เซรินโปรตีเอส HTRA2 ในไมโทคอนเดรีย
เซรีนโปรตีเอส HTRA2 ในไมโทคอนเดรียเป็นเอนไซม์ที่ในมนุษย์ถูกเข้ารหัสโดยยีนHTRA2 [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] โปรตีนนี้เกี่ยวข้องกับอะพอพโทซิสที่ขึ้นอยู่กับแคสเปสและในโรคพาร์กินสัน[ 8 ] [ 9 ]
โครงสร้าง
ยีน
ยีนHTRA2เข้ารหัสเอนไซม์เซรินโปรตีเอส ยีนของมนุษย์มี 8 เอ็กซอนและตั้งอยู่ที่ ตำแหน่ง โครโมโซม 2p12
โปรตีน
โปรตีน HtrA2 หรือที่รู้จักกันในชื่อ Omi เป็นเซรินโปรตีเอสที่อยู่ในไมโท คอนเดรีย โปรตีนเซรินโปรตีเอส HTRA2 ในไมโทคอนเดรียของมนุษย์มีขนาด 49 kDa และประกอบด้วย กรดอะมิโน 458 ตัว ส่วนของเปปไทด์ที่มีกรดอะมิโน 1-31 คือลำดับการเปลี่ยนผ่านของไมโทคอนเดรีย ส่วนของกรดอะมิโน 32-133 คือส่วนที่มีคุณสมบัติ และ 134-458 คือโปรตีนเซรินโปรตีเอส HTRA2 ในไมโทคอนเดรียที่สมบูรณ์ และค่า pI ทางทฤษฎี ของโปรตีนนี้คือ 6.12 [ 10 ] HtrA2 แสดงความคล้ายคลึงกับ DegS ซึ่งเป็นโปรตีเอสของแบคทีเรียที่อยู่ในเพริพลาสม์ของแบคทีเรียแกรมลบ ในเชิงโครงสร้าง HtrA2 เป็นโมเลกุลไตรเมอร์ที่มีโดเมนโปรตีเอสตรงกลางและ โดเมน PDZ ที่ปลายคาร์บอกซิลซึ่งเป็นลักษณะเฉพาะของตระกูล HtrA โดเมน PDZ จับกับปลาย C ของโปรตีนที่เป็นสารตั้งต้นโดยเฉพาะ และปรับเปลี่ยนกิจกรรมการย่อยโปรตีนของโดเมนโปรตีเอสคล้ายไตรปซิน[ 11 ]
การทำงาน
ตระกูลที่ต้องการอุณหภูมิสูง (HtrA) ได้รับการอนุรักษ์ทางวิวัฒนาการ และโปรตีเอสเซอรีนแบบโอลิโกเมอริกเหล่านี้ได้รับการจัดประเภทในตระกูล S1B ของกลุ่มโปรตีเอส PA ในฐานข้อมูลโปรตีเอสMEROPS [ 11 ]กิจกรรมของโปรตีเอสของสมาชิก HtrA คือ HtrA2/Omi มีความจำเป็นต่อภาวะสมดุลของไมโทคอนเดรียในหนูและมนุษย์ และการกลายพันธุ์ที่ทำให้เกิดการทำงานผิดปกติเกี่ยวข้องกับโรคทางระบบประสาทเสื่อม เช่นโรคพาร์กินสัน [ 8 ] นอกจากนี้ HtrA2/Omi จะถูกปล่อยออกมาในไซโตโซลจากไมโทคอนเดรียในระหว่างกระบวนการอะพอพโทซิสและใช้กรดอะมิโน 4 ตัวสุดท้ายที่ปลาย Nเพื่อเลียนแบบแคสเปสและถูกดึงดูดโดยโปรตีนยับยั้งอะพอพโทซิส (IAP) ซึ่งเป็นสารยับยั้งแคสเปส เช่นXIAPและ CIAP1/2 เมื่อจับกันแล้วโปรตีเอสเซอรีนจะตัด IAP ทำให้การยับยั้งการทำงานของแคสเปสในเซลล์ลดลง โดยสรุปแล้ว HTRA2/Omi มีส่วนช่วยในการเกิดอะพอพโทซิสผ่านทั้งเส้นทางที่ขึ้นอยู่กับแคสเปสและเส้นทางที่ไม่ขึ้นอยู่กับแคสเปส
ความสำคัญทางคลินิก
สมาชิกของตระกูลโปรตีเอส HtrA ได้รับการพิสูจน์แล้วว่ามีบทบาทสำคัญในสรีรวิทยาของเซลล์และเกี่ยวข้องกับกระบวนการทางพยาธิวิทยาหลายอย่าง รวมถึงมะเร็ง[ 12 ]และโรคทางระบบประสาทเสื่อม[ 11 ]หลักฐานที่แข็งแกร่งสนับสนุนการมีส่วนร่วมของ HtrA2 ในการเกิดมะเร็ง โปรตีนนี้มีการแสดงออกอย่างกว้างขวางในเซลล์มะเร็งหลายชนิด[ 13 ] [ 14 ] [ 15 ] [ 16 ]การวิเคราะห์ตัวอย่างชิ้นเนื้อแสดงให้เห็นการเปลี่ยนแปลงในการแสดงออกของ HtrA2 ในเนื้อเยื่อมะเร็งเมื่อเทียบกับเนื้อเยื่อปกติ
HtrA2 เพิ่งได้รับการระบุว่าเป็นยีนที่เกี่ยวข้องกับโรคพาร์กินสัน พบการกลายพันธุ์ใน HtrA2 ในผู้ป่วยโรคพาร์กินสัน นอกจากนี้ หนูที่ขาด HtrA2 ก็มีอาการ ของโรคพาร์กินสัน เช่นกัน ซึ่งแสดงให้เห็นว่า HtrA2 มีความเชื่อมโยงกับความก้าวหน้าของโรคพาร์กินสันในมนุษย์และหนู[ 9 ]
ปฏิสัมพันธ์
HtrA serine peptidase 2 ได้รับการแสดงให้เห็นว่ามีปฏิสัมพันธ์กับMAPK14 [ 5 ] XIAP [ 17 ] [ 18 ]และBIRC2 [ 17 ] [ 18 ]
อ่านเพิ่มเติม
- Zurawa-Janicka D, Narkiewicz J, Lipinska B (2007) "[ลักษณะเฉพาะของตระกูลโปรตีน HtrA]" Postepy Biochemii . 53 (1): 27– 36. PMID 17718385 .
- Maruyama K, Sugano S (ม.ค. 1994). "Oligo-capping: วิธีง่ายๆ ในการแทนที่โครงสร้าง cap ของ mRNA ยูคาริโอตด้วยโอลิโกไรโบนิวคลีโอไทด์" Gene . 138 ( 1– 2): 171– 4. doi : 10.1016/0378-1119(94)90802-8 . PMID 8125298 .
- Suzuki Y, Yoshitomo-Nakagawa K, Maruyama K, Suyama A, Sugano S (ตุลาคม 1997). "การสร้างและลักษณะเฉพาะของไลบรารี cDNA ที่อุดมด้วยความยาวเต็มและอุดมด้วยปลาย 5'" Gene . 200 ( 1– 2): 149– 56. doi : 10.1016/S0378-1119(97)00411-3 . PMID 9373149 .
- Savopoulos JW, Carter PS, Turconi S, Pettman GR, Karran EH, Gray CW, Ward RV, Jenkins O, Creasy CL (กรกฎาคม 2543). "การแสดงออก การทำให้บริสุทธิ์ และการวิเคราะห์การทำงานของเอนไซม์เซรินโปรตีเอส HtrA2 ของมนุษย์" การแสดงออกและการทำให้บริสุทธิ์ของโปรตีน 19 ( 2): 227– 34. doi : 10.1006/prep.2000.1240 . PMID 10873535 .
- Faccio L, Fusco C, Viel A, Zervos AS (ก.ย. 2000). "การตัดต่อเฉพาะเนื้อเยื่อของเอนโดโปรตีเอสที่ควบคุมความเครียด Omi นำไปสู่โปรตีเอสที่ไม่ทำงานที่มีโมทีฟ PDZ ที่ดัดแปลง" Genomics . 68 (3): 343– 7. doi : 10.1006/geno.2000.6263 . PMID 10995577 .
- Suzuki Y, Imai Y, Nakayama H, Takahashi K, Takio K, Takahashi R (ก.ย. 2544). "โปรตีเอสเซริน HtrA2 ถูกปล่อยออกมาจากไมโทคอนเดรียและมีปฏิสัมพันธ์กับ XIAP ทำให้เกิดการตายของเซลล์" . Molecular Cell . 8 (3): 613– 21. doi : 10.1016/S1097-2765(01)00341-0 . PMID 11583623 .
- Verhagen AM, Silke J, Ekert PG, Pakusch M, Kaufmann H, Connolly LM, Day CL, Tikoo A, Burke R, Wrobel C, Moritz RL, Simpson RJ, Vaux DL (ม.ค. 2545). "HtrA2 ส่งเสริมการตายของเซลล์ผ่านกิจกรรมเซรินโปรตีเอสและความสามารถในการต่อต้านโปรตีนยับยั้งการตายของเซลล์"วารสารเคมีชีวภาพ 277 ( 1): 445– 54. doi : 10.1074/jbc.M109891200 . PMID 11604410 .
- Hegde R, Srinivasula SM, Zhang Z, Wassell R, Mukattash R, Cilenti L, DuBois G, Lazebnik Y, Zervos AS, Fernandes-Alnemri T, Alnemri ES (ม.ค. 2545). "การระบุ Omi/HtrA2 ว่าเป็นโปรตีเอสเซรินอะพอพโทซิสในไมโทคอนเดรียที่ขัดขวางการโต้ตอบระหว่างโปรตีนยับยั้งอะพอพโทซิสกับแคสเปส"วารสารชีวเคมี277 ( 1): 432– 8. doi : 10.1074/jbc.M109721200 . PMID 11606597 .
- Vucic D, Deshayes K, Ackerly H, Pisabarro MT, Kadkhodayan S, Fairbrother WJ, Dixit VM (เมษายน 2545). "SMAC ควบคุมกิจกรรมต้านการตายของเซลล์ของสารยับยั้งการตายของเซลล์มะเร็งผิวหนัง (ML-IAP) ในเชิงลบ"วารสารเคมีชีวภาพ277 (14): 12275– 9. doi : 10.1074/jbc.M112045200 . PMID 11801603 .
- van Loo G, van Gurp M, Depuydt B, Srinivasula SM, Rodriguez I, Alnemri ES, Gevaert K, Vandekerckhove J, Declercq W, Vandenabeele P (ม.ค. 2545). "เอนไซม์เซรินโปรตีเอส Omi/HtrA2 ถูกปล่อยออกมาจากไมโทคอนเดรียระหว่างกระบวนการอะพอพโทซิส Omi ทำปฏิกิริยากับสารยับยั้งแคสเปส XIAP และกระตุ้นให้เกิดกิจกรรมของแคสเปสที่เพิ่มขึ้น" . Cell Death and Differentiation . 9 (1): 20– 6. doi : 10.1038/sj.cdd.4400970 . PMID 11803371 .
- Li W, Srinivasula SM, Chai J, Li P, Wu JW, Zhang Z, Alnemri ES, Shi Y (มิ.ย. 2545) "ข้อมูลเชิงลึกเชิงโครงสร้างเกี่ยวกับฟังก์ชันโปรอะพอพโทซิสของไมโตคอนเดรียซีรีนโปรตีเอส HtrA2/Omi" ชีววิทยาโครงสร้างธรรมชาติ . 9 (6): 436– 41. ดอย : 10.1038/nsb795 . PMID 11967569 . S2CID 21170905 .
- Yang QH, Church-Hajduk R, Ren J, Newton ML, Du C (มิถุนายน 2546). "การแตกตัวเร่งปฏิกิริยาของ Omi/HtrA2 ของสารยับยั้งการตายของเซลล์ (IAP) ทำให้ IAP ไม่ทำงานอย่างถาวรและอำนวยความสะดวกในการทำงานของแคสเปสในการตายของเซลล์" Genes & Development . 17 (12): 1487– 96. doi : 10.1101/gad.1097903 . PMC 196079 . PMID 12815069 .
- Srinivasula SM, Gupta S, Datta P, Zhang Z, Hegde R, Cheong N, Fernandes-Alnemri T, Alnemri ES (สิงหาคม 2546). "โปรตีนยับยั้งอะพอพโทซิสเป็นสารตั้งต้นสำหรับเอนไซม์เซรินโปรตีเอสในไมโทคอนเด รีย Omi/HtrA2"วารสารชีวเคมี278 (34): 31469– 72. doi : 10.1074/jbc.C300240200 . PMID 12835328 .
- Suzuki Y, Takahashi-Niki K, Akagi T, Hashikawa T, Takahashi R (กุมภาพันธ์ 2547). "โปรตีเอสไมโตคอนเดรีย Omi/HtrA2 เพิ่มการกระตุ้นแคสเปสผ่านหลายเส้นทาง" . Cell Death and Differentiation . 11 (2): 208– 16. doi : 10.1038/sj.cdd.4401343 . PMID 14605674 .
- Okada M, Adachi S, Imai T, Watanabe K, Toyokuni SY, Ueno M, Zervos AS, Kroemer G, Nakahata T (มีนาคม 2547). "กลไกใหม่สำหรับการตายของเซลล์มะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิด BCR-ABL-positive ในมนุษย์ที่เกิดจาก imatinib mesylate: การตายของเซลล์แบบโปรแกรมคล้ายเนื้อตายที่ไม่ขึ้นกับ caspase ซึ่งเกิดจากการทำงานของ serine protease" . Blood . 103 (6): 2299– 307. doi : 10.1182/blood-2003-05-1605 . hdl : 2433/145297 . PMID 14645012 .
- Park HJ, Seong YM, Choi JY, Kang S, Rhim H (กุมภาพันธ์ 2547). "อะไมลอยด์เบต้าที่เกี่ยวข้องกับโรคอัลไซเมอร์มีปฏิสัมพันธ์กับโปรตีเอสเซรินของมนุษย์ HtrA2/Omi" Neuroscience Letters . 357 (1): 63– 7. doi : 10.1016/j.neulet.2003.11.068 . PMID 15036614 . S2CID 12059062 .
- Guo Y, Cheong N, Zhang Z, De Rose R, Deng Y, Farber SA, Fernandes-Alnemri T, Alnemri ES (มิถุนายน 2547). "Tim50 ซึ่งเป็นส่วนประกอบของตัวเคลื่อนย้ายไมโทคอนเดรีย ควบคุมความสมบูรณ์ของไมโทคอนเดรียและการตายของเซลล์" วารสารชีวเคมี 279 ( 23 ) : 24813– 25. doi : 10.1074/jbc.M402049200 . PMID 15044455 .
ลิงก์ภายนอก
- ฐาน ข้อมูลออนไลน์ MEROPSสำหรับเอนไซม์เปปติเดสและสารยับยั้ง: S01.278