ภาวะสมองอักเสบจากไกลซีน
| ภาวะสมองอักเสบจากไกลซีน | |
|---|---|
| ชื่ออื่นๆ | ภาวะน้ำตาลในเลือดสูงโดยไม่เกิดคีโตนหรือNKH |
 | |
| สูตรโครงสร้างของไกลซีน | |
| การออกเสียง |
|
| ความเชี่ยวชาญ | พันธุศาสตร์การแพทย์, เวชศาสตร์การเผาผลาญ, ประสาทวิทยา, กุมารเวชศาสตร์, โภชนาการ |
| อาการ | อาการชัก กล้ามเนื้ออ่อนแรง ง่วงซึม |
| ภาวะแทรกซ้อน | ความบกพร่องทางสติปัญญา, โรคกระดูกสันหลังคด, โรคข้อสะโพกผิดรูป |
| เริ่มต้นตามปกติ | ตั้งแต่แรกเกิดจนถึงวัยทารกตอนต้น |
| ระยะเวลา | ระยะยาว |
| สาเหตุ | การกลายพันธุ์ในยีน GLDC หรือ AMT และในบางกรณีที่พบได้น้อยคือยีน GCSH |
| ปัจจัยเสี่ยง | ประวัติครอบครัว (การถ่ายทอดทางพันธุกรรมแบบยีนด้อย) |
| วิธีการวินิจฉัย | ระดับไกลซีน การตรวจทางพันธุกรรม |
| การวินิจฉัยแยกโรค | โรคกรดอินทรีย์ในปัสสาวะ, โรคลมชักที่ขึ้นอยู่กับไพริดอกซีน, ภาวะขาด PNPO, ภาวะขาด PLPBP, ความผิดปกติของการเผาผลาญโคบาลามินภายในเซลล์, ภาวะขาดไลโปเอต, โรคสมองเสื่อม จากGLYT1 |
| การจัดการ | โซเดียมเบนโซเอต , สารต้านตัวรับ NMDA , ยาต้านโรคลมชักและอาหารคีโตเจนิก |
| ยา | เด็กซ์โทรเมทอร์แฟน , คีตามีน |
| การพยากรณ์โรค | ยากจน; อายุขัยเฉลี่ยลดลง |
| ความถี่ | 1 ใน 76,000 ทั่วโลก |
โรคสมองที่เกิดจากไกลซีน (Glycine encephalopathy หรือ GE)หรือที่รู้จักกันในชื่อภาวะน้ำตาลในเลือดสูงจากไกลซีน โดยไม่เกิดคีโตน หรือเรียกสั้นๆ ว่าNKHเป็น โรค ทางพันธุกรรมที่หายาก ถ่ายทอดแบบ ยีนด้อยในโครโมโซมร่างกาย ความผิดปกติ ของการเผาผลาญไกลซีน เกิดจากความบกพร่องในระบบการสลายไกลซีน ซึ่งเป็นเอนไซม์สำคัญในการสลายไกลซีน ส่งผลให้เกิดการสะสมของสารพิษ โดยเฉพาะในสมอง ทำให้เกิดอาการชัก ง่วงซึม กล้ามเนื้ออ่อนแรง ปัญหาการหายใจ และมีความเสี่ยงสูงต่อการเสียชีวิตก่อนวัยอันควร โดยทั่วไปอาการของโรคจะปรากฏภายในสองสามเดือนแรกของชีวิต โดยมีอาการง่วงซึมและกล้ามเนื้ออ่อนแรงอย่างต่อเนื่อง ซึ่งอาจนำไปสู่ภาวะหายใจล้มเหลวได้อย่างรวดเร็ว การวินิจฉัย GE หรือ NKH มักจะสงสัยได้จากระดับกรดอะมิโนไกลซีน ที่สูงผิดปกติ ในของเหลวและเนื้อเยื่อในร่างกาย โดยเฉพาะในน้ำไขสันหลังความรุนแรงของอาการและผลลัพธ์สัมพันธ์กับอายุที่เริ่มมีอาการ โดยผู้ที่มีอาการในไม่กี่วันแรกจะมีผลลัพธ์ที่แย่กว่าผู้ที่มีอาการในไม่กี่สัปดาห์ถึงไม่กี่เดือนแรก ในกลุ่มผู้ที่รอดชีวิต มักจะมีภาวะบกพร่องทางสติปัญญาเล็กน้อยถึงรุนแรง มีปัญหาด้านการเคลื่อนไหว และมีอาการชักที่ไม่สามารถควบคุมได้ บางรายอาจเกิดภาวะตาบอดจากความเสียหายของสมองส่วนคอร์เท็กซ์กระดูกสันหลังคดและ ข้อสะโพกผิดรูป
โรค NKH เกิดจากการกลายพันธุ์ในยีน GLDC เป็นหลัก และพบการกลายพันธุ์ในยีน AMT น้อยกว่า การกลายพันธุ์เหล่านี้ส่งผลให้โปรตีน P และโปรตีน T ซึ่งเป็นส่วนประกอบสำคัญของการเผาผลาญไกลซีนในไมโทคอนเดรีย ทำงานผิดปกติ ไกลซีนส่วนเกินส่งผลให้การส่งสัญญาณไกลซีนในสมอง โดยเฉพาะอย่างยิ่งตัวรับ NMDA ผิดปกติ นอกจากนี้ หากไม่มีการเผาผลาญไกลซีน ร่างกายและสมองจะขาดสารให้คาร์บอนหนึ่งอะตอมที่ได้จากไกลซีน ซึ่งมีความสำคัญต่อการพัฒนาสมองในระยะเริ่มต้น
ปัจจุบันยังไม่มีวิธีรักษาโรค NKH ให้หายขาด การรักษาจึงมุ่งเน้นไปที่การลดระดับไกลซีนในพลาสมาและการจัดการอาการ โซเดียมเบนโซเอตใช้เพื่อลดระดับไกลซีนในพลาสมา และสารต้านตัวรับ NMDA เช่น เดกซ์โทรเมทอร์แฟนหรือคีตามีน ใช้เพื่อลดการกระตุ้นตัวรับ NMDA ซึ่งอาจช่วยบรรเทาอาการชักได้ แต่ผู้ป่วยหลายรายจำเป็นต้องใช้ยาต้านชักหลายชนิด การวิจัยอย่างต่อเนื่องกำลังสำรวจการแทนที่ยีนที่ผิดปกติผ่านการบำบัดด้วยยีน การประเมินสารลดระดับไกลซีนทางเลือก โดยเฉพาะอย่างยิ่งที่อาจส่งผลต่อสมอง และการจัดหาหน่วยคาร์บอนหนึ่งหน่วยทางเลือก รวมถึงการแทรกแซงทางโภชนาการและยา โรค NKH เป็นโรคที่จำกัดอายุขัย และถึงแม้ว่าอายุขัยจะลดลง แต่ความก้าวหน้าในการดูแลและการรักษาได้ปรับปรุงผลลัพธ์สำหรับผู้ป่วย โดยเฉพาะอย่างยิ่งในรูปแบบที่ไม่รุนแรง
NKH เป็นโรคหายากมาก โดยคาดว่ามีผู้ป่วยประมาณ 1 ใน 76,000 คนทั่วโลก หรือประมาณ 500 คนทั่วโลก รองจากฟีนิลคีโตนูเรีย โรคสมองอักเสบจากไกลซีนเป็นความผิดปกติของการเผาผลาญกรดอะมิโน ที่พบได้บ่อยเป็นอันดับสอง [ 1 ] NKH ได้รับการอธิบายครั้งแรกในปี 1965 และถูกเรียกว่า 'ภาวะไฮเปอร์ไกลซีนีเมียชนิดใหม่ที่ไม่ทราบสาเหตุ' และต่อมาเรียกว่า 'ภาวะไฮเปอร์ไกลซีนีเมียที่ไม่เกิดคีโตน' ซึ่งเป็นการอ้างอิงถึงผลการตรวจทางชีวเคมีที่พบในผู้ป่วยที่เป็นโรคนี้ และเพื่อแยกแยะออกจากโรคที่ทำให้เกิด "ภาวะไฮเปอร์ไกลซีนีเมียแบบเกิดคีโตน" (เช่นที่พบในโรคกรดโพรพิโอนิกและโรคความผิดปกติทางเมตาบอลิซึมที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรมอื่นๆ อีกหลายชนิด) เพื่อหลีกเลี่ยงความสับสน บางครั้งจึงใช้คำว่า "โรคสมองอักเสบจากไกลซีน" เพื่ออธิบายพื้นฐานทางคลินิกของโรคได้ดียิ่งขึ้น
อาการและสัญญาณ
อาการและสัญญาณแรกมักปรากฏในช่วงแรกเกิด (ชั่วโมงหรือวันแรกๆ ของชีวิต) และในระดับที่น้อยกว่าในช่วงวัยทารก (2 สัปดาห์ถึง 3 เดือน) สำหรับการเริ่มต้นในช่วงแรกเกิด สัญญาณเด่นคืออาการง่วงซึมอย่างต่อเนื่องซึ่งมักนำไปสู่อาการโคม่าและกล้ามเนื้ออ่อนแรงอย่างเห็นได้ชัด (ภาวะกล้ามเนื้ออ่อนแรง) หากไม่ได้รับการช่วยหายใจเทียม มักจะเสียชีวิต ส่วนใหญ่จะกลับมาหายใจเองได้ในภายหลังและมีอาการตื่นตัวดีขึ้นในเดือนแรกของชีวิต รวมถึงการรับประทานอาหารทางปาก (การดื่มนมจากขวด) นอกจากนี้ อาจมีอาการสะอึกหรือกระตุกของกล้ามเนื้ออย่างรุนแรง ซึ่งมักเป็นสัญญาณของโรคลมชัก[ 2 ]หากเริ่มต้นในช่วงวัยทารก อาการหลักคือภาวะกล้ามเนื้ออ่อนแรงเป็นเวลานานร่วมกับพัฒนาการล่าช้าและอาการชัก แม้ว่าการแสดงอาการล่าช้า (เกิน 3 เดือน) จะเป็นไปได้ แต่ก็ไม่พบบ่อยและโดยทั่วไปจะมีอาการที่เบาบางกว่า เช่น พัฒนาการล่าช้าและอาการชักเล็กน้อย ทารกที่มีอาการเช่นนี้มักเกี่ยวข้องกับรูปแบบของโรคที่ไม่รุนแรง[ 3 ] [ 4 ] [ 5 ]
ในทารกที่รอดชีวิตและได้รับการรักษาด้วยโซเดียมเบนโซเอต อาการต่างๆ อาจปรากฏขึ้นได้ ขึ้นอยู่กับความรุนแรงของโรค อาการที่เด่นชัดที่สุดคืออาการชัก ซึ่งพบได้ในกรณีส่วนใหญ่ อาการอื่นๆ ที่พบบ่อย ได้แก่ ภาวะกล้ามเนื้ออ่อนแรงอย่างต่อเนื่องและอาการเซื่องซึม ในกรณีที่ไม่รุนแรง อาการเหล่านี้มักจะเบากว่าในกรณีที่รุนแรง อาการชักสามารถควบคุมได้ง่าย และผู้ป่วยสามารถเรียนรู้ที่จะเดิน เอื้อมมือ จับสิ่งของ และอาจเรียนรู้ที่จะพูดหรือใช้ภาษามือได้ อาการเซื่องซึมมักเกิดขึ้นเป็นครั้งคราวและเกี่ยวข้องกับการติดเชื้อ นอกจากนี้ อาการสมาธิสั้นก็พบได้บ่อยและมักรุนแรงและรักษาได้ยาก อย่างไรก็ตาม ในกรณีที่รุนแรง อาการชักจะรักษาได้ยากและอาจแย่ลงเรื่อยๆ เด็กจะไม่เรียนรู้ที่จะนั่งหรือจับสิ่งของ และมักมีความสามารถจำกัดในการโต้ตอบกับสิ่งแวดล้อม พวกเขามักจะเกิดภาวะตาบอดจากความเสียหายของสมองส่วนคอร์เทกซ์ กระดูกสันหลังคด และข้อสะโพกผิดรูป โดยทั่วไปแล้วจะไม่มีอาการสมาธิสั้น แต่ภาวะกล้ามเนื้อหดเกร็งพบได้บ่อย บางรายมีเพดานปากแหว่งหรือเท้าปุก และยังพบภาวะสมองเล็กผิดปกติด้วย[ 3 ] [ 4 ] [ 5 ]
สาเหตุ
โรคสมองที่เกิดจากไกลซีนเป็นโรคทางพันธุกรรมแบบออโตโซมัลรีเซสซีฟที่เกิดจากความบกพร่องในระบบการสลายไกลซีน (GCS) ในรูปแบบการถ่ายทอดทางพันธุกรรมแบบออโตโซมัลรีเซสซีฟ จำเป็นต้องมีสำเนาของยีนที่บกพร่องสองชุด (ได้รับมาจากพ่อและแม่คนละชุด) จึงจะทำให้เด็กเกิดมาพร้อมกับโรคนี้ได้ บุคคลที่มีสำเนาของยีนที่บกพร่องเพียงชุดเดียวถือว่าเป็นพาหะของโรคและไม่แสดงอาการของโรค[ 6 ]
GCS เป็นเอนไซม์เชิงซ้อนขนาดใหญ่ที่ประกอบด้วยโปรตีนย่อย 4 หน่วย โดยแต่ละหน่วยย่อยทั้ง 4 หน่วยนี้ถูกเข้ารหัสโดยยีน ที่แยกจากกัน ความบกพร่องในยีน 3 ใน 4 ยีนนี้เชื่อมโยงกับโรคสมองที่เกิดจากไกลซีน ซึ่งรวมถึง GLDC (โครโมโซม 9), AMT (โครโมโซม 3) และ GCSH (โครโมโซม 16) [ 7 ] [ 8 ]นอกจากนี้ยังมีหน่วยย่อยที่สี่ใน GCS คือ ไดไฮโดรลิโปอะไมด์ดีไฮโดรจีเนส หรือโปรตีน Lซึ่งถูกเข้ารหัสโดยยีน DLD (โครโมโซม 7) อย่างไรก็ตาม ความบกพร่องในโปรตีน L เกี่ยวข้องกับความผิดปกติที่แตกต่างออกไปที่เรียกว่า ภาวะขาดไดไฮโดรลิโปอะไมด์ดีไฮโดรจีเนส ซึ่งอาจเป็นเพราะบทบาทของมันในเอนไซม์เชิงซ้อนหลายชนิดนอกเหนือจาก GCS [ 9 ]
| ยีน | ชื่อโปรตีน | เปอร์เซ็นต์ |
|---|---|---|
| จีแอลดีซี | ยีนนี้เข้ารหัสโปรตีน P หรือซับยูนิตไกลซีนดีไฮโดรจีเนส ซึ่งเรียกอีกอย่างว่าไกลซีนดีคาร์บอกซิเลสของระบบการสลายไกลซีน | ประมาณ 80% ของกรณีโรคสมองอักเสบจากไกลซีนเกิดจากการกลายพันธุ์ในยีนGLDC [ 10 ] |
| GCSTหรือAMT | เข้ารหัสโปรตีน T หรือหน่วยย่อยอะมิโนเมทิลทรานสเฟอเรสของระบบการสลายไกลซีน | ประมาณ 20% ของกรณีเกิดจากการกลายพันธุ์ในยีนAMT [ 10 ] |
| จีซีเอช | เข้ารหัสสำหรับหน่วยย่อยโปรตีน H ของระบบการสลายไกลซีน | การกลายพันธุ์ใน ยีน GCSHคิดเป็นสัดส่วนน้อยกว่า 1% ของผู้ป่วยทั้งหมด |
ตัวแปร NKH
กลุ่มย่อยเล็กๆ ของผู้ป่วยไม่มีการกลายพันธุ์ที่ตรวจพบได้ในยีนทั้งสาม (ที่ระบุไว้ข้างต้น) ซึ่งโดยทั่วไปเกี่ยวข้องกับโรคนี้ อย่างไรก็ตาม พวกเขายังคงแสดงการเผาผลาญไกลซีนที่บกพร่องและการสะสมสารพิษ นี่เรียกว่า NKH ชนิดแปรผัน ซึ่งผู้ป่วยมักมีการกลายพันธุ์ในยีนที่เข้ารหัสโคแฟคเตอร์ ตัวใดตัวหนึ่งที่เกี่ยวข้องกับ คอมเพล็กซ์ GCS กรณีเหล่านี้มักเชื่อมโยงกับความผิดปกติของการขาดไลโปเอต ซึ่งมักเกี่ยวข้องกับการกลายพันธุ์ในยีน LIAS, BOLA3 และ GLRX5 รวมถึงความผิดปกติของการขาดไพริดอกซัลฟอสเฟต ซึ่งเกี่ยวข้องกับยีน ALDH7A1 [ 11 ] [ 12 ] [ 13 ]บางครั้งสิ่งนี้เรียกว่า NKH ที่ผิดปกติ[ 14 ]
พยาธิสรีรวิทยา
ความบกพร่องในหน่วยย่อยของ GCS มักทำให้เกิดโรคสมองจากไกลซีน แม้ว่าบางสาเหตุของโรคจะเกิดจากความบกพร่องในโคแฟคเตอร์ของ GCS ก็ตาม ในขณะที่ GCS แสดงกิจกรรมเอนไซม์สูงสุดในไต ตับ และสมอง ถือว่าการสะสมของไกลซีนในสมองเป็นสาเหตุหลักของอาการส่วนใหญ่[ 15 ]ผู้ป่วย NKH จะมีคอร์ปัสแคลโลซัมที่บางและสั้นลง และมักพบภาวะฝ่อในผู้สูงอายุที่มี NKH รุนแรง แต่ไม่รุนแรง บางรายเกิดภาวะน้ำในสมองมากเกินไป[ 5 ]
ไกลซีนเป็นกรดอะมิโนที่ง่ายที่สุด ไม่มีสเตอริโอไอโซเมอร์ในเยื่อบุประสาทของเปลือกสมอง ระดับของไกลซีนจะเพิ่มขึ้นเป็นสองเท่าในช่วงการเจริญเติบโตของตัวอ่อน สูงสุดเมื่อแรกเกิด และค่อยๆ ลดลงเหลือประมาณ 60% ภายในสองสัปดาห์แรกหลังคลอด ซึ่งเป็นช่วงที่เอนไซม์ GSC ถูกแสดงออกในระดับสูง ไกลซีนมีบทบาทสำคัญในการพัฒนาระบบประสาทส่วนกลาง[ 16 ]
ในวัยผู้ใหญ่ ไกลซีนทำหน้าที่เป็นสารสื่อประสาทชนิด ยับยั้งเป็นหลัก ในไขสันหลัง ก้านสมอง และเรตินา และเกี่ยวข้องกับการควบคุมการเคลื่อนไหว การหายใจ สัญญาณความเจ็บปวด การมองเห็น และการได้ยิน[ 17 ]นอกจากนี้ยังปรับการกระตุ้นโดยการร่วมกระตุ้นตัวรับ NMDA ซึ่งควบคุมความตื่นตัวของเซลล์ประสาทและมีความสำคัญต่อการพัฒนาสมอง การเรียนรู้ และความจำ[ 18 ] [ 19 ]
ไกลซีนและการกระตุ้นตัวรับ NMDA มากเกินไป
ระดับไกลซีนที่สูงขึ้นทำให้เกิดการกระตุ้นตัวรับ NMDA มากเกินไปผ่านการกระตุ้นที่มากเกินไปที่บริเวณการจับไกลซีน ส่งผลให้เกิด ความเป็นพิษต่อเซลล์ประสาท [ 20 ]กระบวนการนี้มีส่วนทำให้เกิดการบาดเจ็บของเซลล์ประสาทและแอกซอน ซึ่งแสดงออกเป็นภาวะสมองเสื่อม อาการชัก และอาการทางระบบประสาทอื่นๆ การกระตุ้นตัวรับไกลซีนที่ยับยั้งมากเกินไปในก้านสมองและไขสันหลังมีส่วนทำให้เกิดอาการต่างๆ เช่น ภาวะกล้ามเนื้ออ่อนแรง ภาวะหยุดหายใจ และอาการสะอึก นอกสมอง ตัวรับไกลซีนพบได้ในเรตินา ตับ ไต และเซลล์ภูมิคุ้มกัน[ 21 ] [ 15 ]
ไกลซีนและการเผาผลาญคาร์บอนหนึ่งอะตอม
ไกลซีนถูกเผาผลาญในเซลล์ของร่างกายไปเป็นผลิตภัณฑ์สุดท้ายคือคาร์บอนไดออกไซด์และแอมโมเนียผ่านระบบการแตกตัวของไกลซีนในไมโทคอนเดรีย[ 7 ] [ 15 ]คอมเพล็กซ์เอนไซม์หลายชนิดนี้ไม่เพียงแต่สลายไกลซีนเท่านั้น แต่ยังถ่ายโอนหน่วยคาร์บอนหนึ่งหน่วยไปยังเตตระไฮโดรโฟเลต ทำให้เกิด 5,10-เมทิลีนเตตระไฮโดรโฟเลต สารตัวกลางนี้สนับสนุนการเผาผลาญคาร์บอนหนึ่งหน่วย ซึ่งจำเป็นสำหรับกระบวนการต่างๆ เช่น การสังเคราะห์พิวรีน การผลิตไทมิดิเลต และการสร้างเมไทโอนีนขึ้นใหม่[ 22 ]กิจกรรมการแตกตัวของไกลซีนที่บกพร่องจะทำให้การจัดหาหน่วยคาร์บอนหนึ่งหน่วยลดลง ซึ่งอาจมีส่วนทำให้เส้นทางที่ขึ้นอยู่กับโฟเลตหยุดชะงักและมีผลกระทบต่อพัฒนาการที่เกี่ยวข้อง[ 23 ]
การวินิจฉัย
ทารกแรกเกิดและทารกเล็ก โดยทั่วไปภายในสามเดือนแรกของชีวิต มักแสดงอาการหลายอย่างร่วมกันเมื่อตรวจร่างกาย ซึ่งอาจรวมถึงกล้ามเนื้ออ่อนแรง (hypotonia) ความตื่นตัวลดลง (lethargy) หายใจลำบาก (apnea) ชัก กินอาหารได้น้อย และพัฒนาการล่าช้าโดยไม่ทราบสาเหตุ การยืนยันการวินิจฉัยต้องอาศัยการตรวจทางห้องปฏิบัติการและ/หรือการประเมินภาพสมอง[ 5 ] [ 4 ]
ระดับไกลซีนที่สูงขึ้นทั้งในพลาสมาและน้ำไขสันหลัง (CSF) โดยเฉพาะอย่างยิ่งอัตราส่วนไกลซีนใน CSF ต่อพลาสมาที่สูง ถือเป็นตัวบ่งชี้ที่ชัดเจนของภาวะไกลซีนในเลือดสูงแบบไม่มีคีโตน (NKH) [ 5 ]นอกจากนี้ การทดสอบลมหายใจด้วย ¹³C-ไกลซีน อาจแสดงให้เห็นถึงการหายใจออกของคาร์บอนไดออกไซด์ที่ลดลงในผู้ป่วย[ 24 ]การทดสอบทางพันธุกรรมที่เผยให้เห็นตัวแปรที่ก่อโรคในระบบการแตกตัวของไกลซีน (GCS) ถือเป็นการยืนยัน NKH อย่างแน่นอน การถ่ายภาพด้วยคลื่นแม่เหล็กไฟฟ้า (MRI) และการตรวจวิเคราะห์สเปกตรัมด้วยคลื่นแม่เหล็กไฟฟ้า (MRS) ยังสามารถช่วยในการวินิจฉัยได้โดยการระบุความผิดปกติของสมองที่เฉพาะเจาะจงและประเมินสัญญาณไกลซีนในสมองตามลำดับ[ 4 ] [ 5 ]
การวินิจฉัยแยกโรค
ภาวะความผิดปกติทางเมตาบอลิซึมที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรมอื่นๆ ที่อาจมีอาการคล้ายคลึงกับโรค NKH ได้แก่:
- กรดอินทรีย์ในปัสสาวะ
- โรคลมชักที่ขึ้นอยู่กับวิตามินบี 6
- ภาวะขาดเอนไซม์ไพริดอกซามีน 5'-ฟอสเฟตออกซิเดส (PNPO)
- ภาวะขาดโปรตีนจับไพริดอกซัล 5'-ฟอสเฟต (PLPBP)
- ความผิดปกติของการเผาผลาญโคบาลามินภายในเซลล์
- ภาวะขาดไลโปเอต
- ภาวะสมองอักเสบจาก GLYT1
ภาวะตับวายอย่างรุนแรงอาจนำไปสู่ภาวะระดับไกลซีนในเลือดสูง ในขณะที่การให้ของเหลวที่มีไกลซีนอาจทำให้การทดสอบวินิจฉัย NKH บกพร่อง ยาบางชนิด เช่น วาลโปรเอต ก็เป็นที่ทราบกันดีว่าลดกิจกรรมของ GCS นอกจากนี้ ยังมีรายงานภาวะระดับไกลซีนในเลือดสูงชั่วคราวในทารกแรกเกิดในจำนวนจำกัด ซึ่งเป็นผลมาจากภาวะเลือดออกในสมอง การบาดเจ็บจากภาวะขาดออกซิเจนและเลือดไปเลี้ยงไม่เพียงพอ หรือกิจกรรมต่ำของระบบการสลายไกลซีนในสมองและตับที่ยังไม่เจริญเต็มที่ของทารกแรกเกิด[ 19 ] [ 5 ] [ 4 ]
การจำแนกประเภท
การจำแนกประเภท NKH จะพิจารณาจากการนำเสนอทางคลินิกและผลลัพธ์ขั้นสุดท้าย และแสดงรายละเอียดไว้ในตารางต่อไปนี้[ 5 ]
| คุณสมบัติ | โรค NKH รุนแรง | NKH ที่อ่อนแอ – ผลลัพธ์ที่ไม่ดี | NKH ที่อ่อนฤทธิ์ – ผลลัพธ์ระดับกลาง | NKH ที่อ่อนฤทธิ์ – ผลลัพธ์ที่ดี |
|---|---|---|---|---|
| คำจำกัดความของผลลัพธ์ | ไม่มีความคืบหน้าด้านพัฒนาการ; โรคลมชักที่รักษาไม่หาย | พัฒนาการจำกัด; มีโรคลมชัก | พัฒนาการอยู่ในระดับปานกลาง; โรคลมชักรักษาได้หรือไม่มีเลย | พัฒนาการดีขึ้น ควบคุมโรคลมชักได้ง่าย หรือไม่มีโรคลมชักเลย |
| ดัชนีพัฒนาการ (DQ) | โดยทั่วไป <20 | <20 | 20–50 | >50 |
| โรคลมชัก | รักษาไม่หาย ดื้อต่อการรักษา | มีอยู่จริง แต่ควบคุมได้ยาก | รักษาได้หรือไม่มีอยู่ | ไม่มีหรือควบคุมได้ง่าย |
| พัฒนาการตามช่วงวัย | ความสำเร็จที่หาได้ยาก | มีข้อจำกัดอย่างมากหรือไม่มีเลย | ความสำเร็จที่สำคัญบางประการ | บรรลุเป้าหมายสำคัญส่วนใหญ่แล้ว |
| อายุโดยทั่วไปที่เริ่มมีอาการ | ระยะแรกเกิด | ทารกแรกเกิดหรือทารก | อาการเริ่มแรกเกิด อาการเริ่มในวัยทารก หรืออาการเริ่มในวัยต่อมา | ช่วงวัยทารกตอนปลาย |
| ระดับไกลซีนและอัตราส่วนน้ำไขสันหลังต่อพลาสมา | สูงขึ้นอย่างเห็นได้ชัด; อัตราส่วน CSF ต่อพลาสมาสูงขึ้น | ระดับความสูงปานกลาง | ต่ำกว่าระดับ NKH รุนแรง; ทับซ้อนกับช่วงที่ลดทอนลง | ปลายล่างของช่วงที่ลดทอนลง |
| การพยากรณ์โรค | ยากจน มักจำกัดอายุขัย | แย่ถึงปานกลาง | ปานกลาง | พยากรณ์โรคดีที่สุดในบรรดารูปแบบของโรค NKH |
| หมายเหตุ | แสดงถึง NKH แบบดั้งเดิมสำหรับทารกแรกเกิด | มีลักษณะทางคลินิกที่ทับซ้อนกับโรค NKH รุนแรง | โดยทั่วไปมักมีลักษณะเด่นคืออาการชักที่รักษาได้และการฟื้นฟูสมรรถภาพทางกาย | ความล่าช้าเล็กน้อย แต่ผลลัพธ์การทำงานดีขึ้น |
การจัดการ
ไม่มีวิธีรักษา NKH และไม่มีการรักษาใดที่เปลี่ยนแปลงประวัติธรรมชาติของโรคได้[ 5 ]โซเดียมเบนโซเอตซึ่งเป็นสารกันบูดในอาหารและเครื่องสำอางถูกนำมาใช้เพื่อจัดการอาการเป็นหลักโดยการทำให้ระดับไกลซีนในพลาสมาเป็นปกติ[ 25 ]กระบวนการนี้เกิดขึ้นผ่านปฏิกิริยาสองขั้นตอน โซเดียมเบนโซเอตจะสลายตัวเป็นกรดเบนโซอิกในร่างกาย ซึ่งจะถูกเปลี่ยนเป็นเบนโซอิล-CoA ผ่านเบนโซอิล-CoA ซินเทสในไมโทคอนเดรียของตับและไต จากนั้นเบนโซอิล-CoA จะรวมกับไกลซีนผ่านเอนไซม์ไกลซีน N-อะซิลทรานสเฟอเรสเพื่อสร้างกรดฮิปปูริก ( ฮิปปูเรต ) ซึ่งจะถูกขับออกทางปัสสาวะ[ 26 ] [ 27 ]โซเดียมเบนโซเอตมีผลจำกัดต่อระดับไกลซีนในสมองและไม่สามารถทำให้ระดับไกลซีนในน้ำไขสันหลังเป็นปกติได้[ 28 ] [ 29 ]ในสหรัฐอเมริกา โซเดียมเบนโซเอตไม่ได้รับการอนุมัติจากสำนักงานคณะกรรมการอาหารและยาให้ใช้เป็นยาเดี่ยวในการรักษาภาวะนี้หรือภาวะอื่นๆ[ 30 ]
สารต้านตัวรับ NMDA รวมถึงเดกซ์โทรเมทอร์แฟนหรือคีตามีน ทำงานโดยการยับยั้งตัวรับ N-methyl-D-aspartateซึ่งไกลซีนทำหน้าที่เป็นตัวกระตุ้นร่วม และอาจทำให้เกิดการกระตุ้นมากเกินไปใน NKH การบำบัดเหล่านี้ส่วนใหญ่ช่วยในการควบคุมอาการชักและอาจช่วยปรับปรุงผลลัพธ์ด้านพัฒนาการทางระบบประสาทในบางราย[ 31 ]ผู้ป่วยจำนวนมากมักต้องใช้ยาต้านอาการชักสามถึงสี่ชนิดเพื่อควบคุมอาการได้อย่างเพียงพอ[ 32 ]
อาหารคีโตเจนิกมักถูกนำมาใช้ควบคู่กับการบำบัดที่กล่าวถึงข้างต้น ในฐานะที่เป็นอาหารบำบัด เป็นที่ทราบกันดีว่าสามารถช่วยบรรเทาอาการชักที่ควบคุมได้ยากในเด็กได้อย่างมีประสิทธิภาพ[ 33 ]นอกจากนี้ อาหารชนิดนี้ยังช่วยให้ผู้ป่วยสามารถลดปริมาณโซเดียมเบนโซเอตลงได้ ซึ่งอาจเป็นเพราะการส่งเสริมกระบวนการสร้างกลูโคสจากสารที่ไม่ใช่คาร์โบไฮเดรต (gluconeogenesis) ซึ่งใช้ไกลซีนและกรดอะมิโนที่สร้างกลูโคสอื่นๆ ในการสร้างกลูโคส[ 34 ] [ 35 ]
ข้อห้ามใช้
ยาต้านอาการชัก valproate และ vigabratin ห้ามใช้ในผู้ป่วย NKH Valproate ทำให้ระดับไกลซีนในเลือดและน้ำไขสันหลังสูงขึ้น และอาจทำให้ความถี่ของการชักเพิ่มขึ้นในผู้ป่วย NKH อย่างไม่น่าเชื่อ[ 32 ]ส่วน vigabratin พบว่าทำให้ผู้ป่วยบางรายมีอาการทรุดลงอย่างรวดเร็ว[ 36 ]
การพยากรณ์โรค
การพยากรณ์โรคแย่มาก มีรายงานการศึกษา 2 ฉบับที่ระบุอายุเฉลี่ยของการเสียชีวิตในวัยทารกหรือวัยเด็กตอนต้น โดยรายงานฉบับแรกระบุอายุเฉลี่ยของการเสียชีวิตที่ 2.6 เดือนสำหรับเด็กชาย และน้อยกว่า 1 เดือนสำหรับเด็กหญิง[ 37 ] [ 38 ]อย่างไรก็ตาม มีรายงานกรณีผู้ป่วยรอดชีวิตจนถึงอายุ 50 ปี[ 39 ]
ระบาดวิทยา
NKH เป็นโรคหายากและเป็นโรคที่หายากมากเป็นพิเศษ โดยมีอัตราการเกิดโดยประมาณ 1 ใน 76,000 ทั่วโลก[ 40 ]อัตราการเกิดสูงสุดที่ทราบอาจอยู่ที่ฟินแลนด์ที่ 1 ใน 12,000 [ 41 ]
ประวัติศาสตร์
แพทย์Barton Childsและทีมงานของเขาได้ตีพิมพ์กรณีแรกของสิ่งที่พวกเขาเรียกว่า 'ภาวะไฮเปอร์ไกลซีนีเมียแบบคีโตซิส' ในปี 1961 ผู้ป่วยของพวกเขามีระดับคีโตนและไกลซีนสูงขึ้น และเป็นการอธิบายครั้งแรกของสิ่งที่ปัจจุบันรู้จักกันอย่างแม่นยำมากขึ้นในชื่อภาวะกรดโพรพิโอนิกในเลือด[ 42 ]ในปี 1965 สี่ปีต่อมา Gerritsen และเพื่อนร่วมงานได้อธิบาย 'ภาวะไฮเปอร์ไกลซีนีเมียชนิดใหม่ที่ไม่ทราบสาเหตุ' ซึ่งมีระดับไกลซีนสูงขึ้นโดยไม่มีคีโตนสูงขึ้น กลายเป็นการอธิบายครั้งแรกของ 'ภาวะไฮเปอร์ไกลซีนีเมียที่ไม่ใช่คีโตซิส' [ 43 ]
สังคมและวัฒนธรรม
NKH เป็นโรคหายาก แต่ยังคงมีชุมชนทั่วโลกที่กระตือรือร้นอย่างมาก ตั้งแต่การให้ความรู้แก่ผู้ปกครองที่มีบุตรหลานที่เพิ่งได้รับการวินิจฉัย ไปจนถึงการระดมทุนเพื่อการรักษา องค์กรและกลุ่มต่างๆ ในด้านนี้ ได้แก่ (เรียงตามลำดับตัวอักษร): Brodyn's Friends , Drake Rayden Foundation , Jack Richard Urban Foundation , John Thomas NKH Foundation , Joseph's Goal , Les Petits Bourdons , Lucas John Foundation , Maud & Vic Foundation , Nora Jane Foundation , NKH Crusaders , NKH Network , The Foundation of Nonketotic Hyperglycinemia , The Mikaere Foundation
นอกจากนี้nkh.orgยังเป็นเว็บไซต์ข้อมูลสุขภาพเกี่ยวกับ NKH ที่จัดตั้งโดยมูลนิธิ Mikaereสำหรับพ่อแม่ ผู้ดูแล และผู้เชี่ยวชาญทางการแพทย์ที่ให้การสนับสนุนผู้ป่วย NKH เว็บไซต์นี้ได้รับการรับรองจาก โครงการ Trusted Information Creator ของ Patient Information Forumผ่านการตรวจสอบความถูกต้องโดยแพทย์ผู้เชี่ยวชาญด้านระบบเผาผลาญและผู้เชี่ยวชาญด้าน NKH และมีการอ้างอิงแหล่งที่มาอย่างครบถ้วน
วิจัย
การบำบัดด้วยยีน
การบำบัดด้วยยีนมุ่งเป้าไปที่การแทนที่ยีนที่บกพร่องซึ่งรับผิดชอบระบบการแตกตัวของไกลซีนด้วยสำเนาที่ใช้งานได้ การวิจัยในปัจจุบันส่วนใหญ่ใช้ AAV9 ซึ่งเป็นเวกเตอร์อะดีโนไวรัสที่สามารถแทรกซึมเข้าไปในสมอง เพื่อส่งสำเนายีน GLDC ที่ใช้งานได้ในหนูแรกเกิด การศึกษาเหล่านี้แสดงให้เห็นถึงการลดลงของระดับไกลซีนทั้งในพลาสมาและสมอง พร้อมกับการทำให้โปรไฟล์โฟเลตกลับสู่ภาวะปกติ ซึ่งบ่งชี้ถึงการฟื้นฟูการจัดหาคาร์บอนหนึ่งอะตอมที่ได้จากไกลซีน[ 44 ] [ 45 ]
ปัจจุบัน ยังไม่มีการอนุมัติการบำบัดด้วยยีนแบบส่งผ่านทั่วร่างกายเพื่อรักษาโรคที่ส่งผลกระทบต่อสมองเป็นหลัก อย่างไรก็ตาม onasemnogene abeparvovec ได้รับการอนุมัติให้ใช้รักษาโรคกล้ามเนื้อฝ่อไขสันหลัง ซึ่งเป็นภาวะที่ส่งผลกระทบต่อไขสันหลังและบางส่วนของสมอง ความสามารถของ AAV9 ในการผ่านเข้าสู่สมองนั้นพบได้ในทุกช่วงอายุ แต่จะมีประสิทธิภาพสูงสุดในทารกแรกเกิด
สารลดระดับไกลซีน
การวิจัยในช่วงแรกได้รวมโซเดียมเบนโซเอตเข้ากับกรดอะเซทิลซาลิไซลิก (หรือที่รู้จักกันทั่วไปว่าแอสไพริน ) กรดซาลิไซลิกและไกลซีนจะรวมกันเพื่อสร้างกรดซาลิไซลูริกโดยส่วนใหญ่เกิดขึ้นในไต และเป็นวิธีหลักในการขับซาลิไซเลตออกไป ยังไม่มีการวิจัยใดที่ตรวจสอบการใช้งานใน NKH อย่างละเอียดถี่ถ้วน การวิจัยอื่นๆ ได้ตรวจสอบโซเดียมซินนาเมตเป็นทางเลือกในการลดระดับไกลซีน และแสดงให้เห็นประสิทธิภาพที่คล้ายคลึงกับโซเดียมเบนโซเอต[ 46 ]โซเดียมเบนโซเอตเป็นเมตาโบไลต์ของอบเชยและน่าจะช่วยลดระดับไกลซีนในลักษณะเดียวกัน ยังไม่มีกลยุทธ์การวิจัยทางการรักษาใดที่มุ่งเน้นไปที่การลดระดับไกลซีนในสมอง
สารต้านไกลซีน
ตัวรับไกลซีนเป็นหนึ่งในตัวรับยับยั้งที่พบได้บ่อยที่สุดในสมองและมีบทบาทสำคัญในการควบคุมการเคลื่อนไหว ความเจ็บปวด การหายใจ และการพัฒนาสมอง[ 17 ]การวิจัยในช่วงปลายทศวรรษ 1970 ถึงกลางทศวรรษ 1990 ได้สำรวจการใช้สไตรคนิน ซึ่งเป็นสารต้านตัวรับไกลซีน เพื่อรักษา NKH แต่ไม่ได้ผล[ 47 ] [ 48 ] [ 49 ]สไตรคนินมีพิษร้ายแรงและไม่ได้ใช้ในทางการแพทย์อีกต่อไป
เชื่อกันว่าอาการชักที่รักษาได้ยากในผู้ป่วย NKH เกิดจากการกระตุ้นตัวรับ NMDA มากเกินไปโดยไกลซีน ซึ่งทำหน้าที่เป็นตัวกระตุ้นร่วมของตัวรับ ในขณะที่ยาต้านตัวรับ NMDA เช่น เดกซ์โทรเมทอร์แฟนและคีตามีนแสดงให้เห็นว่ามีประโยชน์ในผู้ป่วยบางราย แต่ยาเหล่านี้ไม่ได้ทำงานโดยการป้องกันการจับตัวของไกลซีนกับตัวรับ ยาหลายชนิดที่ป้องกันการจับตัวของไกลซีนกับตัวรับ NMDA ได้รับการพัฒนาขึ้น เช่นL-4-คลอโรคีนูเรนีน , กาเวสทิเนลและลิโคสติเนลแต่ยังไม่ได้ทดสอบในผู้ป่วย NKH
การจัดหาคาร์บอนหนึ่งเดียว
การเผาผลาญไกลซีนเป็นแหล่งสำคัญอันดับสองของโฟเลตที่มีคาร์บอนหนึ่งอะตอมรองจากซีรีน ซึ่งเป็นผลสืบเนื่องมาจากการที่ไกลซีนพร่องลงใน NKH เช่นกัน[ 50 ] [ 51 ]เรื่องนี้เป็นหัวข้อวิจัยที่สำคัญมาก[ 49 ]พบว่าการลดลงของคาร์บอนหนึ่งอะตอมมีความเกี่ยวข้องกับความผิดปกติของท่อประสาท ภาวะตีบตันของท่อน้ำไขสันหลังก่อนคลอด และภาวะน้ำในสมองมากเกินไปในหนูที่กลายพันธุ์ GLDC ซึ่งสามารถป้องกันได้ด้วยการเสริมฟอร์เมต ซึ่งเป็นแหล่งของกรดอะมิโนทางเลือกที่ไม่ขึ้นกับตัวให้คาร์บอนหนึ่งอะตอม นอกจากนี้ การศึกษาในปี 1974 แสดงให้เห็นว่าโซเดียมฟอร์เมตสามารถลดระดับไกลซีนได้ แต่ไม่สามารถทำให้ระดับไกลซีนกลับสู่ปกติในบุคคลที่เป็น NKH ได้[ 52 ]
งานวิจัยอื่น ๆ มุ่งเน้นไปที่การเพิ่มกรดอะมิโน เช่น เมไทโอนีนและทริปโตแฟน ซึ่งสามารถให้หน่วยคาร์บอนหนึ่งหน่วยได้เช่นกัน แม้ว่าจะน้อยกว่าซีรีนและไกลซีนก็ตาม อย่างไรก็ตาม การแทรกแซงทางโภชนาการโดยการเพิ่มเมไทโอนีนหรือทริปโตแฟนแสดงให้เห็นผลที่จำกัด[ 49 ] [ 53 ]
ทะเบียนผู้ป่วย
การตอบสนองต่อการรักษามีความหลากหลาย และผลลัพธ์ในระยะยาวและด้านการทำงานของทั้งความผิดปกติและการจัดการยังคงไม่ได้รับการศึกษาอย่างกว้างขวาง เพื่อเป็นพื้นฐานในการปรับปรุงความเข้าใจเกี่ยวกับระบาดวิทยา ความสัมพันธ์ระหว่างจีโนไทป์/ฟีโนไทป์ ผลลัพธ์ของความผิดปกติ และผลกระทบต่อคุณภาพชีวิตของผู้ป่วย จึงได้มีการจัดตั้งทะเบียนผู้ป่วยขึ้นโดยกลุ่มทำงานระหว่างประเทศที่ไม่แสวงหาผลกำไรเกี่ยวกับความผิดปกติที่เกี่ยวข้องกับสารสื่อประสาท (iNTD) [ 54 ]นอกจากนี้ ยังมีการจัดตั้งทะเบียนผู้ป่วยขึ้นโดยความร่วมมือกับ Coordination of Rare Diseases at Sanford (CoRDS) และอยู่ภายใต้การดูแลขององค์กรสนับสนุนผู้ป่วยNKH Crusaders [ 55 ]