คลอแรมบูซิล
คลอแรมบูซิลซึ่งจำหน่ายภายใต้ชื่อทางการค้าLeukeranและชื่ออื่นๆ เป็นยาเคมีบำบัดที่ใช้ในการรักษาโรคมะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดเรื้อรัง (CLL) มะเร็งต่อมน้ำเหลืองฮอดจ์กินและ มะเร็งต่อมน้ำ เหลืองชนิดไม่ใช่ฮอดจ์กิน [ 1 ] โดยให้รับประทาน[ 2 ]
ผลข้างเคียงทั่วไป ได้แก่การกดการทำงานของไขกระดูก[ 2 ]ผลข้างเคียงร้ายแรงอื่นๆ ได้แก่ ความเสี่ยงที่เพิ่มขึ้นในระยะยาวของการเกิดมะเร็ง ภาวะมีบุตรยากและอาการแพ้ [ 2 ] การใช้ในระหว่างตั้งครรภ์มักส่งผลเสียต่อทารก[ 2 ]คลอแรมบูซิลอยู่ในกลุ่มยาประเภทอัลคิเลตติ้งเอเจนต์[ 2 ] โดยออกฤทธิ์โดยการปิดกั้นการสร้างDNAและRNA [ 2 ]
คลอแรมบูซิลได้รับการอนุมัติให้ใช้ทางการแพทย์ในสหรัฐอเมริกาในปี พ.ศ. 2490 [ 2 ]อยู่ใน รายชื่อ ยาจำเป็นขององค์การอนามัยโลก[ 3 ] [ 4 ]เดิมทีผลิตจากไนโตรเจนมัสตาร์ด[ 2 ]
การใช้ทางการแพทย์
ปัจจุบันคลอแรมบูซิลถูกใช้เป็นหลักใน การรักษาโรคมะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดเรื้อรัง เนื่องจากผู้ป่วยส่วนใหญ่ทนต่อยานี้ได้ดี แม้ว่าฟลูดาราบีนจะเข้ามาแทนที่คลอแรมบูซิลในการรักษาขั้นต้นในผู้ป่วยอายุน้อยเป็น ส่วนใหญ่แล้วก็ตาม [ 5 ] นอกจากนี้ยังสามารถใช้รักษา โรคมะเร็งต่อมน้ำเหลืองชนิดไม่ใช่ฮอดจ์กิน บางชนิด โรคแมคโครโกล บูลินีเมียของวอลเดนสตรอม โรคเม็ดเลือดแดงมาก เกินไป เนื้องอก ของรกและมะเร็งรังไข่ยิ่งไปกว่านั้น ยังถูกใช้เป็นยาต้านภูมิคุ้มกันสำหรับภาวะภูมิคุ้มกันบกพร่องและภาวะอักเสบต่างๆ เช่นกลุ่มอาการเนโฟรติก
ผลข้างเคียง
ภาวะกดการทำงานของไขกระดูก ( โลหิตจางเม็ดเลือดขาวต่ำเกล็ดเลือดต่ำ ) เป็นผลข้างเคียงที่พบได้บ่อยที่สุดของคลอแรมบูซิล โดยทั่วไปแล้ว ผลข้างเคียงนี้สามารถกลับคืนสู่ปกติได้เมื่อหยุดใช้ยา เช่นเดียวกับสารเคมีกลุ่มอัลคิเลต หลายชนิด คลอแรมบูซิลมีความเกี่ยวข้องกับการเกิดมะเร็งชนิดอื่นๆ ด้วย
ผลข้างเคียงที่พบได้ไม่บ่อยนัก ได้แก่:
- อาการผิดปกติของระบบทางเดินอาหาร ( คลื่นไส้อาเจียนท้องเสียและแผลในช่องปาก)
- ระบบประสาทส่วนกลาง : อาการชัก ตัวสั่น กล้ามเนื้อกระตุก สับสน กระสับกระส่าย เดินเซและเห็นภาพหลอน
- ปฏิกิริยาทางผิวหนัง
- ความเป็นพิษต่อตับ
- ภาวะมีบุตรยาก
- ผมร่วง
เภสัชวิทยา
กลไกการออกฤทธิ์
คลอแรมบูซิลออกฤทธิ์ต้านมะเร็งโดยการรบกวนการจำลองดีเอ็นเอและทำลายดีเอ็นเอในเซลล์ การทำลายดีเอ็นเอทำให้เกิดการหยุดชะงักของวงจรเซลล์และการตายของเซลล์ผ่านการสะสมของp53 ในไซโตพลาสซึมและการกระตุ้น โปรตีน Bcl-2-associated Xซึ่งเป็นตัวกระตุ้นการตายของเซลล์[ 6 ] [ 7 ] [ 8 ]
คลอแรมบูซิลจะทำการอัลคิเลตและเชื่อมโยง DNA ในทุกระยะของวงจรเซลล์ ทำให้เกิดความเสียหายต่อ DNA ผ่านวิธีการสร้างสารประกอบโคเวเลนต์สามวิธีที่แตกต่างกันกับ DNA แบบเกลียวคู่: [ 9 ] [ 10 ] [ 11 ]
- การจับตัวของหมู่แอลคิลกับเบสของดีเอ็นเอ ส่งผลให้ดีเอ็นเอแตกเป็นชิ้นเล็กชิ้นน้อยโดยเอนไซม์ซ่อมแซมในความพยายามที่จะแทนที่เบสที่มีหมู่แอลคิล ทำให้การสังเคราะห์ดีเอ็นเอและการถอดรหัสอาร์เอ็นเอจากดีเอ็นเอที่ได้รับผลกระทบหยุดชะงัก
- ความเสียหายของ DNA ผ่านการสร้างพันธะไขว้ ซึ่งขัดขวางไม่ให้ DNA แยกออกจากกันเพื่อการสังเคราะห์หรือการถอดรหัส
- การเหนี่ยวนำให้เกิดการจับคู่ผิดพลาดของนิวคลีโอไทด์ ส่งผลให้เกิดการกลายพันธุ์
กลไกที่แน่ชัดซึ่งคลอแรมบูซิลใช้ในการฆ่าเซลล์มะเร็งยังไม่เป็นที่เข้าใจอย่างสมบูรณ์
ข้อจำกัดในการดูดซึมเข้าสู่ร่างกาย
การศึกษาล่าสุดแสดงให้เห็นว่าคลอแรมบูซิลจะถูกกำจัดพิษโดยกลูตาไธโอนทรานสเฟอเรส Pi ของมนุษย์ (GST P1-1) ซึ่งเป็นเอนไซม์ที่มักพบว่ามีการแสดงออกมากเกินไปในเนื้อเยื่อมะเร็ง[ 12 ]
นี่เป็นเรื่องสำคัญ เนื่องจากคลอแรมบูซิลซึ่งเป็นอิเล็กโทรไฟล์ จะมีปฏิกิริยาน้อยลงเมื่อรวมตัวกับกลูตาไธโอน ทำให้ยาชนิดนี้เป็นพิษต่อเซลล์น้อยลง
ดังแสดงในภาพด้านบน คลอแรมบูซิลทำปฏิกิริยากับกลูตาไธโอนโดยมี hGSTA 1-1 เป็นตัวเร่งปฏิกิริยา ส่งผลให้เกิดอนุพันธ์โมโนกลูตาไธโอนิลของคลอแรมบูซิลขึ้น
เคมี
คลอแรมบูซิลเป็นผงผลึกหรือเม็ดสีขาวถึงสีเบจอ่อน มีกลิ่นเล็กน้อย เมื่อถูกความร้อนจนสลายตัวจะปล่อยควันพิษร้ายแรงของไฮโดรเจนคลอไรด์และไนโตรเจนออกไซด์[ 11 ]
ประวัติศาสตร์
ไนโตรเจนมัสตาร์ดเกิดขึ้นจากการดัดแปลงก๊าซซัลเฟอร์มัสตาร์ดหลังจากที่พบว่าบุคลากรทางการทหารที่สัมผัสกับก๊าซนี้ในช่วงสงครามโลกครั้งที่ 1 มีจำนวนเม็ดเลือดขาวลดลง[ 13 ]เนื่องจากก๊าซซัลเฟอร์มัสตาร์ดเป็นพิษเกินกว่าที่จะใช้ในมนุษย์ กิลแมนจึงตั้งสมมติฐานว่าการลดอิเล็กโทรฟิลิซิตี้ของสารดังกล่าว ซึ่งทำให้มันมีปฏิกิริยาทางเคมีสูงต่อกลุ่มที่มีอิเล็กตรอนมาก จะทำให้ได้ยาที่มีความเป็นพิษน้อยลง ด้วยเหตุนี้ เขาจึงสร้างอะนาล็อกที่มีอิเล็กโทรฟิลิซิตี้น้อยลงโดยการแลกเปลี่ยนซัลเฟอร์กับไนโตรเจน ทำให้เกิดไนโตรเจนมัสตาร์ดขึ้น[ 14 ]
ด้วยดัชนีการรักษาที่ยอมรับได้ในมนุษย์ ไนโตรเจนมัสตาร์ดจึงถูกนำมาใช้ในคลินิกเป็นครั้งแรกในปี พ.ศ. 2489 [ 15 ]มัสตาร์ดอะลิฟาติกได้รับการพัฒนาขึ้นก่อน เช่น เมคลอเรทามีนไฮโดรคลอไรด์ (มัสทีนไฮโดรคลอไรด์) ซึ่งยังคงใช้ในคลินิกในปัจจุบัน
ในช่วงทศวรรษ 1950 สารกลุ่มมัสตาร์ดที่มีกลิ่นหอม เช่น คลอแรมบูซิล ถูกนำมาใช้เป็นสารก่อปฏิกิริยาอัลคิเลตที่มีความเป็นพิษน้อยกว่าสารกลุ่มมัสตาร์ดไนโตรเจนแบบอะลิฟาติก โดยพิสูจน์แล้วว่ามีคุณสมบัติเป็นอิเล็กโทรฟิลน้อยกว่าและทำปฏิกิริยากับดีเอ็นเอได้ช้ากว่า นอกจากนี้ สารเหล่านี้ยังสามารถรับประทานได้ ซึ่งเป็นข้อได้เปรียบที่สำคัญ
คลอแรมบูซิลได้รับการสังเคราะห์ครั้งแรกโดย Everett et al. [ 6 ]
ลิงก์ภายนอก
- Leukeran (เว็บไซต์ของผู้ผลิต)
- "คลอแรมบูซิล" . พอร์ทัลข้อมูลยา . หอสมุดแห่งชาติสหรัฐอเมริกา. เก็บถาวรจากต้นฉบับเมื่อวันที่ 5 กรกฎาคม 2559