การวิเคราะห์คู่โมเลกุลที่ตรงกัน
การวิเคราะห์คู่โมเลกุลที่จับคู่ ( MMPA ) เป็นวิธีการในเคมีสารสนเทศที่เปรียบเทียบคุณสมบัติของโมเลกุลสองโมเลกุลที่แตกต่างกันเพียงแค่การเปลี่ยนแปลงทางเคมีเพียงอย่างเดียว เช่น การแทนที่อะตอมไฮโดรเจนด้วยอะตอมคลอรีน คู่ของสารประกอบดังกล่าวเรียกว่าคู่โมเลกุลที่จับคู่ (MMP) เนื่องจากความแตกต่างทางโครงสร้างระหว่างโมเลกุลทั้งสองมีน้อย การเปลี่ยนแปลงใดๆ ที่สังเกตได้จากการทดลองในคุณสมบัติทางกายภาพหรือทางชีวภาพระหว่างคู่โมเลกุลที่จับคู่จึงสามารถตีความได้ง่ายขึ้น คำนี้ถูกบัญญัติขึ้นครั้งแรกโดย Kenny และ Sadowski ในหนังสือChemoinformatics in Drug Discovery [ 1 ]
การแนะนำ
MMP สามารถนิยามได้ว่าเป็นคู่โมเลกุลที่แตกต่างกันเพียงจุดเดียวเล็กน้อย (ดูรูปที่ 1) คู่โมเลกุลที่เข้ากัน (MMPs) ถูกนำมาใช้กันอย่างแพร่หลายในเคมีทางการแพทย์เพื่อศึกษาการเปลี่ยนแปลงคุณสมบัติของสารประกอบ ซึ่งรวมถึงกิจกรรมทางชีวภาพความเป็นพิษ อันตรายต่อสิ่งแวดล้อม และอื่นๆ อีกมากมาย ซึ่งเกี่ยวข้องกับการดัดแปลงโครงสร้างที่กำหนดไว้อย่างชัดเจน การเปลี่ยนแปลงเพียงจุดเดียวในคู่โมเลกุลเรียกว่าการเปลี่ยนแปลงทางเคมีหรือการเปลี่ยนแปลงระดับโมเลกุล แต่ละคู่โมเลกุลจะเกี่ยวข้องกับการเปลี่ยนแปลงเฉพาะอย่าง ตัวอย่างของการเปลี่ยนแปลงคือการแทนที่หมู่ฟังก์ชัน หนึ่ง ด้วยหมู่ฟังก์ชันอื่น โดยเฉพาะอย่างยิ่ง การเปลี่ยนแปลงระดับโมเลกุลสามารถนิยามได้ว่าเป็นการแทนที่ชิ้นส่วนโมเลกุลที่มีจุดยึดหนึ่ง สอง หรือสามจุดด้วยชิ้นส่วนอื่น การเปลี่ยนแปลงดังกล่าวอาจลดหรือเพิ่มคุณสมบัติที่ต้องการของสารประกอบทางเคมีอย่างเป็นระบบ การเปลี่ยนแปลงที่ส่งผลต่อคุณสมบัติ/กิจกรรมเฉพาะอย่างในเชิงสถิติอย่างมีนัยสำคัญเรียกว่าการเปลี่ยนแปลงที่มีนัยสำคัญ
ความสำคัญของการวิเคราะห์ตาม MMP
การวิเคราะห์ตาม MMP เป็นวิธีที่น่าสนใจสำหรับการวิเคราะห์เชิงคำนวณ เนื่องจากสามารถสร้างได้ด้วยอัลกอริทึม และทำให้สามารถเชื่อมโยงการดัดแปลงโครงสร้างที่กำหนดไว้ในระดับคู่สารประกอบกับการเปลี่ยนแปลงคุณสมบัติทางเคมี รวมถึงกิจกรรมทางชีวภาพได้[ 2 ] [ 3 ] [ 4 ]
แบบจำลอง QSAR ที่ตีความได้
MMPA มีประโยชน์อย่างมากในด้าน การศึกษาแบบจำลอง ความสัมพันธ์เชิงปริมาณระหว่างโครงสร้างและกิจกรรม (QSAR) ปัญหาหนึ่งของแบบจำลอง QSAR คือการตีความในเชิงเคมีที่มีความหมายทำได้ยาก ในขณะที่การตีความ แบบ จำลองการถดถอยเชิงเส้นแบบง่ายๆ นั้น ค่อนข้างง่าย แต่ แบบจำลองที่มีประสิทธิภาพมากที่สุดเช่นโครงข่ายประสาทเทียมและเครื่องสนับสนุนเวกเตอร์นั้นคล้ายกับ "กล่องดำ" ซึ่งให้การคาดการณ์ที่ไม่สามารถตีความได้ง่าย[ 5 ]ปัญหานี้บั่นทอนความสามารถในการใช้งานของแบบจำลอง QSAR ในการช่วยนักเคมีด้านยาในการตัดสินใจ หากคาดการณ์ว่าสารประกอบมีฤทธิ์ต่อต้านจุลินทรีย์ บางชนิด ปัจจัยขับเคลื่อนของฤทธิ์นั้นคืออะไร? หรือหากคาดการณ์ว่าไม่มีฤทธิ์ จะปรับเปลี่ยนฤทธิ์นั้นได้อย่างไร? ลักษณะกล่องดำของแบบจำลอง QSAR ป้องกันไม่ให้สามารถแก้ไขปัญหาสำคัญเหล่านี้ได้ การใช้ MMP ที่คาดการณ์ไว้ช่วยให้สามารถตีความแบบจำลองและระบุว่า MMP ใดที่แบบจำลองได้เรียนรู้[ 6 ] MMP ที่ไม่ได้สร้างขึ้นใหม่โดยแบบจำลองอาจสอดคล้องกับข้อผิดพลาดในการทดลองหรือข้อบกพร่องของแบบจำลอง (คำอธิบายที่ไม่เหมาะสม ข้อมูลน้อยเกินไป ฯลฯ)
การวิเคราะห์ MMPs (matched molecular pair) มีประโยชน์อย่างมากในการทำความเข้าใจกลไกการออกฤทธิ์ นักเคมีด้านยาอาจสนใจเป็นพิเศษใน "activity cliff" ซึ่งหมายถึงการเปลี่ยนแปลงโครงสร้างเพียงเล็กน้อย แต่สามารถเปลี่ยนแปลงฤทธิ์ของยาเป้าหมายได้อย่างมีนัยสำคัญ
กิจกรรมหน้าผา
หน้าผาแห่งกิจกรรมคือคู่หรือกลุ่มของสารประกอบที่มีโครงสร้างคล้ายคลึงกันมาก แต่มีฤทธิ์ต่อเป้าหมายเดียวกันแตกต่างกันมาก[ 7 ]หน้าผาแห่งกิจกรรมได้รับความสนใจอย่างมากในเคมีเชิงคำนวณและการค้นพบยา เนื่องจากแสดงถึงความไม่ต่อเนื่องในความสัมพันธ์ระหว่างโครงสร้างและกิจกรรม (SAR) [ 7 ] ความไม่ต่อเนื่องนี้ยังบ่งชี้ถึงปริมาณข้อมูล SAR ที่สูง เนื่องจากการเปลี่ยนแปลงทางเคมีเล็กน้อยในชุดของสารประกอบที่คล้ายคลึงกันนำไปสู่การเปลี่ยนแปลงอย่างมากในกิจกรรม การประเมินหน้าผาแห่งกิจกรรมต้องพิจารณาเกณฑ์ความคล้ายคลึงและความแตกต่างของฤทธิ์อย่างรอบคอบ[ 8 ] [ 9 ] [ 10 ]
ประเภทของการวิเคราะห์ตาม MMP
การวิเคราะห์คู่โมเลกุลที่ตรงกัน (MMPA) สามารถจำแนกได้เป็นสองประเภท ได้แก่ MMPA แบบมีผู้กำกับดูแล และ MMPA แบบไม่มีผู้กำกับดูแล
MMPA ที่ได้รับการกำกับดูแล
ใน MMPA แบบมีผู้กำกับดูแล การเปลี่ยนแปลงทางเคมีจะถูกกำหนดไว้ล่วงหน้า จากนั้นจะค้นหาสารประกอบคู่ที่ตรงกันภายในชุดข้อมูล และคำนวณการเปลี่ยนแปลงในจุดสิ้นสุดสำหรับการเปลี่ยนแปลงแต่ละครั้ง
MMPA แบบไม่ควบคุมดูแล
หรือที่รู้จักกันในชื่อ MMPA แบบอัตโนมัติ ใช้อัลกอริธึม การเรียนรู้ของเครื่องเพื่อค้นหาคู่ที่ตรงกันที่เป็นไปได้ทั้งหมดในชุดข้อมูลตามชุดกฎที่กำหนดไว้ล่วงหน้า ส่งผลให้ได้จำนวนคู่ที่ตรงกันและการแปลงที่ไม่ซ้ำกันจำนวนมาก ซึ่งโดยทั่วไปจะถูกกรองในระหว่างกระบวนการเพื่อระบุการแปลงที่สอดคล้องกับการเปลี่ยนแปลงที่มีนัยสำคัญทางสถิติในคุณสมบัติเป้าหมายด้วยจำนวนคู่ที่ตรงกันที่เหมาะสม
อนุกรมโมเลกุลที่ตรงกัน
ในที่นี้ แทนที่จะพิจารณาคู่โมเลกุลที่แตกต่างกันเพียงจุดเดียว เราจะพิจารณาชุดของโมเลกุลมากกว่า 2 โมเลกุลที่แตกต่างกันเพียงจุดเดียว แนวคิดของชุดโมเลกุลที่เข้าคู่กันนี้ได้รับการแนะนำโดย Wawer และ Bajorath [ 11 ]มีการโต้แย้งว่าชุดที่เข้าคู่กันที่ยาวกว่ามีแนวโน้มที่จะแสดงการเปลี่ยนแปลงโมเลกุลที่ต้องการมากกว่า ในขณะที่คู่ที่เข้าคู่กันจะแสดงความชอบเพียงเล็กน้อยเท่านั้น[ 12 ]
ข้อจำกัด
การประยุกต์ใช้ MMPA กับฐานข้อมูลเคมีขนาดใหญ่เพื่อเพิ่มประสิทธิภาพศักยภาพของลิแกนด์นั้นเป็นปัญหา เนื่องจากการเปลี่ยนแปลงโครงสร้างแบบเดียวกันอาจเพิ่ม ลด หรือไม่มีผลต่อศักยภาพของสารประกอบต่างๆ ในชุดข้อมูล การเลือกการเปลี่ยนแปลงที่มีนัยสำคัญในทางปฏิบัติจากชุดข้อมูลของโมเลกุลเป็นประเด็นที่ท้าทายใน MMPA ยิ่งไปกว่านั้น ผลของการเปลี่ยนแปลงโมเลกุลเฉพาะอาจขึ้นอยู่กับบริบททางเคมีของการเปลี่ยนแปลงอย่างมีนัยสำคัญ[ 13 ] [ 14 ]
นอกจากนี้ MMPA อาจมีข้อจำกัดบางประการในแง่ของทรัพยากรการคำนวณ โดยเฉพาะอย่างยิ่งเมื่อต้องจัดการกับฐานข้อมูลของสารประกอบที่มีพันธะที่แตกหักได้จำนวนมาก ยิ่งไปกว่านั้น จำนวนอะตอมที่มากขึ้นในส่วนที่เปลี่ยนแปลงได้ของโมเลกุลยังนำไปสู่ ปัญหา การระเบิดเชิงการจัดเรียง อีกด้วย เพื่อแก้ไขปัญหานี้ สามารถใช้จำนวนพันธะที่แตกหักได้และจำนวนอะตอมในส่วนที่เปลี่ยนแปลงได้เพื่อกรองฐานข้อมูลล่วงหน้าได้