เขาได้รับเลือกเข้าสู่วุฒิสภาสหรัฐฯ ครั้งแรกในปี 1980โดยเอาชนะคลาร์ก กรูนิงผู้ สมัครจากพรรคเดโมแครต ด้วยความช่วยเหลือจากความนิยมของโรนัลด์ เรแกนเขาได้รับคะแนนเสียง 54% ^{[ 6 ]}เขาได้รับเลือกตั้งใหม่ในปี 1986 , 1992และ1998ในช่วงที่ดำรงตำแหน่งในวุฒิสภา เขาเป็นที่รู้จักมากที่สุดในฐานะประธานคณะกรรมการพลังงานและทรัพยากรธรรมชาติตั้งแต่ปี 1995 ถึง 2001 ในฐานะประธาน เขาได้โต้แย้งและพยายามอย่างไม่สำเร็จที่จะเปิดเขตสงวนพันธุ์สัตว์ป่าแห่งชาติอาร์กติกให้มีการขุดเจาะน้ำมัน

Murkowski มี ประวัติ ต่อต้านการทำแท้งในวุฒิสภา^{[ 7 ]}เขายังต่อต้านการควบคุมอาวุธปืนและ การดำเนินการ เชิงบวก อีกด้วย ^{[ 7 ]}

ในการแถลงต่อสภาวุฒิสภาเกี่ยวกับการห้ามคนรักร่วมเพศเข้ารับราชการทหาร มูร์คอฟสกีกล่าวว่าคนรักร่วมเพศมีสิทธิที่จะเลือกวิถีชีวิตของตน แต่ไม่มีสิทธิที่จะเข้ารับราชการทหาร ในการคัดค้านการยกเลิกการห้ามดังกล่าว สุนทรพจน์ของเขามุ่งเน้นไปที่ผลกระทบด้านต้นทุนต่อสำนักงานกิจการทหารผ่านศึกในการรักษาทหารที่ติดเชื้อเอชไอวี^{[ 8 ]}ลิซา มูร์คอฟสกีบุตรสาวและผู้สืบทอดตำแหน่งในวุฒิสภาของเขาได้ลงคะแนนเสียงให้ยกเลิกการห้ามคนรักร่วมเพศเข้ารับราชการทหาร และต่อมาได้กลายเป็นวุฒิสมาชิกพรรครีพับลิกันคนที่สามที่สนับสนุนการทำให้การแต่งงานระหว่างเพศเดียวกันถูกกฎหมายในขณะที่ดำรงตำแหน่ง^{[ 9 ]}

Murkowski ได้รับเลือกเป็นผู้ว่าการรัฐเมื่อวันที่ 5 พฤศจิกายน พ.ศ. 2545 โดยได้รับคะแนนเสียงเกือบ 56% ซึ่งเป็นเปอร์เซ็นต์สูงสุดสำหรับผู้สมัครชิงตำแหน่งผู้ว่าการรัฐจากพรรครีพับลิกันในประวัติศาสตร์ของอลาสก้าจนถึงขณะนั้น^{[ 10 ]}เขาสืบทอดตำแหน่งต่อจากTony Knowles จากพรรคเด โมแครต และเข้ารับตำแหน่งเมื่อวันที่ 2 ธันวาคม พ.ศ. 2545

หลังเข้ารับตำแหน่ง เขาได้ลาออกจากตำแหน่งวุฒิสมาชิกและแต่งตั้งลิซา มูร์คาว สกี บุตรสาวของเขา ซึ่งต่อมา ได้รับการแต่งตั้งเป็นผู้นำเสียงข้างมากในสภาผู้แทนราษฎรแห่งรัฐอะแลสกาให้ดำรงตำแหน่งแทน การแต่งตั้งครั้งนี้ถูกวิพากษ์วิจารณ์อย่างกว้างขวางว่าเป็นพฤติกรรมเอื้อประโยชน์แก่พวกพ้อง

ในช่วงท้ายของการดำรงตำแหน่งของเขา เขาได้เป็นคนกลางในการเจรจาข้อตกลงเกี่ยวกับท่อส่งก๊าซ ซึ่งไม่ได้รับการพิจารณาในขั้นสุดท้ายโดยสภานิติบัญญัติ มูร์คาวสกีขู่ว่าจะลงนามในข้อตกลงโดยไม่ได้รับการอนุมัติจากสภานิติบัญญัติ แต่สภานิติบัญญัติได้ฟ้องร้องและประสบความสำเร็จในการยื่นฟ้องเพื่อห้ามไม่ให้เขากระทำเช่นนั้น

ผู้ว่าการ Murkowski ลงสมัครรับเลือกตั้งใหม่ในปี 2549 แต่ได้อันดับสามรองจากอดีตนายกเทศมนตรีเมือง Wasilla Sarah PalinและนักธุรกิจJohn Binkleyในการเลือกตั้งขั้นต้นของพรรครีพับลิกันเมื่อวันที่ 22 สิงหาคม 2549 (Palin ชนะด้วยคะแนน 51% และ Binkley ได้อันดับสองด้วยคะแนน 30% ในขณะที่ Murkowski ได้ 19%) ส่วนต่างคะแนนที่ Murkowski แพ้ถือเป็นส่วนต่างคะแนนที่มากที่สุดในการเลือกตั้งขั้นต้นของพรรครีพับลิกันโดยผู้ว่าการที่ดำรงตำแหน่งในประวัติศาสตร์ของสหรัฐอเมริกา^{[ 11 ]} Murkowski ออกจากตำแหน่งด้วยคะแนนนิยมที่ต่ำที่สุดแห่งหนึ่งของประเทศที่ 19% ^{[ 12 ] [ 13 ]}

เมื่อวันที่ 4 มีนาคม 2551 จิม คลาร์กอดีตหัวหน้าคณะทำงานของมูร์คาวสกียอมรับว่าเขาทราบว่าบริษัท Veco Corp จ่ายเงิน 10,000 ดอลลาร์เพื่อทำการสำรวจความคิดเห็นทางการเมืองเพื่อวัดความนิยมของมูร์คาวสกี ผู้ว่าการรัฐในขณะนั้น คลาร์กถูกตั้งข้อหา " ฉ้อโกงการให้บริการโดยสุจริต " ก่อนที่เขาจะถูกตัดสินลงโทษ ศาลฎีกาสหรัฐฯ ตัดสินว่ากฎหมายดังกล่าวเขียนขึ้นโดยมีความคลุมเครือและขัดต่อรัฐธรรมนูญ และต่อจากนี้ไปจะครอบคลุมเฉพาะ "แผนการฉ้อโกงเพื่อกีดกันผู้อื่นจากการให้บริการโดยสุจริตผ่านการติดสินบนหรือเงินใต้โต๊ะที่จัดหาโดยบุคคลที่สามซึ่งไม่ได้ถูกหลอกลวง" เนื่องจากคลาร์กไม่ได้กระทำความผิดในข้อหาติดสินบนหรือเงินใต้โต๊ะ ข้อกล่าวหาทั้งหมดจึงเป็นโมฆะ

ตลอดระยะเวลา 27 ปีในการรับราชการ มูร์คาวสกีใช้เวลา 2 ปีในกองทัพ 21 ปีในฐานะวุฒิสมาชิกสำรองของรัฐอะแลสกาในกรุงวอชิงตัน ดี.ซี. และ 4 ปีในฐานะผู้ว่าการรัฐ

Murkowski เคยพิจารณาที่จะพยายามกลับมาดำรงตำแหน่งผู้ว่าการรัฐอีกครั้งในการเลือกตั้งปี 2018แต่สุดท้ายก็ตัดสินใจไม่ลงสมัคร^{[ 14 ]}