^{ปัจจัยการจับ กับ}ตัวเร่งปฏิกิริยาของลิมโฟอยด์ 1 ( LEF1 ) เป็นโปรตีนที่ในมนุษย์ถูกเข้ารหัสโดยยีนLEF1 [ ^{5 ]}เป็นสมาชิกของกลุ่มปัจจัยทีเซลล์/ตัวเร่งปฏิกิริยาของลิมโฟอยด์ ( TCF/LEF )

ปัจจัยการจับกับตัวเร่งปฏิกิริยาของลิมโฟอยด์-1 (LEF1) เป็นโปรตีนนิวเคลียร์ขนาด 48 กิโลดาลตันที่แสดงออกในเซลล์ พรี บีและ ที มันจับกับไซต์ที่มีความสำคัญต่อการทำงานในตัวเร่งปฏิกิริยาของตัวรับทีเซลล์อัลฟา ( TCRA ) และทำให้เกิดกิจกรรมตัวเร่งปฏิกิริยาสูงสุด LEF1 เป็นของตระกูลโปรตีนควบคุมที่มีความคล้ายคลึงกับโปรตีนกลุ่มเคลื่อนที่สูง-1 ( HMG1 ) ^{[ 6 ]}กลุ่มเคลื่อนที่สูงเหล่านี้ควบคุมกระบวนการของเซลล์มากมายผ่านการสร้างปัจจัยการถอดรหัสซึ่งจะไปควบคุมกระบวนการที่สำคัญที่สุดของเซลล์บางอย่าง รวมถึงการปรับโครงสร้างโครมาตินการรวมตัว ใหม่ การจำลองดีเอ็นเอ การซ่อมแซมดีเอ็นเอและการถอดรหัส ในความคล้ายคลึงกันที่ LEF1 มีร่วมกันและสมาชิกอื่นๆ ในตระกูล HMG กลไกการทำงานหลายอย่างที่สามารถมองเห็นได้ในวิธีที่ HMG1 โต้ตอบกับฮิสโตนนิวคลีโอโซมและส่วนประกอบโครโมโซมอื่นๆ สามารถถ่ายทอดได้ในวิธีที่ LEF1 ควบคุมกระบวนการเซลล์หลายอย่างเช่นเดียวกัน เนื่องจากความคล้ายคลึงกันมักช่วยในการอนุมานหน้าที่ร่วมกัน ในความเป็นจริง สมาชิกอื่นๆ ของกลุ่มที่มีการเคลื่อนที่สูง (HMG) รวมถึงTCF-1ได้รับการแสดงให้เห็นว่ามีการแสดงออกที่แตกต่างกันในจุดต่างๆ ภายในการเกิดตัวอ่อนของเซลล์หนู^{[ 7 ]}

นอกจากบทบาทในการควบคุมกระบวนการเปลี่ยนผ่านจากเซลล์เยื่อบุผิวเป็นเซลล์เนื้อเยื่อเกี่ยวพัน (EMT) แล้ว LEF1 ยังพบว่ามีส่วนเกี่ยวข้องกับกระบวนการเสื่อมสภาพของเซลล์และการแก่ชรา อีก ด้วย มีการศึกษาไอโซฟอร์มต่างๆ ที่มีผลต่อกระบวนการทางชีวภาพเหล่านี้แตกต่างกัน ซึ่งแสดงให้เห็นอีกครั้งถึงความแพร่หลายของยีนตระกูลนี้ในหลายๆ ด้านของสรีรวิทยาของเซลล์ กระบวนการทางชีวภาพนี้มักเชื่อมโยงกับลักษณะการหลั่งสารที่เกี่ยวข้องกับการเสื่อมสภาพ (SASP) ซึ่งเซลล์ที่แก่ชราจะหลั่งสารควบคุมภูมิคุ้มกันไซโตไคน์ที่ก่อให้เกิดการอักเสบ โปรตีเอสและสารชีวเคมีอื่นๆ ในระดับที่สูงขึ้น ลักษณะการหลั่งสารที่เกี่ยวข้องกับ SASP เหล่านี้เชื่อมโยงกับโรคอื่นๆ ที่เกี่ยวข้องกับอายุ รวมถึงโรคปอดอุดกั้นเรื้อรัง ( COPD ) และโรคปอดอักเสบเรื้อรังที่ไม่ทราบสาเหตุ ( IPF ) รวมถึงโรคแทรกซ้อนอื่นๆ อีกมากมาย ในขณะที่พบว่าไอโซฟอร์ม LEF1 แบบสั้นมีความเกี่ยวข้องกับการทำให้ผลกระทบของภาวะเซลล์เสื่อมสภาพรุนแรงขึ้น การวัดกิจกรรมของปัจจัยการถอดรหัส/เรกูลอนที่เกี่ยวข้องกับไอโซฟอร์ม LEF1 แบบยาวได้แสดงให้เห็นถึงการย้อนกลับของสัญญาณภาวะเซลล์เสื่อมสภาพผ่านกลไกที่ไม่ทราบแน่ชัดในปัจจุบัน การวิจัยยังคงดำเนินต่อไปเพื่อชี้แจงบทบาทของไอโซฟอร์มที่แตกต่างกันเหล่านี้ในการก่อให้เกิดภาวะเซลล์เสื่อมสภาพ แต่การวิจัยในปัจจุบันได้แสดงให้เห็นถึงบทบาทสำคัญของ LEF1 ในการควบคุมการถอดรหัสของผลิตภัณฑ์ปลายทางที่เกี่ยวข้องกับวิถีทางของเซลล์ที่หลากหลาย

อย่างไรก็ตาม ในแง่ของการควบคุม LEF1 เอง เอนไซม์จำนวนหนึ่ง เช่น ไกลโคเจนซินเทสไคเนส 3 ( GSK3 ) และอินทิกริน-ลิงก์ไคเนส ( ILK ) จะทำการฟอสโฟรีเลตคอมเพล็กซ์ β-catenin/(LEF/TCF) ซึ่งเป็นการส่งสัญญาณเพื่อกระตุ้นการทำงาน ดังที่กล่าวไว้ก่อนหน้านี้ การส่งสัญญาณของโมเลกุล β-catenin เหล่านี้มีบทบาทสำคัญในการดึงดูดและการกระตุ้นโปรตีน LEF/TCF ในภายหลัง^{[ 8 ]} β-catenin และโปรตีน LEF/TCF ทำงานร่วมกันเป็นตัวควบคุมร่วม และจะรวมตัวกันเพื่อทำหน้าที่ต่อไปในเส้นทางการส่งสัญญาณ Wnt ซึ่งลิแกนด์ ของเส้นทาง นี้มีการแสดงออกสูงในเนื้องอก เมื่อเร็วๆ นี้ โมเลกุลต้นน้ำบางส่วนในเส้นทางการส่งสัญญาณ Wnt นี้ได้รับการอธิบายแล้ว ซึ่งได้เชื่อมโยงส่วนประกอบที่ขาดหายไป^{[ 9 ]}เทคนิคทางชีววิทยาโมเลกุลสมัยใหม่ช่วยในการระบุตัวควบคุมต้นน้ำอื่นๆ ของคอมเพล็กซ์ β-catenin/(LEF/TCF) นอกเหนือจาก GSK3 และ ILK โดยเฉพาะอย่างยิ่ง casein kinase I ε ( CK1-ε ) CK1-ε ได้รับการพิสูจน์แล้วว่าเป็นตัวควบคุมเชิงบวกของคอมเพล็กซ์ β-catenin/(LEF/TCF) และยังเลียนแบบเอกลักษณ์ของโปรตีนอื่นๆ ในเส้นทางการส่งสัญญาณ Wnt ซึ่งทำให้ผลกระทบของโปรตีน LEF และ TCF ต่อเซลล์รุนแรงขึ้น

LEF1 มีการแสดงออกมากเกินไปและเกี่ยวข้องกับความก้าวหน้าของโรคและการพยากรณ์โรคที่ไม่ดีในมะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดเรื้อรังของเซลล์ B ^{[ 10 ]}และมะเร็งชนิดอื่นๆ เช่นมะเร็งลำไส้ใหญ่^{[ 11 ]}นอกจากนี้ยังเป็นเป้าหมายยาที่มีศักยภาพที่น่าสนใจอีกด้วย^{[ 12 ]}

ส่วนหนึ่งของความสามารถของยีนในกลุ่ม LEF1 ที่เกี่ยวข้องกับการเจริญเติบโตของมะเร็งคือความสามารถในการควบคุม กระบวนการเปลี่ยนผ่านจากเซลล์เยื่อบุผิวเป็นเซลล์เนื้อเยื่อเกี่ยวพัน ( Epithelial-mesenchymal transitionหรือ EMT) ซึ่งเป็นกระบวนการภายในเซลล์ที่ยับยั้งยีนที่รับผิดชอบในการสร้างคุณสมบัติการยึดเกาะและการแบ่งขั้วของเซลล์ แม้ว่ากระบวนการนี้จะสามารถถูกกระตุ้นได้โดยอิสระจาก β-catenin แต่ผลกระทบส่วนใหญ่เกิดจากการกระตุ้นของโปรตีนนี้ เมื่อถูกกระตุ้นโดย β-catenin การถอดรหัสของ LEF-1 จะเพิ่มขึ้นและเหนี่ยวนำให้เกิดการยับยั้งยีนที่เข้ารหัสคุณสมบัติการแบ่งขั้วและการยึดเกาะของเซลล์ ผลจากการยับยั้ง ที่เกิดจาก LEF/β-catenin นี้ ทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงทางชีวเคมีที่ช่วยเพิ่มความสามารถในการเคลื่อนย้ายและบุกรุก เพิ่มความต้านทานต่อการตายของเซลล์และเพิ่มการผลิตส่วนประกอบของเมทริกซ์นอกเซลล์ (Extracellular matrixหรือ ECM) ^{[ 13 ]}เมื่อเซลล์ LEF1 ได้รับคุณสมบัติเหล่านี้และมีรูปแบบเป็นเซลล์ต้นกำเนิดมีเซนไคม์พวกมันจะสามารถอพยพออกจากแหล่งยึดเกาะเริ่มต้นได้ และนี่คือช่วงเวลาที่พวกมันสามารถเริ่มแสดงผลกระทบที่เป็นมะเร็งได้

LEF1 ได้รับความสนใจอย่างมากในช่วงไม่นานมานี้เนื่องจากพบได้บ่อยในพยาธิสภาพของมะเร็งหลายชนิด แต่ถึงแม้จะมีการให้ความสำคัญกับกลไกการทำงานของ LEF1 และกลุ่มยีนที่เกี่ยวข้องมากขึ้น ผลกระทบที่เกิดขึ้นภายหลังหลายอย่างก็ยังไม่ได้รับการอธิบายอย่างครบถ้วน ดังนั้นจึงมีการตีพิมพ์งานวิจัยเกี่ยวกับกลุ่มยีน LEF1 อย่างต่อเนื่อง เพื่อที่จะอธิบายกลไกการทำงานของมันให้ชัดเจนยิ่งขึ้น^{[ 14 ]}

การแสดงออกในมะเร็ง

LEF1 มีการแสดงออกมากเกินไปและเกี่ยวข้องกับความก้าวหน้าของโรคและการพยากรณ์โรคที่ไม่ดีในมะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดเรื้อรังของเซลล์ B ^{[ 10 ]}และมะเร็งชนิดอื่นๆ เช่นมะเร็งลำไส้ใหญ่^{[ 11 ]}นอกจากนี้ยังเป็นเป้าหมายยาที่มีศักยภาพที่น่าสนใจอีกด้วย^{[ 12 ]}เนื่องจากการแสดงออกที่ผิดปกติซึ่งพบได้ทั่วไปในมะเร็งรูปแบบเหล่านี้ เช่นเดียวกับมะเร็งรูปแบบอื่นๆ เช่นมะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดเฉียบพลัน (ALL) มะเร็งเซลล์สความัสในช่องปาก (OSCC) และแม้แต่มะเร็งเซลล์ไต (RCC) LEF1 จึงถูกกำหนดเป้าหมายอย่างมากในฐานะยาที่มีศักยภาพในการศึกษาต่างๆ มากมาย^{[ 15 ]}การศึกษาเหล่านี้จำนวนมากได้พิสูจน์แล้วว่ามีประสิทธิภาพในการลดอัตราการเติบโต การเคลื่อนย้าย และการรุกรานของเซลล์มะเร็งที่ก่อให้เกิดเนื้องอก

มีการแสดงให้เห็นว่าปัจจัยการจับตัวเสริมการทำงานของเซลล์น้ำเหลือง 1 มีปฏิสัมพันธ์กับ:

• ALX4 , ^{[ 19 ]}
• AML-1 , ^{[ 20 ]}
• Catenin beta-1 /β-catenin/ CTNNB1 , ^{[ 21 ] [ 22 ] [ 23 ] [ 24 ]}รวมถึงแบบทรานส์เจนิก , ^{[ 25 ]}
• EP300 , ^{[ 26 ]}
• MITF ^{[ 27 ]}
• PIAS4 , ^{[ 28 ]}
• SMAD2 , ^{[ 24 ]}และ
• SMAD3 . ^{[ 24 ]}
• ALX4 [ ^{19 ]}โปรตีนที่เข้ารหัสโดย ยีน ALX4พบได้มากในเนื้อเยื่อมีเซนไคม์^ของหน่อแขนขาของตัวอ่อนที่กำลังพัฒนา โปรตีนนี้เป็นตัวกระตุ้นการถอดรหัสที่ มีศักยภาพ ของยีนที่จำเป็นในระหว่างการพัฒนาโครงกระดูกในบริเวณแขนขาและกะโหลกศีรษะในระหว่างการพัฒนาของตัวอ่อน^{[ 29 ]}
• AML-1 ^{[ 20 ]}หรือโปรตีนมะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดเฉียบพลันไมอีลอยด์ 1 เป็นโปรตีนในมนุษย์ที่เข้ารหัสโดย ยีน RUNX1นอกจากนี้ยังรู้จักกันในชื่อปัจจัยการถอดรหัสที่เกี่ยวข้องกับรันต์ 1 (RUNX1) และหน่วยย่อยอัลฟา-2 ของปัจจัยการจับแกนกลาง (CBFA2) และมีบทบาทสำคัญในการพัฒนาเซลล์ประสาทรับความเจ็บปวด รวมถึงการเจริญเติบโตของเซลล์ต้นกำเนิดเม็ดเลือด ไปเป็น เซลล์เม็ดเลือดที่สมบูรณ์มันถูกค้นพบโดย Nusslein-Volhard และ Wieschaus ในระหว่างการคัดกรอง Drosophila เพื่อพยายามอธิบายการกลายพันธุ์เฉพาะที่เกี่ยวข้องกับข้อบกพร่องในรูปแบบการแบ่งส่วนและการโพลาไรเซชันของยีนใน Drosophila ^{[ 30 ]}เช่นเดียวกับการโต้ตอบของ LEF1, AML-1 มีความเกี่ยวข้องกับข้อบกพร่องจากการกลายพันธุ์ที่นำไปสู่พยาธิสภาพที่เกี่ยวข้องกับเลือดมากมาย รายชื่อนี้ประกอบด้วย โรคความผิดปกติของเกล็ดเลือดทางพันธุกรรมโรคมะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดเฉียบพลันไมอีลอยด์ โรคมะเร็ง เม็ดเลือดขาวชนิดเฉียบพลันลิมโฟบลาสติกของเซลล์ที ( T-ALL ) และเนื้องอกไมอีโลดิสพลาสติก หลายรูปแบบ
• Catenin beta-1 /β-catenin/ CTNNB1 , ^{[ 21 ] [ 22 ] [ 23 ] [ 24 ]}รวมถึงแบบทรานส์เจนิก [ ^{25 ]}เนื่องจากเป็นส่วนประกอบสำคัญของเส้นทางการส่งสัญญาณ β-catenin และ Wnt ที่โปรตีน LEF1 มีบทบาทในการควบคุม บทบาทนี้ในการแสดงออกของทรานส์เจนิกนำไปสู่การศึกษาจำนวนมากที่ทำโดยใช้เทคนิคทางวิศวกรรมพันธุกรรมสมัยใหม่^{เพื่อ}กำหนดบทบาทโดยตรงของการเชื่อมโยง Catenin beta-1/LEF1 นี้ในพยาธิสภาพที่ระบุไว้ข้างต้น อันที่จริง การวิจัยแสดงให้เห็นว่า LEF1 และ β-catenin เมื่อแสดงออกร่วมกันในเซลล์สัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม จะรวมกับ DNA ในนิวเคลียสเพื่อสร้างคอมเพล็กซ์สามส่วนในทางกลับกัน สิ่งนี้จะกระตุ้นบทบาทของ LEF1 ในฐานะปัจจัยการถอดรหัสและแสดงกลไกที่การส่งสัญญาณเกิดขึ้นจากโปรตีน Wnt ไปยังนิวเคลียส^{[ 31 ]}โปรตีนนี้มีบทบาททั้งในการถอดรหัสยีนของ DNA เป็น mRNA และการยึดเกาะของเซลล์ดังที่ได้กล่าวไว้ก่อนหน้านี้ β-catenin มีบทบาทสำคัญในการเปลี่ยนผ่านจากเยื่อบุผิวเป็นเนื้อเยื่อเกี่ยวพัน โดยทำหน้าที่เป็นโมเลกุลส่งสัญญาณเฉพาะที่เรียกว่ามอร์โฟเจนซึ่งช่วยชี้นำการพัฒนาของเซลล์ในระยะหลังของการพัฒนาตัวอ่อน เมื่อทำงานร่วมกับ LEF1 แคเทนินเบตา-1 ทำให้เซลล์เยื่อบุผิวบางส่วนคลายการยึดเกาะที่แน่นกับช่องว่างภายในและมีลักษณะที่หลวมและลื่นไหลมากขึ้น คล้ายกับเซลล์ในเนื้อเยื่อเกี่ยวพัน การคลายการยึดเกาะนี้ทำให้เซลล์เยื่อบุผิวปิดใช้งานโปรตีนจำนวนหนึ่งที่เกี่ยวข้องกับการยึดเกาะและกระตุ้นโปรตีนอื่นๆ อีกมากมายที่แสดงออกในเซลล์ประจำถิ่นของเนื้อเยื่อเกี่ยวพัน โมเลกุลเหล่านี้ได้แก่ไวเมนตินอัลฟาแอคตินกล้ามเนื้อเรียบ ( ACTA2 ) และโปรตีนเฉพาะไฟโบรบลาสต์ 1 ( FSP1 )
• EP300 , ^{[ 26 ]}
• MITF ^{[ 27 ]}
• PIAS4 , ^{[ 28 ]}
• SMAD2 , ^{[ 24 ]}และ
• SMAD3 . ^{[ 24 ]}

• LEF1+โปรตีน+มนุษย์ ที่ หัวข้อทางการ แพทย์ (MeSH) ของหอสมุดแห่งชาติสหรัฐอเมริกา

บทความนี้ได้นำข้อความจากหอสมุดแห่งชาติสหรัฐอเมริกาด้านการแพทย์ มา ใช้ ซึ่งเป็นข้อมูลสาธารณะ