การกลายพันธุ์แบบไม่ทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลง ของกรดอะมิโน ( Nonsynonymous substitution)คือการกลายพันธุ์ ของนิว คลีโอไทด์ที่เปลี่ยนแปลง ลำดับกรดอะมิโน ของโปรตีน การกลายพันธุ์แบบไม่ทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงของกรดอะมิโน แตกต่างจาก การกลายพันธุ์แบบทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงของกรดอะมิโน (Synonymous substitution ) ซึ่งไม่เปลี่ยนแปลงลำดับกรดอะมิโนและ (บางครั้ง) เป็นการกลายพันธุ์แบบเงียบ (silent mutation ) เนื่องจากการกลายพันธุ์แบบไม่ทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงของกรดอะมิโนส่งผลให้เกิดการเปลี่ยนแปลงทางชีวภาพในสิ่งมีชีวิต จึงอยู่ภายใต้ การคัดเลือก โดยธรรมชาติ

การแทนที่แบบไม่เหมือนกันที่ตำแหน่งหนึ่งๆ สามารถนำมาเปรียบเทียบกับการแทนที่แบบเหมือนกันที่ตำแหน่งเดียวกัน เพื่อหาอัตราส่วนK /K อัตราส่วนนี้ใช้ในการวัดอัตราวิวัฒนาการของลำดับยีน^{[ 1 ]}หากยีนมีระดับการแทนที่นิวคลีโอไทด์แบบไม่เหมือนกันต่ำกว่าการแทนที่แบบเหมือนกัน ก็สามารถอนุมานได้ว่ายีนนั้นมีฟังก์ชันการทำงาน เนื่องจากอัตราส่วนK /K < 1 เป็นลักษณะเฉพาะของลำดับที่ถูกจำกัดให้เข้ารหัสโปรตีน^{[ 2 ]}

การแทนที่แบบไม่เหมือนกัน (Nonsynonymous substitutions) เรียกอีกอย่างว่าการกลายพันธุ์แบบทดแทน (Replacement mutations )

มีการแทนที่แบบไม่เหมือนกันหลายประเภทที่พบได้ทั่วไป^{[ 3 ]}

การกลายพันธุ์แบบมิสเซนส์ (Missense mutations)คือการแทนที่แบบไม่เหมือนกัน (nonsynonymous substitutions) ที่เกิดขึ้นจาก การกลายพันธุ์แบบจุด ( point mutation ) ซึ่งเป็นการกลายพันธุ์ในนิวคลีโอไทด์เพียงตัวเดียว ส่งผลให้เกิดการแทนที่ด้วยกรดอะมิโน ที่แตกต่างกัน ทำให้โปรตีนที่ถูกเข้ารหัสเปลี่ยนแปลงไป

การกลายพันธุ์แบบไร้ความหมายคือการแทนที่แบบไม่เหมือนกันซึ่งเกิดขึ้นเมื่อการกลายพันธุ์ในลำดับ DNA ทำให้โปรตีนหยุดทำงานก่อนกำหนดโดยการเปลี่ยนกรดอะมิโนเดิมเป็นรหัสหยุดการกลายพันธุ์อีกประเภทหนึ่งที่เกี่ยวข้องกับรหัสหยุดเรียกว่าการกลายพันธุ์แบบไม่หยุดหรือการกลายพันธุ์แบบอ่านผ่าน ซึ่งเกิดขึ้นเมื่อรหัสหยุดถูกแทนที่ด้วยรหัสกรดอะมิโน ทำให้โปรตีนมีความยาวมากกว่าที่กำหนด^{[ 3 ]}

การศึกษาต่างๆ แสดงให้เห็นว่าความหลากหลายในการแทนที่แบบไม่เหมือนกันนั้นต่ำกว่าการแทนที่แบบเหมือนกันอย่างมีนัยสำคัญ^{[ 4 ]}ทั้งนี้เนื่องจากว่าการแทนที่แบบไม่เหมือนกันนั้นอยู่ภายใต้แรงกดดันการคัดเลือกที่สูงกว่าการกลายพันธุ์แบบเหมือนกันมาก^{[ 5 ]}โมโตะ คิมูระ (1968) พบว่าอัตราการกลายพันธุ์ที่คำนวณได้นั้นสูงเกินจริง เว้นแต่ว่าการกลายพันธุ์ส่วนใหญ่ที่เกิดขึ้นจะเป็นกลางหรือ "เกือบเป็นกลาง" ^{[ 3 ]}เขาพบว่าหากเป็นเช่นนั้นการลอยตัวทางพันธุกรรมจะเป็นปัจจัยที่มีอิทธิพลมากกว่าการคัดเลือกโดยธรรมชาติ ใน การวิวัฒนาการระดับโมเลกุล^{[ 6 ]}ทฤษฎี "เกือบเป็นกลาง" เสนอว่าการวิวัฒนาการระดับโมเลกุลที่กระทำต่อการแทนที่แบบไม่เหมือนกันนั้นถูกขับเคลื่อนโดยการกลายพันธุ์ การลอยตัวทางพันธุกรรม และการคัดเลือกโดยธรรมชาติที่อ่อนแอมาก และมีความไวต่อขนาดประชากรอย่างมาก^{[ 7 ]}ในการตรวจสอบว่ามีการคัดเลือกโดยธรรมชาติเกิดขึ้นที่ตำแหน่งใดตำแหน่งหนึ่งหรือไม่ สามารถทำการทดสอบ McDonald–Kreitman ได้ ^{[ 8 ]}การทดสอบประกอบด้วยการเปรียบเทียบอัตราส่วนของยีนที่เหมือนกันและยีนที่ไม่เหมือนกันระหว่างสายพันธุ์ที่ใกล้เคียงกันกับอัตราส่วนของโพลีมอร์ฟิซึมที่เหมือนกันต่อโพลีมอร์ฟิซึมที่ไม่เหมือนกันภายในสายพันธุ์ หากอัตราส่วนเท่ากัน แสดงว่าทฤษฎีวิวัฒนาการโมเลกุลแบบเป็นกลางเป็นจริงสำหรับตำแหน่งนั้น และวิวัฒนาการดำเนินไปโดยส่วนใหญ่ผ่านการลอยตัวทางพันธุกรรม หากมีการแทนที่ที่ไม่เหมือนกันระหว่างสายพันธุ์มากกว่าภายในสายพันธุ์ แสดงว่ามีการคัดเลือกโดยธรรมชาติในเชิงบวกเกิดขึ้นกับอัลลีลที่เป็นประโยชน์ และการคัดเลือกโดยธรรมชาติกำลังเกิดขึ้น^{[ 3 ]}พบว่าการแทนที่ที่ไม่เหมือนกันนั้นพบได้บ่อยกว่าในตำแหน่งที่เกี่ยวข้องกับความต้านทานต่อเชื้อโรค ตำแหน่งการสืบพันธุ์ที่เกี่ยวข้องกับการแข่งขันของสเปิร์มหรือปฏิสัมพันธ์ระหว่างไข่และสเปิร์ม และยีนที่จำลองตัวเองและได้รับหน้าที่ใหม่ ซึ่งบ่งชี้ว่ามีการคัดเลือกในเชิงบวกเกิดขึ้น^{[ 3 ]}

การวิจัยเกี่ยวกับการสร้างแบบจำลองอัตราการกลายพันธุ์อย่างแม่นยำได้ดำเนินการมาหลายปีแล้ว บทความล่าสุดโดย Ziheng Yang และ Rasmus Nielsen ได้เปรียบเทียบวิธีการต่างๆ และพัฒนาวิธีการสร้างแบบจำลองใหม่ พวกเขาพบว่าวิธีการใหม่นี้เหมาะสมกว่าเนื่องจากมีอคติน้อยกว่า ซึ่งทำให้มีประโยชน์สำหรับการคัดกรองขนาดใหญ่ แต่แบบจำลองความน่าจะเป็นสูงสุดนั้นเหมาะสมกว่าในสถานการณ์ส่วนใหญ่เนื่องจากความเรียบง่ายและความยืดหยุ่นในการเปรียบเทียบลำดับหลายลำดับในขณะที่คำนึงถึงวิวัฒนาการ^{[ 9 ]}

การวิจัยเพิ่มเติมโดย Yang และ Nielsen พบว่าอัตราส่วนการแทนที่แบบไม่เหมือนกันต่อแบบเหมือนกันนั้นแตกต่างกันไปตามตำแหน่งในสายวิวัฒนาการที่แตกต่างกัน ในระหว่างการศึกษาตำแหน่งนิวเคลียร์ของไพรเมต สัตว์กีบเท้าคู่ และสัตว์ฟันแทะ พวกเขาพบว่าอัตราส่วนแตกต่างกันอย่างมีนัยสำคัญที่ 22 จาก 48 ตำแหน่งที่ศึกษา ผลลัพธ์นี้ให้หลักฐานที่แข็งแกร่งในการคัดค้านทฤษฎีวิวัฒนาการระดับโมเลกุล ที่เป็นกลางอย่างเคร่งครัด ซึ่งระบุว่าการกลายพันธุ์ส่วนใหญ่เป็นกลางหรือเป็นอันตราย และให้การสนับสนุนทฤษฎีที่รวมถึงการกลายพันธุ์ที่เป็นประโยชน์^{[ 10 ]}

• การกลายพันธุ์แบบมิสเซนส์
• การกลายพันธุ์ที่ไร้สาระ

• คำที่มีความหมายเหมือนกันและคำที่ไม่มีความหมายเหมือนกันถูกเก็บถาวรเมื่อวันที่ 31 พฤษภาคม 2010 ที่Wayback Machine
• วิธีการง่ายๆ ในการประมาณจำนวนการแทนที่นิวคลีโอไทด์แบบเดียวกันและแบบไม่เหมือนกัน