โปรตีนคล้าย ELAV 1
โปรตีน ELAV-like 1หรือHuR ( human antigen R) เป็นโปรตีนที่ในมนุษย์ถูกเข้ารหัสโดยยีนELAVL1 [ 5 ] [ 6 ]
โปรตีนที่เข้ารหัสโดยยีนนี้เป็นสมาชิกของตระกูลโปรตีน ELAVL โปรตีนที่เข้ารหัสนี้มีโดเมนจับ RNA 3 โดเมนและจับกับองค์ประกอบ AU-rich ที่ออกฤทธิ์แบบซิส ในบริเวณที่ไม่ถูกแปล 3'หนึ่งในหน้าที่ที่รู้จักกันดีที่สุดคือการทำให้mRNA มีเสถียรภาพ เพื่อควบคุมการแสดงออกของยีน[ 7 ]การดัดแปลงหลังการแปลต่างๆของ HuR มีอิทธิพลต่อ ตำแหน่งย่อย ของเซลล์และความเสถียรของการจับกับ mRNA [ 8 ]
โครงสร้าง
ในบรรดาโปรตีนตระกูล ELAV/Hu ที่จับกับ RNA ในสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม HuR เป็นโปรตีนเพียงชนิดเดียว ที่แสดงออก อย่างแพร่หลายในขณะที่อีกสามชนิดส่วนใหญ่พบในเนื้อเยื่อประสาท[ 9 ] HuR มีโครงสร้างหลักที่ได้ รับการอนุรักษ์ไว้อย่างดีในหมู่สมาชิกในตระกูล โดยมีโมทีฟการจดจำ RNA (RRM) สองโมทีฟที่อยู่ติดกันใกล้กับปลาย Nตามด้วยบริเวณบานพับที่ยืดหยุ่นถัดจาก RRM สุดท้ายที่ปลายC [ 5 ]โดเมน RRM ของ HuR แต่ละโดเมนประกอบด้วยเกลียวอัลฟา 2 อันที่มีแผ่นเบต้าขนานกันหลายแผ่นในโครงสร้างทุติยภูมิ ปลาย N ยาว 20 กรดอะมิโนก่อน RRM1 และ RRM2 และตัวเชื่อม 12 กรดอะมิโนที่เชื่อมต่อกัน[ 10 ] [ 11 ]บริเวณบานพับที่เชื่อมต่อ RRM1,2 กับ RRM3 มีความยาว 60 กรดอะมิโน[ 11 ]
การจับ RNA
โดเมน RRM1 ดูเหมือนจะเป็นส่วนที่จับกับ RNA หลัก โดย RRM2 มีส่วนช่วยในการสัมผัสเพิ่มเติม[ 11 ]จากการศึกษาโครงสร้างผลึก โดเมน RRM1,2 สอดคล้องกับลำดับคอนเซนซัสที่ คาดการณ์ไว้ว่า "มีความเฉพาะเจาะจงปานกลาง" [ 12 ] [ 13 ]นอกจากนี้ RRM3 ยังมีส่วนช่วยในการเกิดไดเมอร์และโอลิโกเมอร์ของ HuR ซึ่งสนับสนุนการจับกับองค์ประกอบ AU-rich ของ RNA โดยโดเมนอื่นๆ แต่ RRM3 เองมีความแข็งแรงในการจับกับ RNA ในระดับปานกลาง[ 12 ]พบว่า RRM3 จับกับหางโพลี-A ยาว และ RNA ที่อุดมไปด้วย AU [ 14 ]
การทำงาน
โปรตีนที่จับกับ RNA นี้พบว่ามีส่วนเกี่ยวข้องกับกระบวนการทางเซลล์ที่มีคุณค่าหลายอย่างในสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม รวมถึงการพัฒนาของตัวอ่อน การตอบสนองต่อความเครียด และระบบภูมิคุ้มกัน[ 15 ]การดัดแปลงหลังการแปลของ HuR รวมถึงการฟอสโฟรีเลชัน NEDDylation เมทิลเลชันและยูบิควิติเนชันแต่ละอย่างจะปรับเปลี่ยนตำแหน่งและการแสดงออกของโปรตีนในรูปแบบเฉพาะ การดัดแปลงเช่นเมทิลเลชันและยูบิควิติเนชันจะเปลี่ยนความสัมพันธ์ของ HuR กับ RNA [ 8 ]ในฐานะตัวควบคุมที่สำคัญของการควบคุมหลังการถอดรหัส การทำให้ HuR ไม่เสถียรจาก mRNA เกี่ยวข้องกับการย่อยสลายของทรานสคริปต์[ 16 ]
การฟอสโฟรีเลชันของ HuR สามารถเกิดขึ้นได้โดยไคเนสที่ขึ้นอยู่กับไซคลิน (cdks) ซึ่งส่งผลต่อตำแหน่งของมันภายในเซลล์ในลักษณะที่ขึ้นอยู่กับวงจรเซลล์[ 17 ]นอกจากนี้ ไคเนสเช็คพอยต์ 2 ยังมีบทบาทสำคัญในการฟอสโฟรีเลชัน HuR ในระหว่าง ความเครียด จากสารพิษต่อพันธุกรรมซึ่งส่งเสริมการแยกตัวของ HuR ออกจากทรานสคริปต์ mRNA เป้าหมาย[ 18 ]
นอกจากนี้ การยูบิควิตินของ HuR โดยE3 ligaseในหลายกรณีส่งผลให้เกิดการย่อยสลายโดยโปรตีเอโซมตัวอย่างเช่น ECRG2 ซึ่งเป็นสารยับยั้งเนื้องอกหลอดอาหาร จะยูบิควิติน HuR ในระหว่างที่ DNA เสียหาย ทำให้เกิดการย่อยสลาย[ 19 ]อย่างไรก็ตาม ในกรณีอื่นๆ การยูบิควิตินจะส่งเสริมการแยกตัวของ HuR ออกจากทรานสคริปต์ เช่น การยูบิควิตินของ กรดอะมิโน ไลซีน บางส่วน ในโดเมน RRM3 ซึ่งนำไปสู่การแยกตัวออกจากทรานสคริปต์ mRNA ของP21และสารยับยั้งเนื้องอกอื่นๆ[ 20 ]
นอกจากนี้ เช่นเดียวกับโปรตีนของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมชนิดอื่นๆ HuR จะถูกเมทิลเลชันที่หมู่กรดอะมิโนอาร์จินีน[ 21 ]ตัวอย่างเช่น เอนไซม์โปรตีนอาร์จินีนเมทิลทรานส เฟ อเรส (PRMTs) จะเมทิลเลชัน HuR เพื่อส่งเสริมการทำให้ mRNA ของทรานสคริปต์เป้าหมายบางชนิดมีเสถียรภาพ เช่นSIRT1ในเซลล์HeLa [ 22 ]
มีการแสดงให้เห็นว่า HuR ยับยั้งการสร้างmiR-7 [ 23 ] [ 24 ] มีการแสดงให้เห็นว่าโมเลกุลขนาดเล็กสามารถกำหนดเป้าหมายปฏิสัมพันธ์ของ HuR/RNA โดยมีผลลัพธ์เชิงฟังก์ชันต่อเป้าหมายปลายทาง[ 25 ] [ 26 ]
มะเร็ง
แม้ว่า HuR จะมีบทบาทสำคัญใน การควบคุมทราน สคริปโตโซมแต่ก็มีการเพิ่มขึ้นของ HuR อย่างเห็นได้ชัดในมะเร็งหลายชนิดที่สัมพันธ์กับสถานะร้ายแรงหรือการแพร่กระจาย ซึ่งเพิ่มความเกี่ยวข้องของ HuR ในฐานะเป้าหมายการรักษาที่มีศักยภาพสำหรับการศึกษามะเร็งหลายกรณี ความอุดมสมบูรณ์ของ HuR บ่งชี้ถึงการส่งเสริมการเกิด เนื้องอกของหลอดเลือด การแพร่กระจายของเซลล์ และคุณสมบัติต่อต้านอะพอพโทซิสในเซลล์มะเร็ง ซึ่งคาดว่าเกิดจากผลกระทบของการทำให้ mRNA มีเสถียรภาพและการมีอยู่ทั่วไปในเนื้อเยื่อของมนุษย์[ 27 ]
สารยับยั้ง
ลิงก์ภายนอก
- PDBe-KBนำเสนอภาพรวมของข้อมูลโครงสร้างทั้งหมดที่มีอยู่ใน PDB สำหรับโปรตีน Human ELAV-like protein 1
บทความนี้ได้นำข้อความจากหอสมุดแห่งชาติสหรัฐอเมริกาด้านการแพทย์ มาใช้ (ซึ่งเป็นสมบัติสาธารณะ