เมเจอร์ฮิสโตคอมแพติบิลิตีคอมเพล็กซ์ คลาส II DM อัลฟา
โครงสร้างผลึกของ HLA-DM ของมนุษย์[ 1 ]
ตัวระบุ
เครื่องหมาย	เอชแอลเอ-ดีเอ็มเอ
ยีน NCBI	3108
เอชจีเอ็นซี	4934
โอเอ็มไอเอ็ม	142855
ลำดับอ้างอิง	NM_006120
ยูนิโปรท	พี28067
ข้อมูลอื่นๆ
ตำแหน่ง	บทที่ 6 หน้า 21.3
ค้นหา โครงสร้าง แบบจำลองสวิส โดเมน อินเตอร์โปร

HLA-DM (human leukocyte antigen DM) เป็น โปรตีน ภายในเซลล์ที่เกี่ยวข้องกับกลไกการนำเสนอแอนติเจนบนเซลล์นำเสนอแอนติเจน (APCs) ของระบบภูมิคุ้มกัน^{[ 2 ]}โดยทำหน้าที่ช่วยในการบรรจุเปปไทด์ของโปรตีนที่ยึดติดกับเยื่อหุ้มเซลล์ของเมเจอร์ฮิสโตคอมแพติบิลิตีคอมเพล็กซ์ (MHC) คลาส II ^{[ 3 ]} HLA-DM ถูกเข้ารหัสโดยยีนHLA-DMAและHLA- DMB ^{[ 4 ]}

HLA-DM เป็นโมเลกุลชาเปอโรน^{[ 5 ]}ที่ทำงานในไลโซโซมและเอนโดโซมในเซลล์ของระบบภูมิคุ้มกัน ทำงานใน APC เช่นแมโครฟาจเซลล์เดนดริติกและเซลล์ B ^{[ 6 ]}โดยการโต้ตอบกับโมเลกุล MHC คลาส II ^{[ 7 ]} HLA-DM ปกป้องโมเลกุล MHC คลาส II จากการแตกตัว และควบคุมว่าโปรตีนหรือเปปไทด์ใดจะจับกับโมเลกุลเหล่านั้น^{[ 5 ]}ซึ่งควบคุมวิธีการและเวลาที่เปปไทด์ทำหน้าที่เป็นแอนติเจนเพื่อเริ่มต้นการตอบสนองทางภูมิคุ้มกัน ดังนั้น HLA-DM จึงจำเป็นสำหรับระบบภูมิคุ้มกันในการตอบสนองต่อผู้บุกรุกจากภายนอกได้อย่างมีประสิทธิภาพ การทำงานที่บกพร่องของ HLA-DM อาจส่งผลให้เกิด ภาวะ ภูมิคุ้มกันบกพร่องและโรคภูมิต้านตนเอง^{[ 8 ]}

ยีนสำหรับ HLA-DM ตั้งอยู่ในบริเวณ MHCII ของโครโมโซม 6 ของมนุษย์^{[ 2 ]}ยีนเหล่านี้เข้ารหัสสำหรับโซ่แอลฟาและเบตาที่ประกอบเป็นโปรตีน

ยีนนี้ไม่มีลักษณะโพลีมอร์ฟิก^{[ 8 ]}

HLA-DM เป็นโปรตีนสำคัญในกลไกการควบคุมว่าแอนติเจนใดจะถูกนำเสนอภายนอกเซลล์บน APC โดยจะจับกับร่องจับเปปไทด์ของโมเลกุล MHC คลาส II เพียงบางส่วน^{[ 9 ]}ซึ่งอาจส่งผลต่อการตอบสนองของระบบภูมิคุ้มกันต่อผู้บุกรุกจากภายนอก^{[ 10 ]}

HLA-DM จำเป็นต่อการปลดปล่อยCLIPจากโมเลกุล MHC คลาส II เพื่อเป็นชาเปอโรนโมเลกุล MHC ที่ว่างเปล่าเพื่อป้องกันการเสื่อมสภาพและเพื่อควบคุมการโหลดและการปลดปล่อยเปปไทด์อย่างเหมาะสมที่ร่องการจับเปปไทด์^{[ 11 ]} นอกจากนี้ ยังมีการโต้ตอบอย่างมากกับโปรตีนชาเปอโรนHLA-DO [ ^{12 ] ทั้งหมด}นี้ทำให้มั่นใจได้ว่าการนำเสนอแอนติเจนโดย APC เป็นไปอย่างเหมาะสม เพื่อกระตุ้นเซลล์ภูมิคุ้มกันอื่นๆ ซึ่งมีความสำคัญอย่างยิ่งต่อการกำจัดเชื้อโรคที่เป็นอันตรายออกจากร่างกาย^{[ 13 ]}ตัวอย่างเช่น การนำเสนอแอนติเจนอย่างเหมาะสมเป็นประโยชน์ต่อการกระตุ้นเซลล์ T และการอยู่รอดและการสร้างเซลล์ T หน่วยความจำ หากปราศจากสิ่งนี้ เซลล์ T ที่ออกจากแหล่งผลิตและเข้าสู่หลอดเลือดในร่างกายจะไม่ถูกกระตุ้นให้ต่อต้านอันตราย^{[ 14 ]}ระบบภูมิคุ้มกันจะไม่สามารถฆ่าเซลล์ที่เป็นอันตรายหรือติดเชื้อได้ และจะไม่ตอบสนองต่อการติดเชื้อครั้งที่สองอย่างรวดเร็ว

ค่า pH ต่ำของไลโซโซมอาจทำให้โมเลกุล MHC คลาส II เกิดการเสียสภาพหรือถูกย่อยสลายได้ การจับกันระหว่าง HLA-DM กับ MHC จะช่วยรักษาเสถียรภาพและป้องกันการย่อยสลายโดยการปกคลุมพื้นผิวที่ไม่ชอบน้ำ^{[ 15 ]}การย่อยสลายของแอนติเจนอาจเกิดขึ้นได้ ส่งผลให้ไม่สามารถจับกับร่องการจับเปปไทด์ได้ ดังนั้น HLA-DM จึงจำเป็นในการปกป้องโปรตีนจากสภาพแวดล้อมของไลโซโซม^{[ 15 ]}

เพื่อให้แน่ใจว่าไม่มีเปปไทด์ปลอมจับกับโมเลกุล MHC คลาส II ร่องจับเปปไทด์จะถูกครอบครองโดยโปรตีนที่เรียกว่า CLIP เมื่อพบเปปไทด์ที่เหมาะสม HLA-DM จะเร่งปฏิกิริยาการแลกเปลี่ยน CLIP กับเปปไทด์แอนติเจน^{[ 16 ]}บ่อยครั้งที่เปปไทด์นี้จะถูกดึงกลับมาโดยตรงจากตัวรับของเซลล์ B ที่รับเข้าไปภายในเซลล์ การขับไล่ CLIP ในเวลาที่เหมาะสม HLA-DM จะทำให้มั่นใจได้ว่าแอนติเจนที่ถูกต้องสามารถจับกับโมเลกุล MHC และป้องกันไม่ให้เกิดการเสื่อมสภาพ^{[ 13 ]}

นอกเหนือจากการแลกเปลี่ยนแอนติเจน CLIP แล้ว HLA-DM ยังอำนวยความสะดวกในการแลกเปลี่ยนแอนติเจน-แอนติเจนอีกด้วย โดยจะปล่อยเปปไทด์ที่จับกันอย่างอ่อนๆ ออกจากร่องเพื่อโหลดเปปไทด์ที่มีความสัมพันธ์ในการจับที่สูงกว่า กระบวนการนี้เกิดขึ้นในเอนโดโซมหลังจากที่พวกมันออกจาก ER ที่มี MHC และ HLA-DM ซึ่งรวมเข้ากับไลโซโซมที่มีแอนติเจน^{[ 16 ]}การศึกษาวิเคราะห์จลนศาสตร์แสดงให้เห็นว่าการโหลด HLA-DM เกิดขึ้นอย่างรวดเร็วและในเอนโดโซมจำนวนมาก ตามเยื่อหุ้มของเอนโดโซมที่ความเป็นกรดที่เหมาะสม (pH=5.0) HLA-DM จะโหลดเปปไทด์ 3 ถึง 12 ตัวลงบนโมเลกุล MHC ที่แตกต่างกันต่อนาที^{[ 15 ]}

HLA-DM ช่วยในการเร่งปฏิกิริยาการแลกเปลี่ยนเปปไทด์ไม่เพียงแต่ในเอนโดโซมระยะท้ายที่เดินทางจาก ER เท่านั้น แต่ยังรวมถึงบนเยื่อหุ้มเซลล์และในเอนโดโซมระยะต้นด้วย เส้นทางนี้ส่วนใหญ่ยังอยู่ระหว่างการวิจัย แต่เป็นที่ทราบกันว่า HLA-DM สามารถบรรจุเปปไทด์ภายนอกลงบนโมเลกุล MHC คลาส II เมื่อมีการแสดงออกบนพื้นผิวเซลล์ การบรรจุยังสามารถเกิดขึ้นในเอนโดโซมระยะต้นที่ถูกนำกลับมาใช้ใหม่อย่างรวดเร็ว ในทั้งสองบริเวณนี้ การบรรจุจะเกิดขึ้นช้าลงเนื่องจากสภาพแวดล้อม pH ที่เปลี่ยนแปลงไป^{[ 6 ]}

ปล่อย

เพื่อปลดปล่อยเปปไทด์ออกจากร่อง MHC นั้น HLA-DM จะจับกับปลาย N ของร่อง ทำให้โครงสร้างเปลี่ยนแปลงไปและทำลายพันธะไฮโดรเจน^{[ 2 ]}ส่งผลให้เปปไทด์ที่โต้ตอบกับร่อง MHC ไม่สามารถจับได้อีกต่อไปและถูกขับออกไป^{[ 8 ]}

กำลังโหลด

การโหลดเปปไทด์อย่างรวดเร็ว ซึ่งอำนวยความสะดวกโดยคอมเพล็กซ์ MHC-DM ที่เสถียร ช่วยลดโอกาสที่เปปไทด์เหล่านั้นจะถูกย่อยสลายโดยสภาพแวดล้อมโปรตีโอไลติกในเอนโดโซม^{[ 11 ]} HLA-DM จะแยกตัวออกจาก MHC เมื่อเปปไทด์ที่มีความเสถียรเพียงพอจับตัวกันแล้ว^{[ 15 ]}ดังนั้น เฉพาะแอนติเจนที่สามารถ "เอาชนะ" แอนติเจนอื่น ๆ โดยการจับกับร่องอย่างแข็งแรงพอเท่านั้นที่จะไปอยู่บนพื้นผิวของเซลล์นำเสนอแอนติเจนในโมเลกุล MHC คลาส II ^{[ 16 ]}

HLA-DM ยังจับกับ HLA-DO ซึ่งเป็นโมเลกุล MHC ที่ไม่ใช่แบบคลาสสิกอีกด้วย HLA-DO เริ่มจับกับ DM ในเอนโดโซมระยะต้น แต่แสดงออกน้อยลงในเอนโดโซมระยะปลาย/ไลโซโซม^{[ 12 ]} การจับกันระหว่าง HLA-DM และ HLA-DO จะอ่อนกว่าที่ค่า pH ต่ำ แต่โดยรวมแล้วแข็งแรงกว่าการจับกันระหว่าง HLA-DM กับโมเลกุล MHC มาก^{[ 14 ]}

ก่อนที่จะพบกับแอนติเจน DO ทำหน้าที่เป็นชาเปอโรนของ DM เพื่อรักษาเสถียรภาพของ DM ป้องกันการเสื่อมสภาพและนำทางไปยังไลโซโซม มันจะจับกับ HLA-DM ในตำแหน่งเดียวกับที่โมเลกุล MHC คลาส II จับ ซึ่งจะป้องกันไม่ให้ HLA-DM จับกับโมเลกุล MHC คลาส II การกระทำนี้จะยับยั้งการเร่งปฏิกิริยาการแลกเปลี่ยนเปปไทด์และทำให้ CLIP อยู่ในร่อง MHC ^{[ 16 ]}จนกว่าไลโซโซมที่มีแอนติเจนจะรวมเข้ากับไลโซโซมที่มี DM/DO/MHC ทำให้เกิดการย่อยสลายของโมเลกุล HLA-DO ใน MIIC ^{[ 14 ]}

HLA-DM ประกอบด้วย แอนติเจนฮิ ส โตคอมแพติบิลิตีคลาส II ที่ปลาย N-terminusซึ่งเป็นโดเมนอัลฟา และโดเมนอิมมูโนโกลบูลิน C1 ที่ปลายC-terminus

การวิจัยด้านผลึกศาสตร์ส่งผลให้เกิดความรู้ขั้นสูงเกี่ยวกับโครงสร้างของ HLA-DM และวิธีที่มันจับกับสารตั้งต้น (โมเลกุล HLA-DO และ MHC คลาส II) ^{[ 9 ]}

โครงสร้างและลำดับของโปรตีน HLA-DM คล้ายคลึงกับโมเลกุล MHC class II อื่นๆ มาก^{[ 11 ]}ซึ่งทั้งหมดประกอบด้วยเฮเทอโรไดเมอร์ที่ประกอบด้วยโซ่แอลฟาและเบตา อย่างไรก็ตาม HLA-DM แตกต่างตรงที่เป็นแบบไม่คลาสสิก (หมายความว่าไม่มีปลาย N-terminus ที่เป็นสัญญาณการขนส่ง) และไม่มีความสามารถในการจับกับเปปไทด์ นี่เป็นเพราะไม่มีร่องจับเปปไทด์ที่ลึก – แต่มีรอยเว้าตื้นๆ ที่มีประจุลบพร้อมพันธะไดซัลไฟด์สองพันธะ^{[ 5 ]}

บนหางไซโตพลาสมิกของโซ่เบต้า โมทีฟ YTPL ที่ใช้ไทโรซีนจะควบคุมการขนส่งไปยังช่องเอนโดโซมเฉพาะที่เรียกว่าช่อง MHC คลาส II (MIICs) จาก ER ^{[ 2 ]}

HLA-DM เร่งปฏิกิริยาการแลกเปลี่ยนเปปไทด์โดยการจับกับสายเบต้าของโมเลกุล MHC คลาส II ^{[ 16 ]}ซึ่งเปลี่ยนแปลงโครงสร้างของ MHC และร่องจับเปปไทด์ โครงสร้างของ HLA-DM ยังคงคงที่^{[ 17 ]}เมื่อเปปไทด์จับกับตำแหน่ง P1 ในร่องจับเปปไทด์ มันจะจับอย่างมั่นคง ซึ่งขัดขวางการจับของ HLA-DM กับ MHC ป้องกันการเสียเสถียรภาพของปฏิกิริยาระหว่างเปปไทด์กับ MHC ^{[ 12 ]}เปปไทด์ยังจับกับตำแหน่งปลาย C ของร่องจับ แต่ในกรณีนี้ การจับจะเป็นการเชื่อมโยงที่อ่อนแอ ทำให้ปลาย N ของร่องเปิดอยู่ จากนั้น HLA-DM สามารถจับกับปลาย N และทำให้เกิดการแลกเปลี่ยนเปปไทด์ได้^{[ 12 ]}

HLA-DO จับกับบริเวณเดียวกันของ HLA-DM เช่นเดียวกับโมเลกุล MHC คลาส II ซึ่งทำให้ HLA-DM ไม่สามารถจับกับ MHC ได้^{[ 12 ]}ดังนั้น คุณจึงไม่มีทางมีคอมเพล็กซ์ที่ประกอบด้วย HLA-DM, HLA-DO และโมเลกุล MHC คลาส II ได้

ภายในเซลล์ HLA-DM จะถูกแปลในเอนโดพลาสมิกเรติคูลัม จากนั้นจะถูกขนส่งไปยังช่อง MHC คลาส II ของเอนโดโซม (MIICs) จากนั้น MIICs จะรวมเข้ากับเอนโดโซมที่มีโมเลกุล MHC คลาส II ที่จับกับ CLIP ณ ที่นี้ HLA-DM จะเริ่มแก้ไขการจับเปปไทด์ MHC ^{[ 2 ]}

HLA-DM ยังแสดงออกบนพื้นผิวของเซลล์ B และเซลล์เดนไดรต์^{[ 6 ]}รวมถึงในเอ็กโซโซมที่หลั่งออกมาด้วย^{[ 18 ]}

ในระหว่างการพัฒนาของเซลล์ B นั้น HLA-DM จะถูกแสดงออกเป็นครั้งแรกในระยะเริ่มต้นในไขกระดูก จากนั้นการแสดงออกจะคงอยู่ในระดับสูงตลอดการพัฒนาและอายุขัยของเซลล์ B จนกระทั่งเซลล์ B เปลี่ยนไปเป็นเซลล์พลาสมา และการแสดงออกของ HLA-DM ก็จะลดลง^{[ 14 ]}

ภายในร่างกาย ระดับการแสดงออกของ HLA-DM สูงสุดจะพบได้ในต่อมน้ำเหลือง ม้าม และไขกระดูก^{[ 4 ]}

ในบุคคลที่ขาดโมเลกุล HLA-DM ที่ทำงานได้ การนำเสนอแอนติเจนที่ไม่เหมาะสมจะเกิดขึ้น ส่งผลให้เกิดการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันที่ไม่พึงประสงค์หรือไม่มีการตอบสนองเมื่อมีอันตราย^{[ 8 ]}สิ่งนี้ได้รับการพิสูจน์แล้วจากการทดลองผ่านแบบจำลองหนูน็อคเอาท์^{[ 5 ]}จะมีการเพิ่มขึ้นของการนำเสนอ CLIP แทนที่จะเป็นเปปไทด์บนพื้นผิว APC ซึ่งอาจส่งผลให้เกิดโรคภูมิต้านตนเอง หากตัวรับเซลล์ T จดจำ CLIP ว่าเป็นแอนติเจนที่เป็นอันตราย นอกจากนี้ อาจไม่มีการนำเสนอโปรตีนเลย ส่งผลให้ไม่มีการตอบสนองทางภูมิคุ้มกัน^{[ 8 ]}

โรคเบาหวานประเภทที่ 1มีความสัมพันธ์กับการกระตุ้น DM ซึ่งสันนิษฐานว่าเกิดจากการที่ DM ปรับเปลี่ยนการแสดงออกของเปปไทด์ที่ก่อให้เกิดโรคในร่อง MHC ในเชิงบวก และนำเสนอต่อเซลล์ T ที่ตอบสนอง^{[ 12 ]}การทดลองโดยใช้แบบจำลองหนูที่เป็นโรคเบาหวานประเภทที่ 1 ซึ่งบล็อก DM หรือลดกิจกรรมของมันโดยการแสดงออกของ DO มากเกินไป พบว่าโรคเบาหวานลดลง^{[ 12 ]}

HLA-DM มีส่วนเกี่ยวข้องกับการติดเชื้อไวรัส เช่นไวรัส Herpes Simplex ชนิดที่ 1ไวรัสนี้ทำให้เกิดการกระจายตัวของ HLA-DM ในเอนโดโซมไม่สม่ำเสมอ ป้องกันการเร่งปฏิกิริยาของเปปไทด์ และป้องกันการนำเสนอโมเลกุล MHC คลาส II บนพื้นผิวเซลล์^{[ 2 ]}

HLA-DM ยังเกี่ยวข้องกับโรคเซลิแอค โรคปลอกประสาทเสื่อมแข็ง โรคภูมิต้านตนเองอื่นๆ และโรคมะเร็งเม็ดเลือดขาวด้วย^{[ 6 ] [ 19 ] [ 20 ]}

• ภาพรวมของวิทยาลัยเดวิดสัน (จัดทำโดยนักศึกษา)
• [1]ฐานข้อมูลโปรตีน