เกฟิตินิบ

ข้อมูลทางคลินิก
การออกเสียง	/ ɡ ɛ ˈ f ɪ t ɪ n ɪ b /
ชื่อทางการค้า	อิเรสซ่า และคนอื่นๆ
ชื่ออื่นๆ	ZD1839
AHFS / Drugs.com	เอกสาร
เมดไลน์พลัส	a607002
ข้อมูลใบอนุญาต	เว็บไซต์ DailyMed ของสหรัฐอเมริกา :  Gefitinib
หมวดหมู่การตั้งครรภ์	AU : C
ช่องทางการบริหาร ยา	ทางปาก
รหัส ATC	L01EB01 ( องค์การอนามัยโลก )
สถานะทางกฎหมาย
สถานะทางกฎหมาย	AU : S4 (ต้องมีใบสั่งยาเท่านั้น) [ 1 ] CA : ℞-เท่านั้น[ 2 ] สหราชอาณาจักร : POM (ยาที่ต้องมีใบสั่งแพทย์) สหรัฐอเมริกา : ℞-เท่านั้น[ 3 ] สหภาพยุโรป :เฉพาะใบสั่งยา [ 4 ]
ข้อมูลเภสัชจลนศาสตร์
การดูดซึมทางชีวภาพ	59% (รับประทาน)
การจับโปรตีน	90%
การเผาผลาญ	ตับ (ส่วนใหญ่คือCYP3A4 )
ครึ่งชีวิตการกำจัด	6–49 ชั่วโมง
การขับถ่าย	อุจจาระ
ตัวระบุ
ชื่อ IUPAC N -(3-คลอโร-4-ฟลูออโร-ฟีนิล)-7-เมทอกซี-6-(3-มอร์โฟลิน-4-อิลโพรพอกซี)ควินาโซลิน-4-อะมีน
หมายเลข CAS	184475-35-2 วาย
PubChem CID	123631
ไออูฟาร์/บีพีเอส	4941
ดรักแบงค์	DB00317 วาย
เคมสไปเดอร์	110217 วาย
มหาวิทยาลัย	S65743JHBS
เคกก์	D01977 วาย
ชอีบี	เชบี:49668 วาย
เคมีเอ็มบีแอล	เคมีเอ็มบีแอล939 วาย
แดชบอร์ด CompTox ( EPA )	DTXSID8041034
บัตรข้อมูล ECHA	100.171.043
ข้อมูลทางเคมีและทางกายภาพ
สูตร	C 22 H 24 Cl F N 4 O 3
มวลโมลาร์	446.91  กรัม·โมล−1
โมเดล 3 มิติ ( JSmol )	ภาพแบบโต้ตอบ
รอยยิ้ม C1COCCN1CCCOc2c(OC)cc3ncnc(c3c2)Nc4cc(Cl)c(F)cc4
อินชิ นิ้วChI=1S/C22H24ClFN4O3/c1-29-20-13-19-16(12-21(20)31-8-2-5-28-6-9-30-10-7-28)2 2(26-14-25-19)27-15-3-4-18(24)17(23)11-15/h3-4,11-14H,2,5-10H2,1H3,(H,25,26,27) วาย คีย์: XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N วาย
(ตรวจสอบ)

Gefitinibซึ่งจำหน่ายภายใต้ชื่อทางการค้าIressaเป็นยาที่ใช้รักษาโรคมะเร็งเต้านม มะเร็งปอด และมะเร็งชนิด อื่นๆ บางชนิด Gefitinib เป็นสารยับยั้ง EGFRเช่นเดียวกับerlotinibซึ่งขัดขวางการส่งสัญญาณผ่านตัวรับปัจจัยการเจริญเติบโตของผิวหนัง (EGFR) ในเซลล์เป้าหมาย ดังนั้นจึงมีประสิทธิภาพเฉพาะในมะเร็งที่มี EGFR กลายพันธุ์และทำงานมากเกินไป แต่การดื้อต่อ gefitinib อาจเกิดขึ้นได้จากการกลายพันธุ์อื่นๆ ยา นี้จัดจำหน่ายโดยAstraZenecaและTeva

Gefitinib เป็นทางเลือกในการรักษาที่อยู่ในรายชื่อยาจำเป็นขององค์การอนามัยโลก^{[ 5 ]}มีจำหน่ายในรูปแบบยาสามัญ^{[ 6 ]}

Gefitinib เป็นสารยับยั้งแบบเลือกจำเพาะตัวแรกของ โดเมน ไทโรซีนไคเนส ของ ตัวรับปัจจัยการเจริญเติบโตของผิวหนัง (EGFR) ดังนั้น gefitinib จึงเป็นสารยับยั้ง EGFRโปรตีนเป้าหมาย (EGFR) เป็นสมาชิกของกลุ่มตัวรับ ( ErbB ) ซึ่งรวมถึง Her1 (EGFR), Her2 (erb-B2), Her3 (erb-B3) และ Her4 (Erb-B4) EGFR มีการแสดงออกมากเกินไปในเซลล์ของมะเร็ง บางชนิดในมนุษย์ เช่น มะเร็งปอดและมะเร็งเต้านม ซึ่งนำไปสู่การกระตุ้นที่ไม่เหมาะสมของกระบวนการส่งสัญญาณ Ras ที่ต่อต้านการตายของเซลล์ ส่งผลให้เกิดการเพิ่มจำนวนเซลล์อย่างควบคุมไม่ได้ การวิจัยในมะเร็งปอดชนิดไม่ใช่เซลล์ขนาดเล็ก ที่ไวต่อ gefitinib แสดงให้เห็นว่าการกลายพันธุ์ในโดเมนไทโรซีนไคเนสของ EGFR เป็นสาเหตุของการกระตุ้นวิถีการต่อต้านการตายของเซลล์^{[ 7 ] [ 8 ]}การกลายพันธุ์เหล่านี้มีแนวโน้มที่จะทำให้มีความไวต่อสารยับยั้งไทโรซีนไคเนส เช่น gefitinib และ erlotinib เพิ่มขึ้น ในบรรดาชนิดของเนื้อเยื่อมะเร็งปอดชนิดไม่ใช่เซลล์ขนาดเล็ก มะเร็งต่อมอะเดโนคาร์ซิโนมาเป็นชนิดที่มักมีการกลายพันธุ์เหล่านี้มากที่สุด การกลายพันธุ์เหล่านี้พบได้บ่อยในชาวเอเชีย ผู้หญิง และผู้ที่ไม่สูบบุหรี่ (ซึ่งมักเป็นมะเร็งต่อมอะเดโนคาร์ซิโนมามากกว่า)

Gefitinib ยับยั้ง EGFR tyrosine kinase โดยการจับกับ ตำแหน่งการจับ อะดีโนซีนไตรฟอสเฟต (ATP) ของเอนไซม์^{[ 9 ]}ดังนั้น การทำงานของ EGFR tyrosine kinase ในการกระตุ้นการส่งสัญญาณ Ras ที่ต่อต้านการตายของเซลล์จึงถูกยับยั้ง และเซลล์มะเร็งก็ถูกยับยั้งเช่นกัน^{[ 10 ]}

Gefitinib มีวางจำหน่ายในหลายประเทศ

ยาไอเรสซ่าได้รับการอนุมัติและวางจำหน่ายในประเทศญี่ปุ่นในเดือนกรกฎาคม พ.ศ. 2545 ทำให้ญี่ปุ่นเป็นประเทศแรกที่นำเข้ายาชนิดนี้

องค์การอาหารและยา (FDA) อนุมัติ gefitinib ในเดือนพฤษภาคม พ.ศ. 2546 สำหรับมะเร็งปอดชนิดไม่ใช่เซลล์เล็ก (NSCLC) ^{[ 3 ]}ได้รับการอนุมัติให้ใช้เป็นยาเดี่ยวในการรักษาผู้ป่วย NSCLC ระยะลุกลามเฉพาะที่หรือระยะแพร่กระจายหลังจากล้มเหลวจากการรักษาด้วยเคมีบำบัดแบบแพลทินัมและโดซีแท็กเซล^{[ 3 ]}

ในเดือนมิถุนายน พ.ศ. 2548 องค์การอาหารและยา (FDA) ได้เพิกถอนการอนุมัติให้ใช้ในผู้ป่วยรายใหม่เนื่องจากขาดหลักฐานว่ายานี้ช่วยยืดอายุขัยได้^{[ 11 ]}

ในสหภาพยุโรป gefitinib ได้รับการอนุมัติให้ใช้ตั้งแต่ปี 2009 ในการรักษา NSCLC ระยะลุกลามในทุกขั้นตอนการรักษาสำหรับผู้ป่วยที่มีการกลายพันธุ์ของ EGFR การอนุมัตินี้เกิดขึ้นหลังจากที่ gefitinib แสดงให้เห็นว่าการรักษาแบบแรกช่วยเพิ่มอัตราการรอดชีวิตโดยปราศจากความคืบหน้าของโรคได้ อย่างมีนัยสำคัญเมื่อเทียบกับการรักษา ด้วยยาแพลทินัมคู่ในผู้ป่วยที่มีการกลายพันธุ์ดังกล่าว IPASS เป็นการทดลองระยะที่ 3 ครั้งแรกจากทั้งหมดสี่ครั้งที่ยืนยันถึงความเหนือกว่าของ gefitinib ในกลุ่มผู้ป่วยนี้^{[ 12 ] [ 13 ]}

ในประเทศอื่นๆ ส่วนใหญ่ที่วางจำหน่ายเกฟิตินิบนั้น ได้รับการอนุมัติให้ใช้ในผู้ป่วยมะเร็งปอดชนิดเซลล์ไม่เล็ก (NSCLC) ระยะลุกลามที่เคยได้รับการรักษาด้วยเคมีบำบัดมาแล้วอย่างน้อยหนึ่งครั้ง อย่างไรก็ตาม ขณะนี้กำลังอยู่ระหว่างการยื่นขอขยายขอบเขตการใช้ยาเป็นยาหลักในการรักษาผู้ป่วยที่มีการกลายพันธุ์ของยีน EGFR โดยอิงตามหลักฐานทางวิทยาศาสตร์ล่าสุด^{[ 14 ] [ 15 ]}ณ เดือนสิงหาคม 2555 ประเทศนิวซีแลนด์ได้อนุมัติให้ใช้เกฟิตินิบเป็นยาหลักในการรักษาผู้ป่วยที่มีการกลายพันธุ์ของยีน EGFR สำหรับมะเร็งปอดชนิดเซลล์ไม่เล็ก (NSCLC) ระยะลุกลามเฉพาะที่หรือระยะแพร่กระจายที่ไม่สามารถผ่าตัดได้ โดยได้รับการสนับสนุนทางการเงินจากภาครัฐเป็นระยะเวลาเริ่มต้น 4 เดือน และสามารถต่ออายุได้หากไม่มีการลุกลามของโรค^{[ 16 ]}

ในเดือนกรกฎาคม พ.ศ. 2558 องค์การอาหารและยา (FDA) ได้อนุมัติให้ gefitinib เป็นยารักษา NSCLC ในระยะแรก^{[ 17 ]}

ในเดือนสิงหาคม พ.ศ. 2556 บีบีซีรายงานว่านักวิจัยในเอดินบะระและเมลเบิร์น พบใน การทดลองขนาดเล็กกับผู้ป่วย 12 รายว่าประสิทธิภาพของMethotrexateในการรักษาภาวะตั้งครรภ์นอกมดลูกดีขึ้นเมื่อให้ Gefitinib ร่วมด้วย^{[ 18 ]}

IPASS (IRESSA Pan-Asia Study) เป็นการศึกษาแบบสุ่มขนาดใหญ่แบบปกปิดสองด้าน ซึ่งเปรียบเทียบ gefitinib กับ carboplatin/paclitaxel เป็นการรักษาเบื้องต้นใน NSCLC ระยะลุกลาม^{[ 19 ]} IPASS ศึกษาผู้ป่วย 1,217 รายที่ได้รับการยืนยันทางพยาธิวิทยาของมะเร็งต่อมน้ำเหลืองชนิดอะเดโนคาร์ซิโนมา ซึ่งเป็นผู้ที่เคยสูบบุหรี่หรือไม่เคยสูบบุหรี่มาก่อน การวิเคราะห์กลุ่มย่อยที่วางแผนไว้ล่วงหน้าแสดงให้เห็นว่าระยะเวลาการอยู่รอดโดยปราศจากความก้าวหน้าของโรค (PFS) ยาวนานกว่าอย่างมีนัยสำคัญสำหรับ gefitinib เมื่อเทียบกับเคมีบำบัดในผู้ป่วยที่มี เนื้องอกที่มีการกลายพันธุ์ ของ EGFRเป็นบวก (HR 0.48, 95 เปอร์เซ็นต์ CI 0.36 ถึง 0.64, p น้อยกว่า 0.0001) และยาวนานกว่าอย่างมีนัยสำคัญสำหรับเคมีบำบัดเมื่อเทียบกับ gefitinib ในผู้ป่วยที่มี เนื้องอกที่มีการกลายพันธุ์ ของ EGFRเป็นลบ (HR 2.85, 95 เปอร์เซ็นต์ CI 2.05 ถึง 3.98, p น้อยกว่า 0.0001) ในปี 2009 นี่เป็นครั้งแรกที่การรักษาด้วยยาเดี่ยวแบบจำเพาะเจาะจงแสดงให้เห็นว่ามีระยะเวลาการอยู่รอดโดยปราศจากโรค (PFS) ยาวนานกว่าการรักษาด้วยยาคู่แบบจำเพาะเจาะจงอย่างมีนัยสำคัญ

บริษัท Roche Diagnostics, Genzyme, QIAGEN, Argenomics SA และบริษัทอื่นๆ ผลิตชุดทดสอบเพื่อตรวจหา การกลายพันธุ์ ของยีน EGFR ซึ่งออกแบบมาเพื่อช่วยทำนายว่าผู้ป่วยมะเร็งปอดรายใดจะตอบสนองต่อการรักษาบางอย่างได้ดีที่สุด รวมถึง ยา gefitinib และerlotinib

การทดสอบเหล่านี้จะตรวจสอบพันธุกรรมของเนื้องอกที่ตัดออกมาเพื่อตรวจวิเคราะห์ เพื่อหาการกลายพันธุ์ที่ทำให้เนื้องอกนั้นตอบสนองต่อการรักษาได้

การ ทดสอบการกลายพันธุ์ ของ EGFRอาจช่วยให้ AstraZeneca ได้รับการอนุมัติจากหน่วยงานกำกับดูแลให้ใช้ยาของตนเป็นยาเริ่มต้นในการรักษาได้ ปัจจุบัน ยาในกลุ่ม TK inhibitors ได้รับการอนุมัติให้ใช้ได้ก็ต่อเมื่อยาชนิดอื่นไม่ได้ผลแล้วเท่านั้น ในกรณีของ gefitinib ยานี้ได้ผลกับผู้ป่วยมะเร็งปอดชนิดไม่ใช่เซลล์เล็กระยะลุกลาม ซึ่งเป็นมะเร็งปอดชนิดที่พบได้บ่อยที่สุด เพียงประมาณ 10% เท่านั้น

เนื่องจากเกฟิตินิบเป็นสารเคมีบำบัดแบบเลือกเป้าหมาย จึงมีผลข้างเคียงน้อยกว่าสารเคมีบำบัดชนิด อื่นๆ ที่เคยใช้มาก่อน และ อาการไม่พึงประสงค์จากยา (ADRs) ก็อยู่ในระดับที่ยอมรับได้สำหรับโรคที่อาจถึงแก่ชีวิตได้

ผื่นคล้าย สิวพบได้บ่อยมาก ผลข้างเคียงอื่นๆ ที่พบบ่อย (≥1% ของผู้ป่วย) ได้แก่ท้องเสียคลื่นไส้อาเจียนเบื่ออาหาร ปากอักเสบภาวะขาดน้ำ ปฏิกิริยาทางผิวหนังเล็บอักเสบเอนไซม์ตับสูงขึ้นโดยไม่มีอาการอ่อนเพลียเยื่อบุตาอักเสบเปลือกตาอักเสบ^{[ 20 ]}

ผลข้างเคียงที่ไม่บ่อยนัก (0.1–1% ของผู้ป่วย) ได้แก่โรคปอดอักเสบชนิดแทรกซ้อนการ กัดกร่อน ของกระจกตาการเจริญเติบโตของขนตาและเส้นผมที่ผิด ปกติ ^{[ 20 ]}

Gefitinib และสารยับยั้ง EGFR รุ่นแรกอื่นๆ จะจับกับโปรตีนตัวรับแบบย้อนกลับได้ โดยแข่งขันกับช่องจับ ATP อย่างมีประสิทธิภาพ การกลายพันธุ์รองอาจเกิดขึ้นซึ่งเปลี่ยนแปลงตำแหน่งการจับ โดยการกลายพันธุ์ที่พบบ่อยที่สุดคือT790Mซึ่งทรีโอนีนถูกแทนที่ด้วยเมไทโอนีนที่ตำแหน่งกรดอะมิโน 790 ซึ่งอยู่ในโดเมนจับลิแกนด์ที่ปกติจะจับกับ ATP ^{[ 21 ]}ทรีโอนีน 790 เป็นสารตกค้างผู้เฝ้าประตู หมายความว่าเป็นกุญแจสำคัญในการกำหนดความจำเพาะในช่องจับ เมื่อมันกลายพันธุ์เป็นเมไทโอนีน นักวิจัยตั้งสมมติฐานในตอนแรกว่ามันทำให้เกิดการยับยั้งยาเนื่องจากการกีดขวางทางกายภาพของเมไทโอนีนที่ใหญ่กว่าซึ่งเลือกการจับ ATP แทนที่จะเป็น gefitinib ^{[ 22 ]}ณ ปี 2551 กลไกสมมติฐานในปัจจุบันคือความต้านทานต่อเกฟิตินิบเกิดจากการเพิ่มความสัมพันธ์ของ ATP กับ EGFR ในระดับเอนไซม์ ซึ่งหมายความว่าโปรตีนจะจับกับ ATP ได้ดีกว่าเกฟิตินิบ^{[ 23 ]}

เพื่อต่อสู้กับความต้านทานที่เกิดขึ้นต่อเกฟิตินิบและสารยับยั้งรุ่นแรกอื่นๆ นักวิจัยได้ใช้สารยับยั้ง EGFR ที่ไม่สามารถย้อนกลับได้ เช่นเนราตินิบหรือดาโคมีตินิบซึ่งเรียกว่าสารยับยั้งไทโรซีนไคเนส (TKIs) ยาใหม่เหล่านี้จะจับกับช่องจับ ATP แบบพันธะโควาเลนต์ ดังนั้นเมื่อจับกับ EGFR แล้ว จะไม่สามารถถูกแทนที่โดย ATP ได้^{[ 24 ]}แม้ว่า EGFR เวอร์ชันกลายพันธุ์จะมีความสัมพันธ์กับ ATP สูงกว่า แต่ในที่สุดพวกมันก็จะใช้สารยับยั้งที่ไม่สามารถย้อนกลับได้เป็นลิแกนด์ ซึ่งจะปิดการทำงานของพวกมันอย่างมีประสิทธิภาพ เมื่อมีลิแกนด์ที่ไม่สามารถย้อนกลับได้จับกับ EGFR มากพอ การแพร่กระจายจะหยุดลงและอะพอพโทซิสจะถูกกระตุ้นผ่านหลายเส้นทาง ตัวอย่างเช่น Bim สามารถถูกกระตุ้นได้หลังจากที่ไม่ถูกยับยั้งโดย ERK ซึ่งเป็นหนึ่งในไคเนสในเส้นทางการส่งสัญญาณของ EGFR อีกต่อไป^{[ 25 ]}แม้ว่า gefitinib จะหยุดการลุกลามของ NSCLC ได้ แต่การพัฒนาของมะเร็งก็ยังคงดำเนินต่อไปหลังจาก 9 ถึง 13 เดือนเนื่องจากความต้านทานที่เกิดขึ้น เช่น การกลายพันธุ์ T790M ยา TKIs เช่น dacomitinib ช่วยยืดอายุการรอดชีวิตโดยรวมได้เกือบหนึ่งปี^{[ 26 ]}

• "เกฟิตินิบ"สถาบันมะเร็งแห่งชาติ