แกรนไซม์เป็นเซรินโปรตีเอสที่ถูกปล่อยออกมาจากแกรนูล ในไซโตพลาสซึม ภายในเซลล์ทีไซโทท็อกซิกและ เซลล์ นักฆ่าตามธรรมชาติ (NK) พวกมันเหนี่ยวนำให้เกิดการตายของเซลล์แบบโปรแกรม (อะพอพโทซิส) ในเซลล์เป้าหมาย จึงกำจัดเซลล์ที่กลายเป็นมะเร็งหรือติดเชื้อไวรัสหรือแบคทีเรีย^{[ 1 ]}แกรนไซม์ยังฆ่าแบคทีเรีย^{[ 2 ]}และยับยั้งการจำลองแบบของไวรัส ในเซลล์ NK และเซลล์ T แกรนไซม์จะถูกบรรจุอยู่ในแกรนูลไซโทท็อกซิกพร้อมกับเพอร์ฟอรินแกรนไซม์ยังสามารถตรวจพบได้ในเอนโดพลาสมิกเรติคูลัมแบบหยาบ คอมเพล็กซ์กอลจิ และทรานส์-กอลจิเรติคูลัม สารภายในแกรนูลไซโทท็อกซิกทำหน้าที่อนุญาตให้แกรนไซม์เข้าสู่ไซโตโซลของเซลล์เป้าหมาย แกรนูลจะถูกปล่อยออกมาในไซแนปส์ภูมิคุ้มกันที่เกิดขึ้นกับเซลล์เป้าหมาย ซึ่งเพอร์ฟอรินจะทำหน้าที่เป็นตัวกลางในการส่งแกรนไซม์ไปยังเอนโดโซมในเซลล์เป้าหมาย และในที่สุดก็เข้าสู่ไซโตโซลของเซลล์เป้าหมาย แกรนไซม์เป็นส่วนหนึ่งของตระกูลเซรินเอสเตอเรส^{[ 3 ]}พวกมันมีความเกี่ยวข้องอย่างใกล้ชิดกับโปรตีเอสเซรินภูมิคุ้มกันอื่นๆ ที่แสดงออกโดยเซลล์ภูมิคุ้มกันโดยกำเนิด เช่นนิวโทรฟิลอีลาสตาสและ แคเทปซิ นจี^{[ 4 ]}

แกรนไซม์ บี กระตุ้น อะพอพโทซิสโดยการกระตุ้นแคสเปส (โดยเฉพาะแคสเปส-3 ) ซึ่งจะตัดสารตั้งต้นหลายชนิด รวมถึงแคสเปส-แอคติเวต ดีเอ็นเอสเพื่อทำให้เซลล์ตาย แกรนไซม์ บี ยังตัดโปรตีนBidซึ่งจะดึงดูดโปรตีนBaxและBakมาเปลี่ยนแปลงการซึมผ่านของเยื่อหุ้มไมโทคอนเดรีย ทำให้เกิดการปล่อยไซโตโครม ซี (ซึ่งเป็นส่วนหนึ่งที่จำเป็นในการกระตุ้นแคสเปส-9ผ่านทางอะพอพโทโซม ) Smac/Diablo และ Omi/HtrA2 (ซึ่งยับยั้ง โปรตีน ยับยั้งอะพอพโทซิส (IAPs)) และโปรตีนอื่นๆ แกรนไซม์ บี ยังตัดโปรตีนหลายชนิดที่รับผิดชอบต่ออะพอพโทซิสในกรณีที่ไม่มีกิจกรรมของแคสเปส แกรนไซม์อื่นๆ กระตุ้นการตายของเซลล์โดยกลไกที่ขึ้นอยู่กับแคสเปสและไม่ขึ้นอยู่กับแคสเปส^{[ 1 ]}

นอกจากจะฆ่าเซลล์เป้าหมายแล้ว แกรนไซม์ยังสามารถกำหนดเป้าหมายและฆ่าเชื้อก่อโรคภายในเซลล์ได้อีกด้วย แกรนไซม์ A และ B ก่อให้เกิดความเสียหายจากออกซิเดชันที่ร้ายแรงในแบคทีเรียโดยการตัดส่วนประกอบของห่วงโซ่การขนส่งอิเล็กตรอน^{[ 2 ]}ในขณะที่แกรนไซม์ B ตัดโปรตีนของไวรัสเพื่อยับยั้งการกระตุ้นและการจำลองแบบของไวรัส^{[ 5 ]}แกรนไซม์จะจับกับกรดนิวคลีอิก DNA และ RNA โดยตรง ซึ่งจะช่วยเพิ่มประสิทธิภาพในการตัดโปรตีนที่จับกับกรดนิวคลีอิก^{[ 4 ]}

เมื่อไม่นานมานี้ นอกจากลิมโฟไซต์ T แล้ว ยังพบว่าแกรนไซม์ยังแสดงออกในเซลล์ภูมิคุ้มกันชนิดอื่นๆ เช่น เซลล์เดนดริติก เซลล์ B และเซลล์มาสต์ นอกจากนี้ แกรนไซม์ยังอาจแสดงออกในเซลล์ที่ไม่ใช่ภูมิคุ้มกัน เช่น เคราติโนไซต์ นิวโมไซต์ และคอนโดรไซต์^{[ 6 ]}เนื่องจากเซลล์เหล่านี้หลายชนิดไม่แสดงออกเพอร์ฟอรินหรือไม่สร้างไซแนปส์ภูมิคุ้มกัน แกรนไซม์ B จึงถูกปล่อยออกมาภายนอกเซลล์ แกรนไซม์ B ภายนอกเซลล์สามารถสะสมในช่องว่างภายนอกเซลล์ในโรคที่เกี่ยวข้องกับการอักเสบที่ผิดปกติหรือเรื้อรัง ซึ่งนำไปสู่การเสื่อมสภาพของโปรตีนเมทริกซ์ภายนอกเซลล์และการรักษาและการปรับโครงสร้างของเนื้อเยื่อที่บกพร่อง^{[ 7 ]}แกรนไซม์ B ภายนอกเซลล์มีส่วนเกี่ยวข้องกับการเกิดโรคหลอดเลือดแดงแข็ง^{[ 8 ]}โรคหลอดเลือดโป่งพอง^{[ 9 ] [ 10 ]}การรั่วไหลของหลอดเลือด^{[ 11 ]}การรักษาบาดแผลเรื้อรัง^{[ 10 ] [ 12 ]}และการแก่ของผิวหนัง^{[ 13 ]}

ในปี พ.ศ. 2529 Jürg Tschoppและกลุ่มของเขาได้ตีพิมพ์บทความเกี่ยวกับการค้นพบแกรนไซม์ ในบทความนั้น พวกเขาได้กล่าวถึงวิธีการทำให้บริสุทธิ์ ระบุลักษณะ และค้นพบแกรนไซม์หลากหลายชนิดที่พบในเม็ดไซโทไลติกซึ่งถูกขนส่งโดยลิมโฟไซต์ T ที่เป็นพิษต่อเซลล์และเซลล์นักฆ่าตามธรรมชาติ Jürg สามารถระบุแกรนไซม์ที่แตกต่างกันได้ 8 ชนิด และค้นพบลำดับกรดอะมิโนบางส่วนสำหรับแต่ละชนิด โมเลกุลเหล่านี้ได้รับการตั้งชื่ออย่างไม่เป็นทางการว่า Grs เป็นเวลาห้าปีก่อนที่ Jürg และทีมของเขาจะตั้งชื่อว่าแกรนไซม์ ซึ่งได้รับการยอมรับอย่างกว้างขวางจากชุมชนวิทยาศาสตร์^{[ 14 ]}

สามารถตรวจจับและวัดปริมาณการหลั่งของแกรนไซม์ได้โดยใช้ เทคนิค เวสเทิร์นบลอตหรืออีไลซาเซลล์ที่หลั่งแกรนไซม์สามารถระบุและหาปริมาณได้โดยใช้โฟลว์ไซโตเมทรีหรืออีไลสเปตหรืออีกทางเลือกหนึ่ง สามารถวิเคราะห์กิจกรรมของแกรนไซม์ได้โดยอาศัยกิจกรรมของเอนไซม์โปรตีเอส

ในบทความของคัลเลนเรื่อง "Granzymes in Cancer and Immunity" เขาได้กล่าวถึงว่าgranzyme Aเป็นที่ทราบกันดีว่ามีระดับสูงขึ้นในผู้ป่วยที่มีโรคติดเชื้อและ/หรืออยู่ใน ภาวะ อักเสบนอกจากนี้ยังพบว่า granzymes ช่วยกระตุ้นการตอบสนองต่อการอักเสบ "ตัวอย่างเช่น ผู้ป่วยโรคข้ออักเสบรูมาตอยด์มีระดับ granzyme A เพิ่มขึ้นในน้ำไขข้อของข้อต่อที่บวม" ^{[ 15 ]}เมื่อ granzymes อยู่ในสถานะนอกเซลล์ พวกมันมีความสามารถในการกระตุ้นแมโครฟาจและเซลล์มาสต์เพื่อเริ่มต้นการตอบสนองต่อการอักเสบ ปฏิสัมพันธ์ระหว่าง granzymes กับเซลล์ร่างกายยังคงไม่สามารถอธิบายได้ แต่ความก้าวหน้าในการทำความเข้าใจกระบวนการนี้กำลังเกิดขึ้นอย่างต่อเนื่อง พบว่า granzymes อื่นๆ เช่นgranzyme Kมีระดับสูงในผู้ป่วยที่มีภาวะติดเชื้อในกระแสเลือด และ พบว่า granzyme Hมีความสัมพันธ์โดยตรงกับผู้ป่วยที่มีการติดเชื้อไวรัส นักวิทยาศาสตร์สามารถสรุปได้ว่าแกรนไซม์ H มีความเชี่ยวชาญในการตรวจจับ 'การย่อยสลายโปรตีน' ซึ่งพบในโปรตีนของไวรัส^{[ 15 ]}

คัลเลนยังระบุเพิ่มเติมในบทความของเขาว่าแกรนไซม์อาจมีบทบาทในการปรับภูมิคุ้มกันหรือทำหน้าที่รักษาภาวะสมดุลในระบบภูมิคุ้มกันระหว่างการติดเชื้อ “ในมนุษย์ การสูญเสียการทำงานของเพอร์ฟอรินนำไปสู่กลุ่มอาการที่เรียกว่าภาวะเม็ดเลือดขาวกลืนกินเซลล์ในครอบครัว […]” ^{[ 15 ]}กลุ่มอาการนี้อาจนำไปสู่ความตายได้ เนื่องจากทั้งเซลล์ T และแมโครฟาจจะเพิ่มจำนวนขึ้นเพื่อต่อสู้กับเชื้อโรค ส่งผลให้ระดับของไซโตไคน์ที่ก่อให้เกิดการอักเสบสูงขึ้นจนเป็นอันตราย การทำงานที่มากเกินไปอาจนำไปสู่การอักเสบของอวัยวะสำคัญ ภาวะโลหิตจางจากการที่แมโครฟาจที่ทำงานมากเกินไปกลืนกินเซลล์เม็ดเลือด และอาจถึงแก่ชีวิตได้

ใน บทความของ Trapaniเขาพูดถึงว่าแกรนไซม์อาจมีหน้าที่อื่นๆ นอกเหนือจากความสามารถในการต่อสู้กับการติดเชื้อ แกรนไซม์ A ประกอบด้วยสารเคมีบางชนิดที่ช่วยให้เกิดการเพิ่มจำนวนในเซลล์ B เพื่อลดโอกาสการเจริญเติบโตและการก่อตัวของมะเร็ง การทดสอบในหนูแสดงให้เห็นว่าแกรนไซม์ A และ B อาจไม่มีความเชื่อมโยงโดยตรงกับการควบคุมการติดเชื้อไวรัส แต่ช่วยเร่งการตอบสนองของระบบภูมิคุ้มกัน^{[ 16 ]}

ในบทความของคัลเลนเรื่อง "แกรนไซม์ในมะเร็งและภูมิคุ้มกัน" เขาอธิบายกระบวนการ " การเฝ้าระวังภูมิคุ้มกัน [ว่าเป็น] กระบวนการที่เซลล์ก่อนเป็นมะเร็งและเซลล์มะเร็งได้รับการจดจำโดยระบบภูมิคุ้มกันว่าเป็นเซลล์ที่เสียหายและถูกกำหนดเป้าหมายเพื่อกำจัด" ^{[ 15 ]}การเจริญเติบโตของเนื้องอกต้องอาศัยสภาวะภายในร่างกายและบริเวณโดยรอบที่ส่งเสริมการเจริญเติบโต เกือบทุกคนมีเซลล์ภูมิคุ้มกันที่เหมาะสมในการต่อสู้กับเนื้องอกในร่างกาย การศึกษาแสดงให้เห็นว่าระบบภูมิคุ้มกันมีความสามารถในการป้องกันไม่ให้เซลล์ก่อนเป็นมะเร็งเติบโตและควบคุมการถดถอยของเนื้องอกที่เกิดขึ้นแล้ว สิ่งที่อันตรายเกี่ยวกับเซลล์มะเร็งคือพวกมันมีความสามารถในการยับยั้งการทำงานของระบบภูมิคุ้มกัน แม้ว่าเนื้องอกอาจอยู่ในระยะเริ่มต้นและอ่อนแอมาก แต่ก็อาจปล่อยสารเคมีที่ยับยั้งการทำงานของระบบภูมิคุ้มกัน ทำให้มันเติบโตและเป็นอันตรายได้ การทดสอบแสดงให้เห็นว่าหนูที่ไม่มีแกรนไซม์และเพอร์ฟอรินมีความเสี่ยงสูงที่จะมีเนื้องอกแพร่กระจายไปทั่วร่างกาย^{[ 15 ]}

เนื้องอกมีความสามารถในการหลบเลี่ยงการตรวจจับของระบบภูมิคุ้มกันโดยการหลั่งสารกดภูมิคุ้มกันTGF-βซึ่งจะยับยั้งการเพิ่มจำนวนและการทำงานของเซลล์ T การผลิต TGF-β เป็นกลไกการหลบเลี่ยงภูมิคุ้มกันที่มีประสิทธิภาพมากที่สุดที่เนื้องอกใช้ TGF-β ยับยั้งการแสดงออกของยีนที่ทำลายเซลล์ถึง 5 ชนิด รวมถึงเพอร์ฟอริน แกรนไซม์ เอ และแกรนไซม์ บี ซึ่งจะยับยั้งการกำจัดเนื้องอกโดยเซลล์ T ในที่สุด

บทบาทของเพอร์ฟอรินในการปกป้องร่างกายจากมะเร็งต่อมน้ำเหลืองได้รับการเน้นย้ำเมื่อนักวิทยาศาสตร์ค้นพบว่าp53ไม่มีบทบาทสำคัญในการเฝ้าระวังมะเร็งต่อมน้ำเหลืองเท่ากับเพอร์ฟอริน เพอร์ฟอรินและแกรนไซม์ได้รับการค้นพบว่ามีความสัมพันธ์โดยตรงในการปกป้องร่างกายจากการก่อตัวของมะเร็งต่อมน้ำเหลืองชนิดต่างๆ^{[ 15 ]}

• จีเอสเอ็มเอ
• จีซีเอ็มบี
• จีซีเอ็มเอช
• จีซีเอ็มเค
• จีซีเอ็มเอ็ม