เอ็มเอ็มพี2
ตัวระบุ
ชื่อเรียกอื่น	เมทริกซ์เมทัลโลเปปติเดส 2wu:fa99h12wu:fk89d01
รหัสภายนอก	MGI : 97009 ; HomoloGene : 3329 ; GeneCards : [1] ; OMA : - orthologs
ตำแหน่งของยีน ( มนุษย์ ) คริส. โครโมโซม 7 (มนุษย์) วงดนตรี ไม่มีข้อมูล เริ่ม 35,410,050 บีพี จบ 35,432,901 บีพี
ตำแหน่งของยีน ( เมาส์ ) คริส. โครโมโซม 8 (เมาส์) [ 1 ] วงดนตรี 8 C5|8 44.99 cM เริ่ม 93,553,919 bp [ 1 ] จบ 93,580,048 bp [ 1 ]
รูปแบบการแสดงออกของ RNA บีจี มนุษย์ เมาส์ (ออร์โธล็อก) สูงสุดที่แสดงใน ถุงลมว่ายน้ำ บริเวณผิวหนัง ม้าม เนื้อเยื่อกล้ามเนื้อ กระดูก หัวใจ ตัวอ่อน ไตส่วนหัว โพรงหัวใจ สมอง สูงสุดที่แสดงใน เยื่อบุผิวรับความรู้สึกเวสติบูลาร์ หลอดเลือดแดงแคโรติดภายนอก กะโหลกศีรษะ หลอดเลือดแดงแคโรติดภายใน กระดูกต้นขา คอนไดล์ ท่ออสุจิ ร่องเยื่อบุตา ฟอสซ่า ข้อเท้า ข้อมูลอ้างอิงเพิ่มเติม ไบโอ GPS ไม่มีข้อมูล
ออร์โธล็อก สายพันธุ์ มนุษย์ หนู เอนเทรซ 337179 17390 วงดนตรี ENSDARG00000017676 ENSMUSG00000031740 ยูนิโปรท Q7SZM5 พี33434 RefSeq (mRNA) NM_198067 NM_008610 RefSeq (โปรตีน) NP_932333 NP_032636 สถานที่ตั้ง (UCSC) Chr 7: 35.41 – 35.43 Mb Chr 8: 93.55 – 93.58 Mb การค้นหาใน PubMed [ 2 ] [ 3 ]
วิกิดาต้า
ดู/แก้ไขข้อมูลมนุษย์ ดู/แก้ไขเมาส์

คอลลาเจเน สชนิด IV ขนาด 72 kDaหรือที่รู้จักกันในชื่อเมทริกซ์เมทัลโลโปรตีเนส-2 (MMP-2) และเจลาติเนส A เป็นเอนไซม์ที่ในมนุษย์ถูกเข้ารหัสโดยยีนMMP2 ^{[ 4 ]}ยีนMMP2ตั้งอยู่บนโครโมโซม 16 ที่ตำแหน่ง 12.2 ^{[ 5 ]}

โปรตีนใน กลุ่ม เมทริกซ์เมทัลโลโปรตีเนส (MMP) มีส่วนเกี่ยวข้องกับการสลายเมทริกซ์นอกเซลล์ (ECM) ในกระบวนการทางสรีรวิทยาปกติ เช่นการพัฒนาของตัวอ่อนการสืบพันธุ์และการปรับโครงสร้างเนื้อเยื่อ ตลอดจนในกระบวนการของโรค เช่นโรคข้ออักเสบและการแพร่กระจายของมะเร็ง MMP ส่วนใหญ่จะถูกหลั่งออกมาในรูปของโปรโปรตีน ที่ไม่ทำงาน ซึ่งจะถูกกระตุ้นเมื่อถูกตัดโดยโปรตีเนส นอกเซลล์ ยีนนี้เข้ารหัสเอนไซม์ที่ย่อยสลายคอลลาเจน ชนิดที่ 4 ซึ่งเป็นส่วนประกอบโครงสร้างหลักของเยื่อฐานเอนไซม์นี้มีบทบาทในการสลายเยื่อบุโพรงมดลูกในช่วงมีประจำเดือน การควบคุมการสร้างหลอดเลือด และการตอบสนองต่อการอักเสบ^{[ 6 ]}

การกระตุ้น MMP-2 ต้องอาศัย กระบวนการ ย่อยสลายโปรตีนคอมเพล็กซ์ของ MMP ชนิดที่ 1 บนเยื่อหุ้มเซลล์ (MT1-MMP/MMP14) และตัวยับยั้งเมทัลโลโปรตีเนส 2 ในเนื้อเยื่อ จะดึงโปร-MMP 2 จากสิ่งแวดล้อมภายนอกเซลล์มายังผิวเซลล์ จากนั้นการกระตุ้นต้องอาศัยโมเลกุล MT1-MMP ที่ออกฤทธิ์และการแตกตัวแบบเร่งปฏิกิริยาด้วยตนเอง การรวมกลุ่มของ สายโซ่ อินทิกรินส่งเสริมการกระตุ้น MMP-2 ปัจจัยอีกประการหนึ่งที่สนับสนุนการกระตุ้น MMP-2 คือการรวมกลุ่มของเซลล์ นอกจากนี้ยังต้องมีโมเลกุลการยึดเกาะของเซลล์เม็ดเลือดขาวที่กระตุ้นแล้ว ( ALCAM ) ชนิดปกติเพื่อกระตุ้น MMP-2 ด้วย

การกลายพันธุ์ในยีน MMP2 เกี่ยวข้องกับกลุ่มอาการ Torg-Winchester , โรคกระดูก พรุนหลายจุด , กลุ่มอาการข้ออักเสบ^{[ 7 ] [ 8 ]}และอาจรวมถึงแผลเป็นนูนด้วย

กิจกรรมของ MMP-2 เมื่อเทียบกับเจลาติเนสตัว อื่น ( MMP-9 ) มีความสัมพันธ์กับความรุนแรงของโรคทางเดินหายใจเรื้อรัง รวมถึงโรคปอดอักเสบเรื้อรังที่ไม่ทราบสาเหตุและ โรคหลอดลมโป่งพอง ในโรค ปอดอักเสบเรื้อรังที่ไม่ทราบสาเหตุ กิจกรรมของ MMP-2 สูงขึ้นในผู้ป่วยที่มีอาการของโรคไม่รุนแรง ซึ่งตอบสนองและกลับคืนสู่สภาพปกติได้ง่ายกว่าด้วยการรักษาด้วยคอร์ติโคสเตียรอยด์^{[ 9 ]}ในโรคหลอดลมโป่งพองที่ไม่ใช่ซิสติกไฟโบรซิส ความเข้มข้นของ MMP-2 สูงขึ้นในผู้ป่วยที่มี การติดเชื้อทางเดินหายใจ จาก Haemophilus influenzaeเมื่อเทียบกับการติดเชื้อทางเดินหายใจจากPseudomonas aeruginosa ^{[ 10 ]}ผู้ป่วยโรคหลอดลมโป่งพองที่ติด เชื้อ P. aeruginosaมีการทำงานของปอดลดลงอย่างรวดเร็วกว่า^{[ 11 ]}การกลายพันธุ์ที่ก่อให้เกิดโรคในยีน MMP2 ทำให้เกิดความผิดปกติของโครงกระดูกชนิดหายากที่เรียกว่าMulticentric Osteolysis, Nodulosis, and Arthropathy syndrome การกลายพันธุ์ที่ผิดปกติทำให้เกิดการปรับโครงสร้างคอลลาเจนที่บกพร่อง อาการของโรคได้แก่ การทำลายกระดูกโดยเฉพาะบริเวณข้อมือและข้อเท้า โรคกระดูกพรุนทั่วไป และข้อต่อแข็งตึงและในที่สุดก็ถูกทำลาย^{[ 12 ] [ 8 ]}

การเปลี่ยนแปลงระดับการแสดงออกและกิจกรรมของ MMP มีส่วนเกี่ยวข้องอย่างมากกับการลุกลามและการแพร่กระจายของมะเร็งหลายชนิด กิจกรรมของ MMP-2 ที่เพิ่มขึ้นยังเชื่อมโยงกับการพยากรณ์โรค ที่ไม่ดี ในมะเร็งหลายชนิด รวมถึงมะเร็งลำไส้ใหญ่มะเร็ง ผิวหนัง มะเร็งเต้านมมะเร็งปอดมะเร็งรังไข่และมะเร็งต่อมลูกหมาก [ ^{13 ] ยิ่ง}ไปกว่านั้น การเปลี่ยนแปลงในกิจกรรมของ MMP-2 อาจเกิดจากการเปลี่ยนแปลงในระดับการถอดรหัส การหลั่ง MMP การกระตุ้น MMP หรือการยับยั้ง MMP การผลิต MMP ในมะเร็งหลายชนิดอาจเพิ่มขึ้นในเนื้อเยื่อสโตรมา โดยรอบ มากกว่าในรอยโรคของเนื้องอกเพียงอย่างเดียว ตัวอย่างเช่น Mook และคณะ แสดงให้เห็นว่าระดับ mRNA ของ MMP-2 มีความคล้ายคลึงกันอย่างมากระหว่างรอยโรคที่แพร่กระจายและไม่แพร่กระจายในมะเร็งลำไส้ใหญ่ แต่กรณีที่แพร่กระจายมีความสัมพันธ์กับระดับ mRNA ของ MMP-2 ที่สูงกว่าในเนื้อเยื่อปกติโดยรอบ^{[ 14 ]}ด้วยเหตุนี้ จึงเป็นการยากที่จะเข้าใจบทบาทที่ซับซ้อนของ MMP ในการลุกลามของมะเร็งอย่างครบถ้วน

หนึ่งในผลกระทบที่สำคัญของ MMP ต่อความก้าวหน้าของมะเร็งคือบทบาทของมันในการย่อยสลาย ECM ซึ่งทำให้เซลล์มะเร็งสามารถเคลื่อนย้ายออกจากเนื้องอกหลักเพื่อสร้างการแพร่กระจายได้ โดยเฉพาะอย่างยิ่ง MMP-2 (รวมถึงMMP-9 ) สามารถย่อยสลายคอลลาเจนชนิด IVซึ่งเป็นส่วนประกอบที่พบมากที่สุดในเยื่อฐาน เยื่อฐานมีความสำคัญต่อการรักษาการจัดระเบียบของเนื้อเยื่อ ให้การสนับสนุนโครงสร้างแก่เซลล์ และมีอิทธิพลต่อการส่งสัญญาณและขั้วของเซลล์ การย่อยสลายเยื่อฐานเป็นขั้นตอนสำคัญสำหรับความก้าวหน้าของการแพร่กระจายของมะเร็งส่วนใหญ่^{[ 14 ]}

การบุกรุกของเซลล์มะเร็ง การย่อยสลาย ECM และการแพร่กระจายมีความเชื่อมโยงอย่างมากกับการมีอยู่ของอินวาโดโพเดียซึ่งเป็นโครงสร้างที่ยื่นออกมาและยึดเกาะบนเซลล์มะเร็ง อินวาโดโพเดียได้รับการพิสูจน์แล้วว่าสามารถรวม MMP (รวมถึงMT1-MMP , MMP-2 และ MMP-9) เพื่อการปล่อยและการกระตุ้นเฉพาะที่^{[ 15 ]}นอกจากนี้ ผลิตภัณฑ์จากการย่อยสลายของกิจกรรม MMP อาจส่งเสริมการก่อตัวของอินวาโดโพเดียและกิจกรรม MMP ต่อไปอีก^{[ 16 ]}สุดท้ายนี้ MMP-2 และ MMP อื่นๆ อีกหลายชนิดได้รับการพิสูจน์แล้วว่าสามารถกระตุ้นTGF-β โดยการย่อยสลายโปรตีน ซึ่งได้รับการพิสูจน์แล้วว่าส่งเสริมการเปลี่ยนผ่านจากเยื่อบุผิวเป็นเนื้อเยื่อเกี่ยวพัน (EMT) ซึ่งเป็นกระบวนการสำคัญที่เกี่ยวข้องกับการแพร่กระจายของมะเร็ง^{[ 17 ]}

การย่อยสลาย ECM โดย MMP ส่งผลต่อพฤติกรรมของเซลล์ผ่านการเปลี่ยนแปลงใน การจับกันระหว่าง อินทิกรินกับเซลล์ โดยการปลดปล่อยปัจจัยการเจริญเติบโตที่อยู่ใน ECM โดยการสร้างผลิตภัณฑ์จากการย่อยสลาย ECM และโดยการเปิดเผยตำแหน่งการจับกันที่ซ่อนอยู่ภายในโมเลกุล ECM ^{[ 18 ]}ตัวอย่างเช่น การย่อยสลายคอลลาเจนชนิด ที่ 1 โดย MMP-2 สามารถเปิดเผยตำแหน่งการจับกันที่ซ่อนอยู่ซึ่งก่อนหน้านี้ไม่สามารถเข้าถึงได้ ซึ่งจับกับอินทิกริน α _v β ₃ที่แสดงออกโดยเซลล์มะเร็งผิวหนังของมนุษย์ การส่งสัญญาณผ่านอินทิกรินนี้มีความจำเป็นต่อความอยู่รอดและการเจริญเติบโตของเซลล์มะเร็งผิวหนังในเมทริกซ์คอลลาเจน และอาจช่วยให้เซลล์รอดพ้นจากภาวะอะพอพโทซิสได้ [ ^{19 ] อีก}ตัวอย่างหนึ่งคือ การแตกตัวของลามินิน-5 ซึ่งเป็นส่วนประกอบของเยื่อฐาน โดย MMP-2 ได้แสดงให้เห็นว่าสามารถเปิดเผยตำแหน่งที่ซ่อนอยู่ซึ่งกระตุ้นการเคลื่อนย้ายของเซลล์เยื่อบุผิวเต้านมได้^{[ 20 ]}

โดยทั่วไปแล้ว MMP จะย่อยสลาย ECM ทำให้ปัจจัยการเจริญเติบโตที่เคยจับกับ ECM ถูกปลดปล่อยออกมา ส่งผลให้ปัจจัยเหล่านั้นสามารถจับกับตัวรับของเซลล์และส่งผลต่อการส่งสัญญาณของเซลล์ได้ นอกจากนี้ MMP หลายชนิดยังกระตุ้น proMMP อื่นๆ พร้อมกับปัจจัยการเจริญเติบโตด้วย^{[ 18 ]}นอกจากนี้ยังพบว่า MMP-2 สามารถตัดสารตั้งต้นที่ไม่ใช่ ECM อื่นๆ ได้ รวมถึงปัจจัยการเจริญเติบโต เช่นTGF-β , ตัวรับ FGF-1 , pro TNF , IL-1β และ เคโมไคน์ต่างๆ[ ^{21 ] ตัวอย่าง}เช่น MMP-2 มีส่วนเกี่ยวข้องร่วมกับMMP-9ในการตัด TGF-β ที่แฝงอยู่ ซึ่งมีปฏิสัมพันธ์ที่ซับซ้อนกับเซลล์มะเร็ง โดยทั่วไป TGF-β มีบทบาทในการรักษาภาวะสมดุลของเนื้อเยื่อและป้องกันการลุกลามของเนื้องอก อย่างไรก็ตาม เซลล์มะเร็งที่ไม่เสถียรทางพันธุกรรมมักจะสามารถหลีกเลี่ยงการควบคุมโดย TGF-β ได้โดยการเปลี่ยนแปลงตัวรับ TGF-β ในกระบวนการส่งสัญญาณปลายทาง นอกจากนี้ การแสดงออกของ TGF-β ยังมีความสัมพันธ์กับความทนทานต่อภูมิคุ้มกันและอาจช่วยปกป้องเซลล์มะเร็งจากการควบคุมภูมิคุ้มกันได้^{[ 22 ]}

MMP-2 ยังมีบทบาทสำคัญในการสร้างหลอดเลือดใหม่ภายในเนื้องอก ซึ่งเป็นกระบวนการที่เรียกว่าการสร้างหลอดเลือด ใหม่ (angiogenesis ) กระบวนการนี้มีความสำคัญต่อการเจริญเติบโตของเนื้องอก เนื่องจากเมื่อเนื้องอกเติบโตขึ้น พวกมันต้องการออกซิเจนและสารอาหารเพิ่มมากขึ้น กิจกรรมของ MMP-2 ในบริเวณเฉพาะมีบทบาทสำคัญในการเคลื่อนย้ายของเซลล์บุผนังหลอดเลือด ซึ่งเป็นคุณลักษณะสำคัญของการสร้างหลอดเลือดใหม่นอกจากนี้ ยังมีการเสนอแนะว่าMMP-9และ MMP อื่นๆ ยังมีบทบาททางอ้อมที่ซับซ้อนในการสร้างหลอดเลือดใหม่โดยการส่งเสริม การเคลื่อนย้าย ของ VEGFและสร้างปัจจัยต่อต้านการสร้างหลอดเลือดใหม่^{[ 14 ]}

ตัวอย่างเช่น เมื่อศึกษาการเกิดมะเร็งของเกาะตับอ่อนในหนูทรานส์เจนิก Bergers และคณะแสดงให้เห็นว่า MMP-2 และ MMP-9 มีการเพิ่มขึ้นในรอยโรคที่มีการสร้างหลอดเลือด และการเพิ่มขึ้นของ MMP เหล่านี้กระตุ้นการปล่อย VEGF ที่มีฤทธิ์ทางชีวภาพ ซึ่งเป็นตัวกระตุ้นการสร้างหลอดเลือดที่มีศักยภาพ นอกจากนี้ กลุ่มยังพบว่าหนูที่ขาด MMP-2 มีอัตราการเติบโตของเนื้องอกลดลงเมื่อเทียบกับอัตราการเติบโตของเนื้องอกในหนูปกติ^{[ 23 ]}ยิ่งไปกว่านั้น การแสดงออกและกิจกรรมที่เพิ่มขึ้นของ MMP-2 มีความเชื่อมโยงกับการเพิ่มขึ้นของการสร้างหลอดเลือดในมะเร็งปอดที่แพร่กระจายไปยังระบบประสาทส่วนกลาง ซึ่งน่าจะเพิ่มอัตราการรอดชีวิตของการแพร่กระจายเหล่านี้^{[ 24 ]}

สุดท้ายนี้ MMP-2 ยังแสดงให้เห็นว่าสามารถกระตุ้น การสร้าง หลอดน้ำเหลืองซึ่งมักจะมากเกินไปในสภาพแวดล้อมของเนื้องอกและสามารถเป็นเส้นทางการแพร่กระจายของเซลล์มะเร็งได้ Detry และคณะแสดงให้เห็นว่าการลดระดับmmp2 ในปลาซีบราฟิชสามารถป้องกันการก่อตัวของหลอดน้ำเหลืองได้โดยไม่เปลี่ยนแปลงการสร้างหลอดเลือด ในขณะที่การยับยั้ง MMP-2 ทำให้การเคลื่อนที่ของเซลล์บุผนังหลอดน้ำเหลืองช้าลงและเปลี่ยนแปลงรูปร่างของหลอดเลือดใหม่^{[ 14 ]}ผลลัพธ์เหล่านี้ชี้ให้เห็นว่า MMP-2 อาจเปลี่ยนแปลงความมีชีวิตและการรุกรานของเนื้องอกโดยการควบคุมการสร้างหลอดน้ำเหลือง นอกเหนือจากการสร้างหลอดเลือด

การทดลองทางคลินิกสำหรับการรักษาโรคมะเร็งโดยใช้สารยับยั้ง MMP โดยทั่วไปแล้วได้ผลลัพธ์ที่ไม่ประสบความสำเร็จ ผลลัพธ์ที่ไม่ดีเหล่านี้อาจเกิดจากข้อเท็จจริงที่ว่า MMP มีบทบาทที่ซับซ้อนในการสร้างเนื้อเยื่อและการลุกลามของมะเร็ง และในความเป็นจริง MMP หลายชนิดมีทั้งคุณสมบัติส่งเสริมและยับยั้งการเกิดเนื้องอก นอกจากนี้ การศึกษาทางคลินิกส่วนใหญ่เกี่ยวข้องกับมะเร็งในระยะลุกลาม ซึ่งสารยับยั้ง MMP ไม่ได้มีประสิทธิภาพมากนัก สุดท้ายนี้ ไม่มีตัวบ่งชี้ทางชีวภาพที่เชื่อถือได้สำหรับการประเมินประสิทธิภาพของสารยับยั้ง MMP และ MMP ไม่เป็นพิษต่อเซลล์โดยตรง (ดังนั้นจึงไม่ทำให้เนื้องอกหดตัว) ทำให้เป็นเรื่องยากสำหรับนักวิจัยที่จะระบุว่าสารยับยั้งได้เข้าถึงเป้าหมายอย่างสำเร็จหรือไม่^{[ 13 ]}

อย่างไรก็ตาม การทดลองทางคลินิกเบื้องต้นที่ใช้สารยับยั้ง MMP ในวงกว้างแสดงให้เห็นผลลัพธ์เชิงบวกบ้าง การทดลองทางคลินิกเฟส 1 แสดงให้เห็นว่าสารยับยั้ง MMP โดยทั่วไปมีความปลอดภัยและมีผลข้างเคียงน้อยที่สุด นอกจากนี้ การทดลองกับมาริมาสแตทยังแสดงให้เห็นว่าอัตราการรอดชีวิตของผู้ป่วยมะเร็งกระเพาะอาหารหรือมะเร็งตับอ่อนเพิ่มขึ้นเล็กน้อย^{[ 13 ]}

กลุ่มวิจัยต่างๆ ได้เสนอแนะกลยุทธ์มากมายเพื่อปรับปรุงประสิทธิภาพของสารยับยั้ง MMP ในการรักษามะเร็ง ประการแรก สารยับยั้ง MMP ที่มีความจำเพาะสูงสามารถใช้เพื่อกำหนดเป้าหมายการทำงานของ MMP ที่เฉพาะเจาะจง ซึ่งจะช่วยให้แพทย์สามารถเพิ่มขนาดยาในการรักษาในขณะที่ลดผลข้างเคียงให้น้อยที่สุด สารยับยั้ง MMP ยังสามารถให้ร่วมกับสารพิษต่อเซลล์หรือสารยับยั้งโปรตีเอสอื่นๆ ได้อีกด้วย สุดท้าย สารยับยั้ง MMP สามารถใช้ในระยะเริ่มต้นของมะเร็งเพื่อป้องกันการรุกรานและการแพร่กระจาย^{[ 13 ]}

นอกจากนี้ การแสดงออกมากเกินไปของ MMP ในเนื้องอกอาจถูกนำมาใช้เพื่อควบคุมการปล่อยสารเคมีบำบัดไปยังบริเวณเนื้องอกโดยเฉพาะ ตัวอย่างเช่น สารที่เป็นพิษต่อเซลล์หรือ siRNA อาจถูกห่อหุ้มไว้ในไลโปโซมหรือเวกเตอร์ไวรัส ซึ่งจะทำงานก็ต่อเมื่อมีการแตกตัวของโปรตีนโดย MMP เป้าหมายเท่านั้น ยิ่งไปกว่านั้น คุณสมบัติการกำหนดเป้าหมายเนื้องอกของสารยับยั้ง MMP ยังเป็นกลยุทธ์ที่น่าสนใจสำหรับการระบุเนื้องอกขนาดเล็ก นักวิจัยสามารถเชื่อมโยงสารยับยั้ง MMP กับสารสร้างภาพเพื่ออำนวยความสะดวกในการตรวจจับเนื้องอกก่อนที่จะแพร่กระจาย แม้ว่าการทดลองเบื้องต้นจะให้ผลลัพธ์ที่น่าผิดหวัง แต่สารยับยั้ง MMP ก็มีศักยภาพอย่างมากในการปรับปรุงการรักษามะเร็งโดยการชะลอการบุกรุกและการแพร่กระจายของเซลล์มะเร็ง^{[ 13 ]}

มีการค้นพบว่า MMP2 มีปฏิกิริยากับ:

• ฐานข้อมูลออนไลน์ MEROPS สำหรับเอนไซม์เปปติเดสและสารยับยั้ง: M10.003 เก็บถาวรเมื่อ วันที่ 17 กุมภาพันธ์ 2549 ที่Wayback Machine