ก่อนที่ชาวสเปนจะมาถึง บริเวณที่ราบสูงโปโตซีเป็นที่อยู่อาศัยของชาวพื้นเมืองกัวชีชีเล ส ซึ่งเป็นกลุ่ม ชาว ชิชีเมกาที่อาศัยอยู่ในส่วนใต้และตอนกลางของที่ราบสูงเม็กซิโก [ ^{2 ] พวก}เขาเป็นชนเผ่าเร่ร่อน มักอาศัยอยู่ในหมู่บ้านเคลื่อนที่ขนาดเล็ก และประกอบอาชีพล่าสัตว์หาของป่าเป็นหลัก ทำให้พวกเขามีความเชี่ยวชาญด้านสมุนไพรและพืชพรรณในท้องถิ่นที่แห้งแล้ง

ชาวกวาชิชิเลสเป็นที่รู้จักในฐานะนักรบผู้ดุร้าย^{[ 3 ]}

บางแหล่งข้อมูลอ้างว่าชื่อ "Matehuala" มาจากเสียงตะโกนเตือนในการรบของชาว Guachichiles ซึ่งแปลว่า "อย่าเข้ามา [ที่นี่]!" ^{[ 4 ]}

ในช่วงต้นศตวรรษที่ 16 คณะสำรวจชาวสเปนได้แสวงหาโลหะและโอกาสในการทำเหมืองใน ภูมิภาค ที่ราบสูงอั ลติปลา โน กัปตันกาเบรียล ออร์ติซ เด ฟูเอนมายอร์ และกองทหาร นักผจญภัย และมิชชันนารีจำนวนหนึ่งได้เดินทางมาจากซากาเตกัสและก่อตั้งเมืองซานฟรานซิสโก เด มาเตฮัวลาในปี 1550 สงครามชิชิเมกปะทุขึ้นในปี 1549 กินเวลานานถึง 40 ปี ทำให้เมืองมาเตฮัวลาถูกทิ้งร้าง อุปราชหลุยส์ เด เวลาสโกได้จัดตั้งคณะสำรวจระหว่างปี 1551 ถึง 1553 เพื่อยุติสงคราม โดยใช้พันธมิตรในการเจรจาสันติภาพและสร้างถิ่นฐานขึ้น

ความขัดแย้งดำเนินต่อไปจนถึงปี 1568 เมื่อมีการสร้างป้อมปราการ ชายแดนขึ้น พระเจ้าฟิลิปที่ 2ทรงแสวงหาการเจรจาสันติภาพ นำไปสู่การประชุมที่มีผู้นำชนพื้นเมืองเข้าร่วม ในปี 1638 การครอบครองมาเตฮัวลาเปลี่ยนมือเนื่องจากอุปสรรคทางภาษา ในศตวรรษที่ 17 การค้นพบแร่ธาตุช่วยกระตุ้นเศรษฐกิจของมาเตฮัวลา

ในปี ค.ศ. 1706 การก่อตั้งเมืองครั้งที่สองเกิดขึ้นหลังจากคณะกรรมการตรวจสอบกรรมสิทธิ์ที่ดิน ในปี ค.ศ. 1786 นิวสเปนถูกแบ่งออกเป็นเขตการปกครองย่อย (tentanncies)ซึ่งรวมถึงซานลุยส์โปโตซี ในปี ค.ศ. 1799 มีการจัดตั้งเขตปกครองทางศาสนาขึ้นในมาเตฮัวลา แม้ว่าความขัดแย้งระหว่างชาวสเปนและชนพื้นเมืองจะปะทุขึ้นอีกครั้งเนื่องจากค่าธรรมเนียมสำหรับผู้มาใหม่ การบูมของการทำเหมืองในเรอัลเดกาตอร์เซนำไปสู่การเติบโตทางเศรษฐกิจในมาเตฮัวลา และในที่สุด ในปี ค.ศ. 1808 มาเตฮัวลาได้รับการกำหนดให้เป็นเมือง (villa) ซึ่งถือเป็นเหตุการณ์สำคัญทางประวัติศาสตร์