Manquillo เกิดที่มาดริด [ ^{5 ]}เริ่มเล่นฟุตบอลกับเรอัลมาดริด ในบ้าน ^เกิดเคียงข้าง Víctor น้องชายฝาแฝดของเขาซึ่งเป็นกองหน้าอย่างไรก็ตาม ในช่วงกลางปี ​​2007 สโมสรตัดสินใจปล่อยตัว Víctor และ Manquillo ก็ย้ายตามไป โดยทั้งคู่เซ็นสัญญากับแอตเลติโกมาดริด ที่อยู่ใกล้เคียง ในอีก 48 ชั่วโมงต่อมา^{[ 6 ]}

เมื่อวันที่ 8 ธันวาคม 2011 Manquillo ได้ลงเล่นนัดแรกอย่างเป็นทางการให้กับทีมชุดใหญ่ โดยลงเล่นเป็นตัวจริงในเกมเยือนที่แพ้Albacete Balompié 2–1 ในCopa del Rey ( ผลรวม 3–1 ) ^{[ 7 ]}ต่อมาเขาเป็นตัวสำรอง ที่ไม่ได้ลง ^เล่นในเกมกับReal Sociedad ^{[ 8 ]}และMálaga [ ^{9 ]}

เมื่อวันที่ 28 พฤศจิกายน 2012 ในการแข่งขันฟุตบอลถ้วยภายในประเทศ อีกครั้ง Manquillo ได้ลงเล่นในเกมที่สองกับทีมชุดใหญ่ของแอตเลติโก โดยลงเล่น 63 นาทีในเกมที่ชนะเรอัล เฆน 3-0 ^{[ 10 ]}เมื่อวันที่ 6 ธันวาคม เขาได้ลงเล่นในเกมที่แพ้วิกตอเรีย พิลเซน 1-0 ในรอบแบ่งกลุ่มของ ยู ฟ่ายูโรปา ลีก^{[ 11 ]}การลงเล่นนัดแรกในลาลีกา ของเขา เกิดขึ้นเมื่อวันที่ 9 ธันวาคม โดยลงสนามแทนฟิลิเป้ หลุยส์ในช่วงท้ายครึ่งหลังของเกมที่ชนะเดปอร์ติโว ลา โครูญา 6-0 ในบ้าน ^{[ 12 ]}เมื่อวันที่ 3 กันยายน 2013 เขาได้เซ็นสัญญาขยายเวลา ทำให้เขาอยู่กับทีมที่สนามบิเซนเต กัลเดรอนจนถึงเดือนมิถุนายน 2018 ^{[ 13 ]}

เมื่อวันที่ 11 กุมภาพันธ์ 2014 ในครึ่งแรกของการแข่งขันรอบรองชนะเลิศฟุตบอลถ้วยสเปนกับเรอัลมาดริด มันกีโยมีส่วนเกี่ยวข้องกับคริสเตียโน โรนัลโด สองครั้ง : ในนาทีแรกๆ เขาทำฟาวล์เสียจุดโทษซึ่งนักเตะชาวโปรตุเกสยิงเข้าไปเป็นประตูแรกของการชนะในที่สุด 2-0 (รวมสองนัด 5-0) ต่อมา หลังจากที่ทั้งคู่แย่งบอลกลางอากาศ เขาล้มลงศีรษะกระแทกพื้น^{[ 14 ] [ 15 ]}และต้องพักรักษาตัวนานกว่าหนึ่งเดือนเนื่องจากอาการบาดเจ็บที่คอ^{[ 16 ]}

มันกีโยเข้าร่วมสโมสรลิเวอร์พูลในพรีเมียร์ลีก เมื่อวันที่ 6 สิงหาคม 2014 ด้วยสัญญา ยืมตัวสองปีพร้อมออปชั่นซื้อขาดหลังจากฤดูกาลแรกของ เขา ^{[ 17 ] [ 18 ]}เขาลงเล่นนัดแรก 11 วันต่อมา โดยเล่นครบ 90 นาทีในเกมพรีเมียร์ลีกที่ลิเวอร์พูลชนะเซาแธมป์ตัน 2-1 ^{[ 19 ]}เมื่อวันที่ 16 กันยายน เขาได้จุดโทษในนาทีที่ 93 ในการ แข่งขัน ยูฟ่าแชมเปียนส์ลีกกับลูโดโกเร็ตส์ ราซกราดซึ่งสตีเวน เจอร์ราร์ดยิงเข้าไปทำให้สกอร์เป็น 2-1 และลิเวอร์พูลชนะการแข่งขัน^{[ 20 ]}สัปดาห์ต่อมา ในรอบที่สามของฟุตบอลลีกคัพ เขายิงจุดโทษเข้าประตู ในการแข่งขันกับมิด เดิลสโบโรห์ ทำให้ทีมของเขาชนะ 14-13 หลังจากเสมอกัน 2-2 ^{[ 21 ]}หลังจากลงเล่น 16 นัดในช่วงครึ่งแรกของฤดูกาล เขาลงเล่นเพียง 3 นัดในปี 2015 ซึ่งไม่เคยลงเล่นในลีกภายในประเทศเลย^{[ 22 ]}และต่อมาแอตเลติโก มาดริดได้ยืนยันว่าสัญญายืมตัวถูกยกเลิก^{[ 23 ]}

เมื่อวันที่ 27 กรกฎาคม 2558 Manquillo ย้ายไปร่วมทีม มาร์ เซย์ในลีก เอิงฝรั่งเศสด้วยสัญญา ยืมตัวสำหรับฤดูกาล 2015–16พร้อมออปชั่นซื้อขาด^{[ 24 ]} เขาลงเล่นทั้งหมด 43 นัด รวมถึงนัดที่แพ้คู่ปรับอย่าง ปารีส แซงต์-แฌร์แม็ง 4–2 ในรอบชิงชนะเลิศฟุตบอลถ้วยฝรั่งเศสเมื่อวันที่ 21 พฤษภาคม^{[ 25 ]}

มันกีโยกลับมาสู่พรีเมียร์ลีกเมื่อวันที่ 25 สิงหาคม 2559 โดยเข้าร่วมทีมซันเดอร์แลนด์ตลอดทั้งฤดูกาล^{[ 26 ] [ 27 ]}เขาอธิบายว่าฤดูกาลนั้นเป็นฤดูกาลที่ยากลำบากสำหรับตัวเขาเอง ในขณะที่ซันเดอร์แลนด์ตกชั้น เขาลงเล่นทั้งหมด 22 นัด และมีเงื่อนไขที่จะทำให้การย้ายทีมของเขาเป็นการย้ายถาวรด้วยราคา 9.5 ล้านปอนด์ หากเขาลงเล่นครบ 25 นัด^{[ 28 ]}ในเกมสุดท้ายของเขาเมื่อวันที่ 21 พฤษภาคม เขาทำประตูแรกในอาชีพการค้าแข้งของเขาเพื่อเปิดสกอร์หลังจากผ่านไปสามนาทีที่เชลซีซึ่งชนะ 5-1 ^{[ 29 ]}

เมื่อวันที่ 21 กรกฎาคม 2017 Manquillo เซ็นสัญญากับสโมสรนิวคาสเซิล ยูไนเต็ด ในพรีเมียร์ลีก เป็นเวลา 3 ปี ด้วยค่าตัวที่ไม่เปิดเผย^{[ 30 ]} ซึ่งหนังสือพิมพ์ท้องถิ่น Evening Chronicleรายงานว่าอยู่ที่ 4.5 ล้านปอนด์ โดยเขาเซ็นสัญญากับผู้จัดการทีมร่วมชาติอย่างRafael Benítez [ ^{28 ] เขา}ประเดิมสนามเมื่อวันที่ 13 สิงหาคม ซึ่งเป็นวันเปิดฤดูกาลที่แพ้คาบ้านให้กับท็อตแนม ฮอตสเปอร์ 2-0 ^{[ 31 ]}

Manquillo เซ็นสัญญาฉบับใหม่เมื่อวันที่ 25 มิถุนายน 2020 ทำให้เขาอยู่กับสโมสรเซนต์เจมส์พาร์คจนถึงปี 2024 ^{[ 32 ]}เขาทำประตูแรกได้เมื่อวันที่ 11 กันยายน 2021 ในเกมลีกที่แพ้แมนเชสเตอร์ยูไนเต็ด 4-1 ^{[ 33 ]}

โอกาสในการลงเล่นของมันกีโยลดลงหลังจากที่ทีมเซ็นสัญญาคว้าตัวคีแรน ทริปเปียร์ นักเตะทีมชาติอังกฤษส่งผลให้เขาได้ลงเล่นในฐานะตัวสำรองเพียง 4 นัดในฤดูกาลพรีเมียร์ลีก 2022-23

เมื่อวันที่ 21 มกราคม 2024 Manquillo ย้ายไปร่วมทีม Celta Vigoด้วยสัญญาหนึ่งปีครึ่งโดยไม่เปิดเผยค่าตัว^{[ 34 ]}หลังจากที่ไม่ได้ลงเล่นให้กับNewcastle Unitedในพรีเมียร์ลีกเลยจนถึงช่วงนั้นในฤดูกาล 2023–24 [ ^{35 ]}ที่Celta Vigoเขาได้กลับมาร่วมงานกับผู้จัดการทีมRafael Benítez อีก ^{ครั้ง}ซึ่งเป็นผู้ที่เซ็นสัญญากับเขาให้ไปเล่นให้กับ Newcastle United เขาประเดิมสนามเมื่อวันที่ 4 กุมภาพันธ์ ในเกมที่ชนะOsasuna 3–0 โดยถูกเปลี่ยนตัวออกหลังจากผ่านไป 73 นาที