์นี้ช่วยเสริมการยับยั้งการเจริญเติบโตที่เกิดจาก BRCA1 ใน เซลล์ มะเร็งเต้านม Elk1 อาจเป็นเป้าหมายปลายทางของ BRCA1 ในเส้นทางการควบคุมการเจริญเติบโต วรรณกรรมล่าสุดเผยให้เห็นว่า กิจกรรมของโปรโมเตอร์ c-fos ถูกยับยั้ง ในขณะที่การแสดงออกมากเกินไปของ BRCA1a/1b ลดการกระตุ้น SRE ที่เกิดจาก MEK ผลลัพธ์เหล่านี้แสดงให้เห็นว่ากลไกหนึ่งของการยับยั้งการเจริญเติบโตและเนื้องอกโดยโปรตีน BRCA1a/1b ทำงานผ่านการยับยั้งการ ^{แสดงออก}ของยีนเป้าหมายปลายทางของ Elk1 เช่นFos [ ^{25 ]}

ภาวะซึมเศร้ามีความเชื่อมโยงกับ Elk1 การลดลงของการฟอสโฟรีเลชัน ของ Elk1 ที่เกิดจาก Erk พบได้ในฮิปโปแคมปัสและคอร์เทกซ์ส่วนหน้าของสมองหลังการเสียชีวิตของผู้ที่ฆ่าตัวตาย การส่งสัญญาณ Erk ที่ไม่สมดุลมีความสัมพันธ์กับภาวะซึมเศร้าและพฤติกรรมฆ่าตัวตาย การวิจัยในอนาคตจะเปิดเผยบทบาทที่แท้จริงของ Elk1 ในพยาธิสรีรวิทยาของภาวะซึมเศร้า^{[ 6 ]}

• ภาพรวมของข้อมูลโครงสร้างทั้งหมดที่มีอยู่ในPDBสำหรับUniProt : P19419 (โปรตีน Elk-1 ที่มีโดเมน ETS) ที่PDBe- KB