โดเมนจับสังกะสีของอินทิเกรต
โครงสร้างสารละลายของโดเมนจับสังกะสีที่ปลาย N ของเอนไซม์อินทิเกรส HIV-1 (รูปแบบ e) NMR, 38 โครงสร้าง
ตัวระบุ
เครื่องหมาย	อินทิเกรต_Zn
พีแฟม	PF02022
อินเตอร์โปร	IPR003308
สโคป2	1wjb / SCOPe / SUPFAM
โครงสร้างโปรตีนที่มีอยู่: พีดีบี   IPR003308 PF02022 ( ECOD ; PDBsum )   อัลฟาโฟลด์ IPR003308 PF02022

โดเมนหลักของ Integrase
โครงสร้างผลึกของเอนไซม์อินทิเกรสสองโดเมนของไวรัส RSV
ตัวระบุ
เครื่องหมาย	รเว
พีแฟม	PF00665
ตระกูลพีแฟม	ซีแอล0219
อินเตอร์โปร	IPR001584
สโคป2	2itg / SCOPe / SUPFAM
โครงสร้างโปรตีนที่มีอยู่: พีดีบี   IPR001584 PF00665 ( ECOD ; PDBsum )   อัลฟาโฟลด์ IPR001584 PF00665

โดเมนการจับกับดีเอ็นเอของอินทิเกรต
โครงสร้างผลึกของเอนไซม์อินทิเกรสสองโดเมนของไวรัส RSV
ตัวระบุ
เครื่องหมาย	อิน_ดีบีดี_ซี
พีแฟม	PF00552
อินเตอร์โปร	IPR001037
สโคป2	1ihw / SCOPe / SUPFAM
โครงสร้างโปรตีนที่มีอยู่: พีดีบี   IPR001037 PF00552 ( ECOD ; PDBsum )   อัลฟาโฟลด์ IPR001037 PF00552

เอนไซม์อินทิเกรสของไวรัสเรโทร ( IN ) เป็นเอนไซม์ที่ผลิตโดยไวรัสเรโทร (เช่นHIV ) ซึ่งทำหน้าที่รวม (สร้าง พันธะ โควาเลน ต์ระหว่าง) ข้อมูลทางพันธุกรรมของไวรัสเรโทรเข้ากับข้อมูลทางพันธุกรรมของ เซลล์เจ้าบ้านที่ติดเชื้อ^{[ 1 ]}เอนไซม์อินทิเกรสของไวรัสเรโทรไม่ควรสับสนกับเอนไซม์อินทิเกรสของฟาจ ( รีคอมบิเนส ) ที่ใช้ในเทคโนโลยีชีวภาพเช่น เอนไซม์อินทิเกรส ของฟาจ λ ดัง ที่ ได้กล่าวไว้ในการรีคอมบิเนชันเฉพาะตำแหน่ง

คอมเพล็กซ์โมเลกุลขนาดใหญ่ ของ โมเลกุล IN ที่จับกับปลายของ DNA ของไวรัสเรียกว่าอินทาโซม IN เป็นองค์ประกอบสำคัญในคอมเพล็กซ์ก่อนการรวมตัวของ เรโทรไวรัส ^{[ 2 ]}

โปรตีน IN ของเรโทรไวรัสทั้งหมดประกอบด้วยโดเมนมาตรฐานสามโดเมนที่เชื่อมต่อกันด้วยตัวเชื่อมที่ยืดหยุ่น: ^{[ 3 ] [ 4 ]}

• โดเมน จับสังกะสี HH-CC ที่ปลาย N (มัดเกลียวสามเกลียวที่เสถียรโดยการประสานงานของแคตไอออน Zn(II))
• โดเมนหลักเร่งปฏิกิริยา (โครงสร้าง RNaseH)
• โดเมนจับกับ DNA ที่ปลาย C ( โครงสร้าง SH3 )

มีการรายงานโครงสร้างผลึกและ NMR ของโดเมนแต่ละส่วนและโครงสร้าง 2 โดเมนของอินทิเกรสจาก HIV-1, HIV-2, SIVและRous Sarcoma Virus (RSV) โดยโครงสร้างแรกได้รับการกำหนดในปี 1994 ^{[ 5 ] [ 6 ]}ข้อมูลทางชีวเคมีและข้อมูลโครงสร้างบ่งชี้ว่า IN ของเรโทรไวรัสทำหน้าที่เป็นเตตระเมอร์ (ไดเมอร์ของไดเมอร์) โดยทั้งสามโดเมนมีความสำคัญต่อการสร้างมัลติเมอร์และการจับกับ DNA ของไวรัส^{[ 7 ]}นอกจากนี้ โปรตีนของเซลล์โฮสต์หลายชนิดยังแสดงให้เห็นว่ามีปฏิสัมพันธ์กับ IN เพื่ออำนวยความสะดวกในกระบวนการรวมตัว เช่น ปัจจัยโฮสต์ โปรตีนที่เกี่ยวข้องกับโครมาตินของมนุษย์LEDGFจับกับ HIV IN อย่างแน่นหนาและนำคอมเพล็กซ์ก่อนการรวมตัวของ HIV ไปยังยีนที่มีการแสดงออกสูงสำหรับการรวมตัว^{[ 8 ]}

ไวรัสโฟมี่ของมนุษย์ (HFV) ซึ่งเป็นตัวแทนที่ไม่เป็นอันตรายต่อมนุษย์ มีอินทิเกรสที่คล้ายกับ HIV IN และจึงเป็นแบบจำลองของการทำงานของ HIV IN โครงสร้างผลึกของอินทิเกรส HFV ที่ประกอบบนปลาย DNA ของไวรัสได้รับการกำหนดในปี 2010 ^{[ 6 ]}

การรวมเกิดขึ้นหลังจากการผลิต DNA ไวรัสแบบเส้นตรงสองสายโดย DNA polymerase reverse transcriptase ที่ขึ้นอยู่กับ RNA/DNA ของไวรัส^{[ 9 ]}

หน้าที่หลักของ IN คือการแทรก DNA ของไวรัสเข้าไปใน DNA โครโมโซมของโฮสต์ ซึ่งเป็นขั้นตอนสำคัญสำหรับ การจำลองแบบ ของ HIVการรวมตัวเป็น "จุดที่ไม่สามารถย้อนกลับได้" สำหรับเซลล์ ซึ่งจะกลายเป็นพาหะถาวรของจีโนมไวรัส (โปรไวรัส) การรวมตัวมีส่วนรับผิดชอบต่อการคงอยู่ของการติดเชื้อเรโทรไวรัส^{[ 10 ]}หลังจากการรวมตัว การแสดงออกของยีนไวรัสและการผลิตอนุภาคอาจเกิดขึ้นทันทีหรือในอนาคต ซึ่งระยะเวลาขึ้นอยู่กับกิจกรรมของตำแหน่งโครโมโซมที่เป็นที่อยู่ของโปรไวรัส^{[ 4 ]}

เรโทรไวรัส IN เร่งปฏิกิริยาสองอย่าง: ^{[ 4 ]}

• กระบวนการ 3'-processing คือการกำจัดนิวคลีโอไทด์สองหรือสามตัวออกจากปลาย 3' ด้านใดด้านหนึ่งหรือทั้งสองด้านของดีเอ็นเอของไวรัส เพื่อให้เห็นไดนิวคลีโอไทด์ CA ที่ไม่เปลี่ยนแปลง
• ปฏิกิริยาการถ่ายโอนสายดีเอ็นเอ ซึ่งปลาย 3' ที่ผ่านกระบวนการแล้วของดีเอ็นเอไวรัสจะถูกเชื่อมต่อแบบพันธะโควาเลนต์กับดีเอ็นเอโครโมโซมของโฮสต์

ปฏิกิริยาทั้งสองได้รับการเร่งปฏิกิริยาในบริเวณออกฤทธิ์เดียวกัน และเกี่ยวข้องกับ การทรานส์เอสเทอริ ฟิเคชันโดยไม่เกี่ยวข้องกับ โปรตีน-ดีเอ็นเอขั้นกลาง แบบโควาเลนต์ (ตรงกันข้ามกับปฏิกิริยาที่เร่งปฏิกิริยาโดยรีคอมบิเนส Ser/Tyr ) ^{[ 4 ]}

เอนไซม์อินทิเกรสของไวรัสเอชไอวีเป็นโปรตีนไวรัสขนาด 32 กิโลดาลตัน ประกอบด้วย 3 โดเมน ได้แก่ปลาย Nโดเมนแกนเร่งปฏิกิริยา และปลาย C ซึ่งแต่ละโดเมนมีคุณสมบัติและหน้าที่ที่แตกต่างกันซึ่งมีส่วนช่วยให้เอนไซม์อินทิเกรสของไวรัสเอชไอวีมีประสิทธิภาพ ^{[ 3 ]}

ปลาย N ประกอบด้วยกรดอะมิโน 50 ตัว ซึ่งมีลำดับฮิสติดีน ฮิสติดีน ไซโตซีน ไซโตซีนที่อนุรักษ์ไว้ ซึ่งจะจับกับไอออนสังกะสี และยังช่วยเพิ่มกิจกรรมของเอนไซม์ในโดเมนแกนกลางเร่งปฏิกิริยาอีกด้วย^{[ 3 ]}เนื่องจากการจับกับโลหะมีความสำคัญต่อประสิทธิภาพของอินทิเกรส จึงเป็นเป้าหมายสำหรับการพัฒนาการบำบัดด้วยเรโทรไวรัส^{[ 3 ]}

โดเมนแกนเร่งปฏิกิริยา เช่นเดียวกับปลาย N-terminus ประกอบด้วยกรดอะมิโนที่มีการอนุรักษ์สูง ได้แก่ Asp64, Asp116, Glu152 โดยโมทีฟ DDE (Asp-Asp-Glu) ที่มีการอนุรักษ์มีส่วนช่วยในการทำงานของเอนโดนิวคลีเอสและโพลีนิวคลีโอไทด์ทรานสเฟอเรสของอินทิเกรส การกลายพันธุ์ในบริเวณเหล่านี้ทำให้อินทิเกรสไม่ทำงานและป้องกันการรวมเข้ากับจีโนม^{[ 3 ]}

โดเมนปลาย C จับกับ DNA ของโฮสต์แบบไม่จำเพาะเจาะจงและทำให้คอมเพล็กซ์การรวมตัวมีเสถียรภาพ^{[ 3 ]}

หลังจากสังเคราะห์จีโนม DNA สองสายของ HIV แล้ว อินทิเกรสจะจับกับลำดับซ้ำยาวที่อยู่ขนาบข้างจีโนมทั้งสองด้าน โดยใช้กิจกรรมเอนโดนิวคลีโอไลติก อินทิเกรสจะตัดไดนิวคลีโอไทด์หรือไตรนิวคลีโอไทด์ออกจากปลาย 3' ทั้งสองข้างของจีโนมในกระบวนการที่เรียกว่าการประมวลผล 3' ^{[ 11 ]}ความจำเพาะของการตัดจะดีขึ้นเมื่อใช้โคแฟคเตอร์ เช่น Mn ²⁺และ Mg ²⁺ซึ่งมีปฏิสัมพันธ์กับโมทีฟ DDE ของโดเมนแกนกลางเร่งปฏิกิริยา ทำหน้าที่เป็นโคแฟคเตอร์ในการทำงานของอินทิเกรส^{[ 11 ]}

กลุ่ม 3'OH ที่สร้างขึ้นใหม่จะทำลายพันธะฟอสโฟไดเอสเทอร์ ของ DNA โฮสต์ ผ่านการโจมตีแบบนิวคลีโอฟิลิกชนิด SN2 ^{[ 6 ]}ปลาย 3' จะเชื่อมต่อกับ DNA เป้าหมายด้วยพันธะโควาเลนต์ จากนั้นส่วนที่ยื่นออกมา 5' ของจีโนมไวรัสจะถูกตัดออกโดยใช้เอนไซม์ซ่อมแซมของโฮสต์ ซึ่งเชื่อกันว่าเอนไซม์เหล่านั้นมีหน้าที่ในการรวมปลาย 5' เข้ากับจีโนมของโฮสต์เพื่อสร้างโปรไวรัส^{[ 6 ] [ 11 ]}

ในเดือนพฤศจิกายน พ.ศ. 2548 ข้อมูลจากการศึกษาระยะที่ 2ของสารยับยั้งเอนไซม์อินทิเก รส ของ เอชไอวีที่อยู่ระหว่างการวิจัย MK-0518แสดงให้เห็นว่าสารประกอบนี้มีฤทธิ์ต้านไวรัสอย่างมีประสิทธิภาพ เมื่อวันที่ 12 ตุลาคม พ.ศ. 2550 องค์การอาหารและยาของสหรัฐอเมริกาได้อนุมัติสารยับยั้งเอนไซม์อินทิเกรสRaltegravir (MK-0518 ชื่อทางการค้า Isentress) สารยับยั้งเอนไซม์อินทิเกรสตัวที่สอง คือelvitegravirได้รับการอนุมัติในสหรัฐอเมริกาในเดือนสิงหาคม พ.ศ. 2555

• สารยับยั้งอินทิเกรส
• อินทิกรอน

• โมเลกุลเด่นประจำเดือนของ PDB-101: 135 HIV อินทิเกรส
• อินทิเกรเซสในหัวข้อทางการ แพทย์ (MeSH) ของหอสมุดแห่งชาติสหรัฐอเมริกา