หลังจากถูกดราฟต์โดยนิวอิงแลนด์ แพทริออตส์ (รอบที่ 3 ลำดับที่ 83) สไปร์สลงเล่น 15 เกม รวมถึง เกม เพลย์ออฟที่แพทริออตส์ได้ลงเล่น^{[ 1 ]}เขาทำแซ็คได้ 2 ครั้งในเกมกับแจ็กสันวิลล์ จากัวร์สใน รอบ เพลย์ออฟ ในฤดูกาล 1999 เขาลงเล่น 11 เกม จนกระทั่งได้รับบาดเจ็บที่สะโพกในเกมกับบัฟฟาโล บิลส์เมื่อวันที่ 28 พฤศจิกายน 1999 และในที่สุดก็ถูกส่งไปอยู่ในรายชื่อผู้เล่นบาดเจ็บจนจบฤดูกาล 1999 ในปี 2000 เกร็ก สไปร์สมีปีที่ยอดเยี่ยม เขาลงเล่นครบทั้ง 16 เกม และเป็นตัวจริง 2 เกม สไปร์สทำสถิติสูงสุดในอาชีพด้วยการแซ็ค 6 ครั้ง และทำสถิติเท่ากับวิลลี แม็กกินเนสต์ ซึ่งเป็นผู้นำของทีม สไปร์สยังบังคับให้เกิดการฟัมเบิลอีก 3 ครั้ง เขาเซ็นสัญญากลับมาอยู่กับทีมแพทริออตส์อีกครั้งเมื่อวันที่ 30 เมษายน 2544 เนื่องจากปัญหาภายในทีม เกร็ก สไปร์สจึงถูกปล่อยตัวออกจากทีมแพทริออตส์ในช่วงต้นฤดูกาล 2544 ในวันที่ 3 กันยายน 2544 และทีมคลีฟแลนด์ บราวน์ส ก็คว้าตัวเขาไปเซ็นสัญญา ในวันถัดมา

อาชีพของเกร็ก สไปร์สกับคลีฟแลนด์ บราวน์สนั้นสั้นมาก แม้จะอยู่กับทีมเพียงฤดูกาลเดียว แต่สไปร์สได้ลงเล่นครบทั้ง 16 เกมและเป็นตัวจริง 4 เกม เขาทำสถิติแซ็คได้ 4 ครั้งในฤดูกาลนั้น

เกร็ก สไปร์ส กลายเป็นผู้เล่นอิสระหลังจบฤดูกาล 2001 และได้เซ็นสัญญากับทีมแทมปาเบย์ บัคคาเนียร์ส สไปร์สได้ลงเล่นให้กับบัคส์และเป็นตัวจริงในตำแหน่งดีเฟนซีฟเอนด์ซ้ายอย่างต่อเนื่องตั้งแต่ปี 2002 ถึง 2007 เขามาในช่วงเวลาที่เหมาะสมพอดี เพราะบัคส์ผ่านเข้ารอบเพลย์ออฟและคว้าแชมป์ซูเปอร์โบวล์ XXXVIIเอาชนะโอ๊คแลนด์ เรเดอร์ส ได้สำเร็จ เขาทำสถิติรวม 47 แท็กเกิล 3.5 แซ็ค 1 การแย่งบอลจากคู่ต่อสู้ 1 การเก็บลูกฟัมเบิล และ 1 การป้องกันการส่งบอล โดยยืนตำแหน่งตรงข้ามกับซีเมียน ไรซ์ ดีเฟนซีฟเอนด์ ขวา ด้วยความลงตัวของเกมรับนี้ ทำให้แทมปาเบย์ บัคคาเนียร์สกลายเป็นทีมที่มีเกมรับการส่งบอลที่ดีที่สุดและเกมรับโดยรวมที่ดีที่สุดในNFLเขาเล่นให้กับทีมที่มีเกมรับระดับท็อปในปี 2003, 2004 และ 2005 (ซึ่งพวกเขาจบอันดับหนึ่งอีกครั้ง) สไปร์สช่วยให้แทมปาเบย์ บัคคาเนียร์สผ่านเข้ารอบเพลย์ออฟได้ แต่พวกเขาแพ้ให้ กับ วอชิงตัน เรดสกินส์ ใน รอบไวลด์การ์ดเมื่อวันที่ 27 กุมภาพันธ์ 2551 บัคคาเนียร์สจึงปล่อยตัวเขาออกจากทีม

เมื่อวันที่ 10 พฤษภาคม 2551 เขาได้เซ็นสัญญากับทีมโอ๊คแลนด์ เรเดอร์สแต่ต่อมาถูกปล่อยตัวเมื่อวันที่ 25 สิงหาคม 2551