สมมติฐานการเคลื่อนย้ายแลคเตทอธิบายถึงการเคลื่อนที่ของแลคเตททั้งภายในเซลล์และระหว่างเซลล์ สมมติฐานนี้ตั้งอยู่บนพื้นฐานจากการสังเกตว่าแลคเตทถูกสร้างขึ้นและใช้งานอย่างต่อเนื่องในเซลล์ต่างๆ ภายใต้สภาวะ ทั้งแบบ ไม่ใช้ออกซิเจนและใช้ออกซิเจน^{[ 1 ]} นอกจากนี้ แลคเตทที่ผลิตขึ้นในบริเวณที่มีอัตราการสลายกลูโคสและไกลโคเจน สูง สามารถถูกเคลื่อนย้ายไปยังบริเวณใกล้เคียงหรือบริเวณที่อยู่ห่างไกล รวมถึงกล้ามเนื้อหัวใจหรือกล้ามเนื้อโครงร่าง ซึ่งแลคเตทสามารถนำไปใช้เป็นสารตั้งต้น ในการสร้าง กลูโคส หรือ เป็นสารตั้งต้นสำหรับการออกซิเดชันได้^{[ 2 ] [ 3 ]}สมมติฐานนี้ได้รับการเสนอในปี 1985 โดย George Brooks จากมหาวิทยาลัยแคลิฟอร์เนียที่เบิร์กลีย์^{[ 3 ] [ 4 ]}

นอกจากบทบาทในการเป็นแหล่งพลังงานหลักในกล้ามเนื้อ หัวใจ สมอง และตับแล้วสมมติฐานการขนส่งแลคเตทยังเชื่อมโยงบทบาทของแลคเตทในการส่งสัญญาณรีดอกซ์ การแสดงออกของยีนและ การควบคุม การสลายไขมัน บทบาทเพิ่มเติมเหล่านี้ของแลคเตททำให้เกิดคำว่า "แลคทอโรน" ซึ่งหมายถึงบทบาทของ แลคเตทในฐานะฮอร์โมน^{[ 5 ]}

ก่อนสมมติฐานการขนส่งแลคเตท แลคเตทถูกมองว่าเป็นผลพลอยได้จากการสลายกลูโคสผ่านกระบวนการไกลโคไลซิสในช่วงเวลาของการเผาผลาญแบบไม่ใช้ออกซิเจน มานานแล้ว ^{[ 6 ] [ 3 ]}แลคเตทดีไฮโดรจีเนส ทำ หน้าที่เร่งปฏิกิริยาการเปลี่ยนไพรูเวทเป็นแลคเตทในไซโตซอล เพื่อสร้าง NAD ⁺ ที่ถูกออกซิไดซ์ ขึ้นใหม่ โดยออกซิไดซ์ NADH เป็น NAD ⁺และสร้างสารตั้งต้นที่จำเป็นสำหรับการดำเนินกระบวนการไกลโคไลซิสต่อไป จากนั้นแลคเตทจะถูกขนส่งจากเนื้อเยื่อส่วนปลายไปยังตับโดยผ่านวงจรโคริซึ่งจะถูกสร้างใหม่เป็นไพรูเวทผ่านปฏิกิริยาย้อนกลับโดยใช้แลคเตทดีไฮโดรจีเนส ด้วยเหตุนี้ แลคเตทจึงถูกมองว่าเป็นผลพลอยได้จากการเผาผลาญที่เป็นพิษ ซึ่งอาจทำให้เกิดความเหนื่อยล้าและปวดกล้ามเนื้อในช่วงเวลาของการหายใจแบบไม่ใช้ออกซิเจน^{[ 7 ]} แลคเตทโดยพื้นฐานแล้วคือการชำระค่า ' หนี้ออกซิเจน ' ซึ่งHillและLupton นิยาม ไว้ว่าเป็น 'ปริมาณออกซิเจนทั้งหมดที่ใช้หลังจากหยุดออกกำลังกายเพื่อฟื้นตัว' ^{[ 8 ]}

นอกจากวงจร Cori แล้ว สมมติฐานการขนส่งแลคเตทยังเสนอหน้าที่เสริมของแลคเตทในเนื้อเยื่อหลายชนิด ตรงกันข้ามกับความเชื่อที่มีมายาวนานว่าแลคเตทเกิดขึ้นจากการเผาผลาญที่จำกัดออกซิเจน มีหลักฐานมากมายที่บ่งชี้ว่าแลคเตทเกิดขึ้นภายใต้สภาวะทั้งแอโรบิกและแอนแอโรบิก อันเป็นผลมาจากการจัดหาสารตั้งต้นและพลวัตสมดุล^{[ 9 ]}

ในระหว่างการออกกำลังกายหรือการออกกำลังกายที่มีความเข้มข้นปานกลาง แลคเตทที่ปล่อยออกมาจากกล้ามเนื้อที่ทำงานและเนื้อเยื่ออื่นๆ เป็นแหล่งพลังงานหลักสำหรับหัวใจ โดยออกจากกล้ามเนื้อผ่านโปรตีนขนส่งโมโนคาร์บอกซิเลต (MCT) ^{[ 10 ]} หลักฐานนี้ได้รับการสนับสนุนจากปริมาณโปรตีนขนส่ง MCT ที่เพิ่มขึ้นในหัวใจและกล้ามเนื้อในสัดส่วนโดยตรงกับการออกแรงตามที่วัดได้จากการหดตัวของกล้ามเนื้อ^{[ 11 ]}

นอกจากนี้ ยังพบว่าทั้งเซลล์ประสาทและเซลล์แอสโทรไซต์ (เซลล์ที่อยู่ติดกับเซลล์ประสาท) ต่างก็แสดงออกโปรตีน MCT ซึ่งบ่งชี้ว่ากลไกการขนส่งแลคเตทอาจมีส่วนเกี่ยวข้องกับการเผาผลาญในสมอง เซลล์แอสโทรไซต์แสดงออก MCT4ซึ่งเป็นตัวขนส่งแลคเตทที่มีความสัมพันธ์ต่ำ (Km = 35 mM) ซึ่งบ่งชี้ว่าหน้าที่ของมันคือการส่งออกแลคเตทที่ผลิตโดยไกลโคไลซิส ในทางกลับกัน เซลล์ประสาทแสดงออกMCT2ซึ่งเป็นตัวขนส่งแลคเตทที่มีความสัมพันธ์สูง (Km = 0.7 mM) ^{[ a ]}ดังนั้นจึงมีการตั้งสมมติฐานว่าเซลล์แอสโทรไซต์ผลิตแลคเตท ซึ่งจากนั้นจะถูกดูดซึมโดยเซลล์ประสาทที่อยู่ติดกันและถูกออกซิไดซ์เพื่อใช้เป็นเชื้อเพลิง เพื่อสนับสนุนแนวคิดนี้เพิ่มเติม การศึกษาต่างๆ ได้แสดงให้เห็นว่าเซลล์แอสโทรไซต์ในไฮโปทาลามัสส่วนข้างปล่อยแลคเตทออกสู่ช่องว่างนอกเซลล์เป็นหลักผ่านทางตัวขนส่งโมโนคาร์บอกซิเลต MCT4 จากนั้นแลคเตทนี้จะถูกดูดซึมโดยเซลล์ประสาทโอเร็กซินที่อยู่ใกล้เคียงผ่านทาง MCT2 ซึ่งช่วยรักษาการทำงานและส่งเสริมการตื่นตัว^{[ 12 ]}

สมมติฐานการขนส่งแลคเตทยังอธิบายถึงความสมดุลของการผลิตแลคเตทในไซโตซอล ผ่านกระบวนการไกลโคไลซิสหรือไกลโคเจนไลซิสและการออกซิเดชันของแลคเตทในไมโทคอนเดรีย (ซึ่งจะกล่าวถึงต่อไป)

ตัวขนส่ง MCT2 ภายในเพอร์ออกซิโซมทำหน้าที่ขนส่งไพรูเวตเข้าไปในเพอร์ออกซิโซม ซึ่งไพรูเวตจะถูกรีดิวซ์โดยแลคเตตดีไฮโดรจีเนสในเพอร์ออกซิโซม (pLDH) ให้กลายเป็นแลคเตต จากนั้น NADH จะถูกแปลงเป็น NAD ⁺เพื่อสร้างส่วนประกอบที่จำเป็นสำหรับการออกซิเดชันเบต้า ต่อไป แลคเตตจะถูกส่งออกจากเพอร์ออกซิโซมผ่าน MCT2 ซึ่งจะถูกออกซิไดซ์โดย LDH ในไซโตพลาสซึม (cLDH) ให้กลายเป็นไพรูเวต สร้าง NADH สำหรับใช้เป็นพลังงานและทำให้วงจรสมบูรณ์ (ดูรูป) ^{[ 13 ]}

แม้ว่าเส้นทางการหมักแลคเตทในไซโตพลาสซึมจะเป็นที่ยอมรับกันดีแล้ว แต่คุณลักษณะใหม่ของสมมติฐานการขนส่งแลคเตทคือการออกซิเดชันของแลคเตทในไมโทคอนเดรีย บาบาและเชอร์มา (1971) เป็นกลุ่มแรกที่ระบุเอนไซม์แลคเตทดีไฮโดรจีเนส (LDH) ในเยื่อหุ้มชั้นในและเมทริกซ์ของไมโทคอนเดรียในกล้ามเนื้อโครงร่างและกล้ามเนื้อหัวใจของหนู^{[ 14 ]}ต่อมาพบ LDH ใน ไมโทคอนเดรีย ของตับ ไตและหัวใจของ หนู ^{[ 15 ]} นอกจากนี้ยังพบว่าแลคเตทสามารถถูกออกซิไดซ์ได้เร็วเท่ากับไพรูเวทในไมโทคอนเดรียของตับหนู เนื่องจากแลคเตทสามารถถูกออกซิไดซ์ในไมโทคอนเดรีย (กลับไปเป็นไพรูเวทเพื่อเข้าสู่รอบเครบส์โดยสร้าง NADH ในกระบวนการ) หรือทำหน้าที่เป็นสารตั้งต้นในการสร้างกลูโคส จึงมีการเสนอว่ากลไกการขนส่งแลคเตทภายในเซลล์เป็นสาเหตุหลักของการหมุนเวียนแลคเตทในร่างกายมนุษย์ (ดังที่เห็นได้จากการเพิ่มขึ้นเล็กน้อยของความเข้มข้นของแลคเตทในหลอดเลือดแดง) บรูคส์และคณะได้ยืนยันเรื่องนี้ในปี 1999 เมื่อพวกเขาพบว่าการออกซิเดชันของแลคเตทสูงกว่าการออกซิเดชันของไพรูเวทถึง 10-40% ในตับ กล้ามเนื้อโครงร่าง และกล้ามเนื้อหัวใจของหนู

ในปี พ.ศ. 2533 Roth และ Brooks พบหลักฐานของตัวขนส่งแลคเตทแบบอำนวยความสะดวก โปรตีนขนส่งโมโนคาร์บอกซิเลต (MCT) ใน ถุง ซาร์โคเลมมาของกล้ามเนื้อโครง ร่างของหนู ต่อ มาMCT1เป็นตัวแรกในกลุ่ม MCT super family ที่ได้รับการระบุ^{[ 16 ]} ไอโซฟอร์ม MCT สี่ตัวแรกมีหน้าที่ในการขนส่งไพรูเวต/แลคเตท พบว่า MCT1 เป็นไอโซฟอร์มที่เด่นในเนื้อเยื่อหลายชนิด รวมถึงกล้ามเนื้อโครงร่าง เซลล์ประสาท เม็ดเลือดแดงและอสุจิ^{[ 17 ]} ในกล้ามเนื้อโครงร่าง พบ MCT1 ในเยื่อหุ้มของซาร์โคเลมมา^{[ 16 ]}เพอร์ออกซิโซม^{[ 13 ]}และไมโทคอนเดรีย^{[ 6 ]} เนื่องจากตำแหน่งของ MCT (เพื่อขนส่งแลคเตทเข้าสู่ไมโทคอนเดรีย) LDH (เพื่อออกซิไดซ์แลคเตทกลับไปเป็นไพรูเวท) และ COX ( ไซโตโครมซีออกซิเดส ซึ่งเป็นองค์ประกอบสุดท้ายของ ห่วง โซ่การขนส่งอิเล็กตรอน ) อยู่ในไมโทคอนเดรีย Brooks และคณะจึงเสนอความเป็นไปได้ของคอมเพล็กซ์ออกซิเดชันแลคเตทในไมโทคอนเดรียในปี 2549 ซึ่งได้รับการสนับสนุนจากการสังเกตว่าความสามารถของเซลล์กล้ามเนื้อในการออกซิไดซ์แลคเตทมีความสัมพันธ์กับความหนาแน่นของไมโทคอนเดรีย^{[ 18 ]} นอกจากนี้ยังแสดงให้เห็นว่าการฝึกฝนจะเพิ่มระดับโปรตีน MCT1 ในไมโทคอนเดรียของกล้ามเนื้อโครงร่าง และสอดคล้องกับการเพิ่มขึ้นของความสามารถของกล้ามเนื้อในการกำจัดแลคเตทออกจากร่างกายระหว่างการออกกำลังกาย^{[ 19 ]} ความสัมพันธ์ของ MCT กับไพรูเวทนั้นมากกว่าแลคเตท อย่างไรก็ตาม ปฏิกิริยาสองอย่างจะทำให้มั่นใจได้ว่าแลคเตทจะมีอยู่ในความเข้มข้นที่มากกว่าไพรูเวทหลายเท่าตัว ประการแรก ค่าคงที่สมดุลของ LDH (K = 3.6 × 10 ⁴ ) สนับสนุนการก่อตัวของแลคเตทอย่างมาก ประการที่สอง การกำจัดไพรูเวทออกจากไมโทคอนเดรียทันที (ไม่ว่าจะผ่านวัฏจักรเครบส์หรือกลูโคเนโอเจเนซิส) จะทำให้มั่นใจได้ว่าไพรูเวทจะไม่มีอยู่ในความเข้มข้นสูงภายในเซลล์

การแสดงออก ของไอโซเอนไซม์ LDH ขึ้นอยู่กับเนื้อเยื่อ พบว่าในหนู LDH-1 เป็นรูปแบบที่เด่นในไมโทคอนเดรียของกล้ามเนื้อหัวใจแต่ LDH-5 เป็นรูปแบบที่เด่นในไมโทคอนเดรียของตับ^{[ 6 ]} คาดว่าความแตกต่างของไอโซเอนไซม์ นี้ เกิดจากเส้นทางหลักที่แลคเตทจะใช้ – ในตับมีแนวโน้มที่จะเป็นกลูโคเนโอเจเนซิสมากกว่า ในขณะที่ในกล้ามเนื้อหัวใจมีแนวโน้มที่จะเป็นออกซิเดชันมากกว่า แม้จะมีความแตกต่างเหล่านี้ แต่ก็คิดว่า สถานะ รีดอกซ์ของไมโทคอนเดรียเป็นตัวกำหนดความสามารถของเนื้อเยื่อในการออกซิไดซ์แลคเตท ไม่ใช่ไอโซฟอร์ม LDH ที่เฉพาะเจาะจง

ดังที่แสดงให้เห็นโดยการ ขนส่งแลคเตทภายใน เซลล์ของเพอร์ออกซิโซมที่อธิบายไว้ข้างต้น การเปลี่ยนแลคเตทและไพรูเวทระหว่างส่วนต่างๆ ของเซลล์มีบทบาทสำคัญในสถานะออกซิเดชันของเซลล์ โดยเฉพาะอย่างยิ่ง มีการตั้งสมมติฐานว่าการเปลี่ยน NAD ⁺และ NADH ระหว่างส่วนต่างๆ เกิดขึ้นในไมโทคอนเดรีย อย่างไรก็ตาม หลักฐานสำหรับเรื่องนี้ยังขาดอยู่ เนื่องจากทั้งแลคเตทและไพรูเวทถูกเผาผลาญอย่างรวดเร็วภายในไมโทคอนเดรีย อย่างไรก็ตาม การมีอยู่ของการขนส่งแลคเตทของเพอร์ออกซิโซมชี้ให้เห็นว่าการขนส่งรีดอกซ์นี้อาจมีอยู่สำหรับออร์แกเนลล์อื่น ๆ ^{[ 13 ]}

ระดับแลคเตทภายในเซลล์ที่เพิ่มขึ้นสามารถทำหน้าที่เป็นฮอร์โมนส่งสัญญาณ กระตุ้นให้เกิดการเปลี่ยนแปลงในการแสดงออกของยีน ซึ่งจะเพิ่มการแสดงออกของยีนที่เกี่ยวข้องกับการกำจัดแลคเตท^{[ 20 ]} ยีนเหล่านี้ได้แก่ MCT1, ไซโตโครมซีออกซิเดส (COX) และเอนไซม์อื่นๆ ที่เกี่ยวข้องกับคอมเพล็กซ์ออกซิเดชันของแลคเตท นอกจากนี้ แลคเตทจะเพิ่มระดับของตัวกระตุ้นตัวรับแกมมาของเพอร์ออกซิโซมที่กระตุ้นการเพิ่มจำนวน 1-อัลฟา (PGC1-α) ซึ่งบ่งชี้ว่าแลคเตทกระตุ้นการสร้างไมโทคอนเดรีย^{[ 1 ]}

นอกจากบทบาทของการขนส่งแลคเตทในการจัดหาสารตั้งต้น NAD ⁺สำหรับ β-oxidation ในเพอร์ออกซิโซมแล้ว การขนส่งยังควบคุมการเคลื่อนย้าย FFA โดยการควบคุมระดับแลคเตทในพลาสมา งานวิจัยแสดงให้เห็นว่าแลคเตททำหน้าที่ยับยั้งการสลายไขมันในเซลล์ไขมันผ่านการกระตุ้นตัวรับคู่โปรตีน G ที่ไม่มีคู่ ( GPR81 ) ซึ่งทำหน้าที่เป็นเซนเซอร์แลคเตท ยับยั้งการสลายไขมันเพื่อตอบสนองต่อแลคเตท^{[ 21 ]}

จากการค้นพบของ Brooks และคณะ แม้ว่าแลคเตทจะถูกกำจัดออกไปส่วนใหญ่ผ่านการออกซิเดชัน และมีเพียงส่วนน้อยเท่านั้นที่สนับสนุนกระบวนการสร้างกลูโคสใหม่แต่แลคเตทก็เป็นสารตั้งต้นหลักของกระบวนการสร้างกลูโคสใหม่ในระหว่างการออกกำลังกายอย่างต่อเนื่อง^{[ 1 ]}

ในการศึกษาครั้งก่อนของบรูคส์ พบว่าอัตราการผลิตแลคเตทมีความแตกต่างกันเล็กน้อยในกลุ่มผู้ฝึกฝนและกลุ่มที่ไม่ได้รับการฝึกฝนที่ระดับกำลังเอาต์พุตเท่ากัน อย่างไรก็ตาม สิ่งที่พบคืออัตราการกำจัดแลคเตทที่มีประสิทธิภาพมากขึ้นในกลุ่มผู้ฝึกฝน ซึ่งบ่งชี้ถึงการเพิ่มขึ้นของโปรตีน MCT ^{[ 1 ]}

การใช้แลคเตทในระดับท้องถิ่นขึ้นอยู่กับระดับความหนักของการออกกำลังกาย ในขณะพักผ่อน ประมาณ 50% ของการกำจัดแลคเตทเกิดขึ้นผ่านกระบวนการออกซิเดชันของแลคเตท ในขณะที่ในขณะออกกำลังกายอย่างหนัก (50-75% ของ ) ประมาณ 75-80% ของแลคเตทจะถูกนำไปใช้โดยเซลล์ที่ทำงานอยู่ ซึ่งบ่งชี้ว่าแลคเตทมีบทบาทสำคัญในการเปลี่ยนแลคเตทเป็นพลังงานในระหว่างการออกกำลังกายที่หนักขึ้น

เนื้องอกร้ายที่มีความรุนแรงสูงต้องอาศัยไกลโคไลซิสแบบไม่ใช้ออกซิเจน (การเผาผลาญกลูโคสเป็นกรดแลคติกแม้จะมีออกซิเจนในเนื้อเยื่ออย่างเพียงพอ; ปรากฏการณ์วาร์เบิร์ก ) เป็นอย่างมาก ดังนั้นจึงจำเป็นต้องขับกรดแลคติกออกทาง MCTs ไปยังสภาพแวดล้อมจุลภาคของเนื้องอกเพื่อรักษาการไหลเวียนของไกลโคไลซิสให้แข็งแรงและป้องกันไม่ให้เนื้องอก "ตายเพราะกรดแลคติก" ^{[ 22 ]} MCTs ได้รับการกำหนดเป้าหมายอย่างประสบความสำเร็จในการศึกษาทางคลินิกก่อนหน้านี้โดยใช้ RNAi ^{[ 23 ]}และสารยับยั้งโมเลกุลขนาดเล็กalpha-cyano-4-hydroxycinnamic acid (ACCA; CHC) เพื่อแสดงให้เห็นว่าการยับยั้งการขับกรดแลคติกออกเป็นกลยุทธ์การรักษาที่มีประสิทธิภาพมากต่อเนื้องอกร้ายที่มีไกลโคไลซิสสูง^{[ 24 ] [ 25 ] [ 26 ]}

ในเนื้องอกบางชนิด การเจริญเติบโตและการเผาผลาญอาศัยการแลกเปลี่ยนแลคเตทระหว่างเซลล์ไกลโคไลติกและเซลล์ที่หายใจอย่างรวดเร็ว ซึ่งมีความสำคัญอย่างยิ่งในช่วงการพัฒนาของเซลล์เนื้องอกเมื่อเซลล์มักมีการเผาผลาญแบบไม่ใช้ออกซิเจน ดังที่อธิบายไว้โดยปรากฏการณ์วาร์เบิร์กเซลล์อื่นๆ ในเนื้องอกเดียวกันอาจเข้าถึงหรือดึงดูดแหล่งออกซิเจน (ผ่านการสร้างหลอดเลือดใหม่ ) ทำให้สามารถเกิดการออกซิเดชันแบบใช้ออกซิเจนได้ การขนส่งแลคเตทอาจเกิดขึ้นเมื่อเซลล์ที่ขาดออกซิเจนเผาผลาญกลูโคสแบบไม่ใช้ออกซิเจนและขนส่งแลคเตทผ่าน MCT ไปยังเซลล์ข้างเคียงที่สามารถใช้แลคเตทเป็นสารตั้งต้นสำหรับการออกซิเดชัน การตรวจสอบวิธีการยับยั้งการแลกเปลี่ยนแลคเตทที่เกิดจาก MCT ในเซลล์เนื้องอกเป้าหมาย ซึ่งจะทำให้เซลล์ขาดแหล่งพลังงานที่สำคัญ อาจนำไปสู่ยาเคมีบำบัด ใหม่ ที่ น่าสนใจ ^{[ 27 ]}

นอกจากนี้ ยังพบว่าแลคเตทเป็นปัจจัยสำคัญในการสร้าง หลอดเลือดในเนื้องอก แลคเตทส่งเสริมการสร้างหลอดเลือดโดยการเพิ่มระดับHIF-1ในเซลล์เยื่อบุหลอดเลือดดังนั้นเป้าหมายที่น่าสนใจในการรักษามะเร็งคือการยับยั้งการส่งออกแลคเตทผ่านตัวบล็อก MCT-1 ซึ่งจะทำให้เนื้องอกที่กำลังพัฒนาขาดแหล่งออกซิเจน^{[ 28 ]}