โนโวไบโอซิน

ข้อมูลทางคลินิก
AHFS / Drugs.com	ชื่อยาสากล
ช่องทางการบริหาร ยา	ทางหลอดเลือดดำ
รหัส ATCvet	QJ01XX95 ( องค์การอนามัยโลก )
ข้อมูลเภสัชจลนศาสตร์
การดูดซึมทางชีวภาพ	การดูดซึมทางปากน้อยมาก
การเผาผลาญ	ขับถ่ายออกมาโดยไม่เปลี่ยนแปลง
ครึ่งชีวิตการกำจัด	6 ชั่วโมง
การขับถ่าย	ไต
ตัวระบุ
ชื่อ IUPAC 4-ไฮดรอกซี-3-[4-ไฮดรอกซี-3-(3-เมทิลบิวต์-2-เอนิล)เบนซามิโด]-8-เมทิลคูมาริน-7-อิล 3- O - คาร์บาโมอิล-5,5-ได- C - เมทิล-α- L - ไลโซฟูราโนไซด์
หมายเลข CAS	303-81-1 วาย
PubChem CID	9346
ดรักแบงค์	DB01051 วาย
เคมสไปเดอร์	10226117 วาย
มหาวิทยาลัย	17EC19951N
เคกก์	C05080 วาย
เคมีเอ็มบีแอล	เคมีเอ็มบีแอล36506 วาย
แดชบอร์ด CompTox ( EPA )	DTXSID3041083
บัตรข้อมูล ECHA	100.005.589
ข้อมูลทางเคมีและทางกายภาพ
สูตร	C 31 H 36 N 2 O 11
มวลโมลาร์	612.632  กรัม·โมล−1
โมเดล 3 มิติ ( JSmol )	ภาพแบบโต้ตอบ
จุดหลอมเหลว	152 ถึง 156 องศาเซลเซียส (306 ถึง 313 องศาฟาเรนไฮต์) (สลายตัว)
รอยยิ้ม CC(C)=CCc1c(O)ccc(c1)C(=O)NC=2C(=O)Oc3c(C2O)ccc(c3C)O[C@@H]4OC(C)(C)[C@H](OC)[C@H]([C@H]4O)OC(=O)N
อินชิ นิ้ว=1S/C31H36N2O11/c1-14(2)7-8-16-13-17(9-11-19(16)34)27(37)33-21-22(35)18-10-12-20(15(3)24(18)42-28(21)38)41-29-23( 36)25(43-30(32)39)26(40-6)31(4,5)44-29/ชม.7,9-13,23,25-26,29, 34-36H,8H2,1-6H3,(H2,32,39)(H,33,37)/t23-,25+,26-,29-/m1/s1 วาย คีย์: YJQPYGGHQPGBLI-KGSXXDOSSA-N วาย
(ตรวจสอบ)

โนโวไบโอซินหรือที่รู้จักกันในชื่ออัลบามัยซินเป็น ยาปฏิชีวนะ กลุ่มอะ มิโนคูมาริน ที่ผลิตโดยแอกติโนมัยซีตStreptomyces niveusซึ่งเป็นชื่อพ้องต่างชนิดของS. spheroides ^{[ 1 ]}ซึ่งเป็นสมาชิกของคลาสActinomycetiaยาปฏิชีวนะกลุ่มอะมิโนคูมารินอื่นๆ ได้แก่ คลอโรไบโอซินและคูเมอร์ไมซิน A1 ^{[ 2 ]}โนโวไบโอซินได้รับการรายงานครั้งแรกในช่วงกลางทศวรรษ 1950 (ในขณะนั้นเรียกว่าสเตรปโทนิวิซิน ) ^{[ 3 ] [ 4 ]}

มีฤทธิ์ต่อต้านStaphylococcus epidermidis ^{[ 5 ]}และอาจใช้เพื่อแยกS. epidermidis ออกจาก Staphylococcus saprophyticusที่ไม่สร้างโคอะกูเลสซึ่งดื้อต่อโนโวไบโอซิน^{[ 6 ]}ในการเพาะเลี้ยง

โนโวไบโอซินได้รับอนุญาตให้ใช้ในทางคลินิกภายใต้ชื่อทางการค้าอัลบามัยซิน ( อัพ จอห์น ) ในช่วงทศวรรษ 1960 ประสิทธิภาพ ของยา ได้รับการพิสูจน์แล้วใน การทดลองก่อนคลินิกและทางคลินิก^{[ 7 ] [ 8 ]}ต่อมายาในรูปแบบรับประทานได้ถูกถอนออกจากตลาดเนื่องจากขาดประสิทธิภาพ^{[ 9 ]}ผลิตภัณฑ์ผสมระหว่างโนโวไบโอซินและเตตราไซคลิน ซึ่งจำหน่ายโดยอัพจอห์นภายใต้ชื่อแบรนด์ต่างๆ เช่น พานัลบา และอัลบามัยซิน-ที เป็นเป้าหมายของการตรวจสอบอย่างเข้มงวดจากองค์การอาหารและยา (FDA) ก่อนที่จะถูกถอนออกจากตลาดในที่สุด^{[ 10 ] [ 11 ]} โนโวไบโอซิ นเป็น สาร ต้านเชื้อสแตฟิโลค็อกคัส ที่มีประสิทธิภาพ ซึ่งใช้ในการรักษาMRSA ^{[ 12 ]}

พื้นฐานระดับโมเลกุลของการออกฤทธิ์ของโนโวไบโอซินและยาอื่นๆ ที่เกี่ยวข้อง เช่นคลอโรไบโอซินและคูเมอร์ไมซิน A1ได้รับการตรวจสอบแล้ว^{[ 2 ] [ 13 ] [ 14 ] [ 15 ] [ 16 ]}อะมิโนคูมารินเป็น สารยับยั้งที่ มีประสิทธิภาพ สูงมาก ของดีเอ็นเอไจเรสของแบคทีเรีย และออกฤทธิ์โดยการกำหนดเป้าหมายที่หน่วยย่อย GyrB ของเอนไซม์ที่เกี่ยวข้องกับการถ่ายทอดพลังงาน โนโวไบโอซิน เช่นเดียวกับยาปฏิชีวนะอะมิโนคูมาริน อื่นๆ ทำหน้าที่เป็นสารยับยั้งแบบแข่งขันของ ปฏิกิริยา ATPaseที่เร่งปฏิกิริยาโดย GyrB ประสิทธิภาพของโนโวไบโอซินสูงกว่าฟลูออโรควิโนโลน ซึ่งกำหนดเป้าหมายที่ ดีเอ็นเอไจเรสเช่นกันแต่ที่ตำแหน่งที่แตกต่างกันบนเอนไซม์ หน่วยย่อย GyrA เกี่ยวข้องกับกิจกรรมการตัดและการเชื่อมต่อดีเอ็นเอ

โนโวไบโอซินแสดงให้เห็นว่าสามารถยับยั้งปลาย C ของโปรตีน Hsp90 ของยูคาริโอตได้เล็กน้อย (IC50 ในระดับไมโครโมลาร์สูง) การปรับเปลี่ยนโครงสร้างของโนโวไบโอซินทำให้ได้สารยับยั้ง Hsp90 ที่มีความจำเพาะมากขึ้น^{[ 17 ]}นอกจากนี้ โนโวไบโอซินยังแสดงให้เห็นว่าสามารถจับและกระตุ้นตัวขนส่งลิโปโพลีแซคคาไรด์ LptBFGC ของแบคทีเรียแกรมลบได้^{[ 18 ] [ 19 ]}

ช่องจับ ATP ของพอลิเมอเรสธีตาถูกปิดกั้นโดยโนโวไบโอซิน ส่งผลให้สูญเสียกิจกรรม ATPase ซึ่งส่งผลให้สูญเสียการเชื่อมต่อปลายที่เกิดจากไมโครโฮโมโลจี ซึ่งเป็นเส้นทางสำหรับเซลล์ที่ขาดการรวมตัวแบบโฮโมโลจัสเพื่อหลีกเลี่ยงสารที่ทำลาย DNA การทำงานของโนโวไบโอซินเป็นแบบเสริมฤทธิ์กับสารยับยั้ง PARP ในการลดขนาดเนื้องอกในแบบจำลองหนู^{[ 20 ]}

โนโวไบโอซินเป็นอะมิโนคูมาริน โนโวไบโอซินสามารถแบ่งออกเป็นสามส่วน ได้แก่ อนุพันธ์ของกรดเบนโซอิก สารตกค้างของคูมาริน และน้ำตาลโนโวไบโอส^{[ 13 ]}การศึกษาผลึกศาสตร์ด้วยรังสีเอกซ์พบว่าคอมเพล็กซ์ตัวรับยาของโนโวไบโอซินและดีเอ็นเอไจเรสแสดงให้เห็นว่า ATP และโนโวไบโอซินมีตำแหน่งการจับที่ทับซ้อนกันบนโมเลกุลไจเรส^{[ 21 ]}การทับซ้อนกันของตำแหน่งการจับคูมารินและ ATP สอดคล้องกับอะมิโนคูมารินที่เป็นสารยับยั้งการแข่งขันของกิจกรรม ATPase ^{[ 22 ]}

ใน การทดลอง ความสัมพันธ์ระหว่างโครงสร้างและกิจกรรมพบว่าการกำจัดกลุ่มคาร์บาโมอิลที่อยู่บนน้ำตาลโนโวไบโอสส่งผลให้กิจกรรมการยับยั้งของโนโวไบโอซินลดลงอย่างมาก^{[ 22 ]}

ยาปฏิชีวนะกลุ่ม อะมิโนคูมารินนี้ประกอบด้วยสารทดแทนหลัก 3 ชนิด ส่วนประกอบของกรด 3-ไดเมทิลอัลลิล-4-ไฮดรอกซีเบนโซอิก หรือที่รู้จักกันในชื่อวงแหวน A นั้นได้มาจากพรี ฟีเนต และไดเมทิลอัลลิลไพโรฟอสเฟตส่วนประกอบของอะมิโนคูมาริน หรือที่รู้จักกันในชื่อวงแหวน B นั้นได้มาจากL-ไทโรซีน ส่วนประกอบสุดท้ายของโนโวไบโอซินคืออนุพันธ์ของน้ำตาลL-โนวิโอส หรือที่รู้จักกันในชื่อวงแหวน C ซึ่งได้มาจากกลูโคส-1-ฟอสเฟต กลุ่มยีนสังเคราะห์ทางชีวภาพของโนโวไบโอซินถูกระบุโดยไฮเดและคณะในปี 1999 (ตีพิมพ์ในปี 2000) จากStreptomyces spheroides NCIB 11891 ^{[ 23 ]}พวกเขาระบุเฟรมการอ่านแบบเปิด (ORF) ที่คาดว่าจะมีอยู่ 23 เฟรม และ ORF อื่นๆ อีกมากกว่า 11 เฟรม ที่อาจมีบทบาทในการสังเคราะห์โนโวไบโอซิน

การสังเคราะห์ทางชีวภาพของวงแหวน A (ดูรูปที่ 1 ) เริ่มต้นด้วยพรีฟีเนตซึ่งได้มาจาก เส้นทางการสังเคราะห์ กรดชิกิมิกเอนไซม์ NovF เร่งปฏิกิริยาการดีคาร์บอกซิเลชันของพรีฟีเนตพร้อมๆ กับการลดนิโคตินาไมด์อะดีนีนไดนิวคลีโอไทด์ฟอสเฟต (NADP ⁺ ) เพื่อผลิตNADPHต่อมา NovQ เร่งปฏิกิริยาการแทนที่แบบอิเล็กโทรฟิลิกของวงแหวนฟีนิลด้วยไดเมทิลอัลลิลไพโรฟอสเฟต (DMAPP) หรือที่รู้จักกันในชื่อพรีนิเลชัน^{[ 24 ]} DMAPP สามารถมาจากเส้นทางกรดเมวาโลนิกหรือเส้นทางการสังเคราะห์ดีออกซีไซลูโลสก็ได้ ต่อไปโมเลกุล 3-ไดเมทิลอัลลิล-4-ไฮดรอกซีเบนโซเอตจะถูกดีคาร์บอกซิเลชันแบบออกซิเดชันสองครั้งโดย NovR และออกซิเจนโมเลกุล^{[ 25 ]} NovR เป็นออกซิเจเนสเหล็กที่ไม่ใช่ฮีมที่มีการเร่งปฏิกิริยาแบบสองฟังก์ชันที่เป็นเอกลักษณ์ ในขั้นตอนแรก ออกซิเจนทั้งสองอะตอมถูกรวมเข้ามาจากออกซิเจนโมเลกุล ในขณะที่ขั้นตอนที่สองจะรวมเข้ามาเพียงหนึ่งอะตอมเท่านั้น ดังที่ได้จากการศึกษาโดยใช้การติดฉลากไอโซโทป ซึ่งทำให้การสร้างวงแหวน A เสร็จสมบูรณ์

การสังเคราะห์ทางชีวภาพของวงแหวน B (ดูรูปที่ 2 ) เริ่มต้นด้วยกรดอะมิโนธรรมชาติL-ไทโรซีนจากนั้นจะถูกอะดีนิเลตและไทโอเอสเทอริฟายด์บนโปรตีนตัวพาเปปไทด์ (PCP) ของ NovH โดยATPและ NovH เอง^{[ 26 ]}จากนั้น NovI จะปรับเปลี่ยนโมเลกุลที่จับกับ PCP นี้เพิ่มเติมโดยการออกซิไดซ์ตำแหน่ง β โดยใช้NADPHและออกซิเจนโมเลกุล NovJ และ NovK สร้างเฮเทอโรไดเมอร์ของ J2K2 ซึ่งเป็นรูปแบบที่ใช้งานได้ของเบนซิลิกออกซิเจเนสนี้^{[ 27 ]}กระบวนการนี้ใช้ NADP ⁺เป็นตัวรับไฮไดรด์ในการออกซิเดชันของ β-แอลกอฮอล์ คีโตนนี้จะชอบอยู่ในรูปเอโนลทอโทเมอร์ในสารละลาย ต่อไปโปรตีนที่ยังไม่ได้รับการระบุจะเร่งปฏิกิริยาการออกซิเดชันแบบเลือกของเบนซีน (ดังแสดงในรูปที่ 2) เมื่อเกิดปฏิกิริยาออกซิเดชัน สารตัวกลางนี้จะเกิดปฏิกิริยาแลคโตไนเซชันโดยธรรมชาติเพื่อสร้างวงแหวนอะโรมาติก B และสูญเสีย NovH ไปในกระบวนการ

การสังเคราะห์ทางชีวภาพของL -noviose (วงแหวน C) แสดงในรูปที่ 3กระบวนการนี้เริ่มต้นจากกลูโคส-1-ฟอสเฟต โดยที่ NovV รับ dTTP และแทนที่กลุ่มฟอสเฟตด้วยกลุ่ม dTDP จากนั้น NovT จะออกซิไดซ์กลุ่ม 4-ไฮดรอกซีโดยใช้ NAD ⁺ NovT ยังทำการกำจัดไฮดรอกซีที่ตำแหน่ง 6 ของน้ำตาลด้วย จากนั้น NovW จะทำการเปลี่ยนไอโซเมอร์ที่ตำแหน่ง 3 ของน้ำตาล^{[ 28 ]}การเติมหมู่เมทิลที่ตำแหน่ง 5 ทำได้โดย NovU และS-adenosyl methionine (SAM) สุดท้าย NovS จะลดตำแหน่ง 4 อีกครั้งเพื่อให้เกิดการเปลี่ยนไอโซเมอร์ที่ตำแหน่งนั้นจากกลูโคส-1-ฟอสเฟตเริ่มต้นโดยใช้ NADH

วงแหวน A, B และ C ถูกเชื่อมต่อและดัดแปลงเข้าด้วยกันเพื่อให้ได้โมเลกุลโนโวไบโอซินที่สมบูรณ์ วงแหวน A และ B ถูกเชื่อมต่อเข้าด้วยกันโดยเอนไซม์ NovL โดยใช้ATPเพื่อเติมหมู่ฟอสเฟตสองหมู่ให้กับหมู่คาร์บอกซิเลตของวงแหวน A เพื่อให้หมู่คาร์บอนิลสามารถถูกโจมตีโดยหมู่เอมีนบนวงแหวน B สารประกอบที่ได้จะถูกเติมหมู่เมทิลโดย NovO และ SAM ก่อนที่จะเกิดการเติมหมู่ไกลโคซิล^{[ 29 ]} NovM จะเพิ่มวงแหวน C ( L-โนวิโอส) ให้กับหมู่ไฮดรอกซิลที่ได้มาจากไทโรซีนโดยสูญเสีย dTDP การเติมหมู่เมทิลอีกครั้งหนึ่งจะเกิดขึ้นโดย NovP และ SAM ที่ตำแหน่งที่ 4 ของน้ำตาลL- โนวิโอส ^{[ 30 ]}การเติมหมู่เมทิลนี้ทำให้ NovN สามารถเติมหมู่คาร์บาไมเลตที่ตำแหน่งที่ 3 ของน้ำตาลดังแสดงในรูปที่ 4 ซึ่ง เป็นการสังเคราะห์ทางชีวภาพของโนโวไบโอซินให้เสร็จสมบูรณ์

• โนโวไบโอซินจับกับโปรตีนในฐานข้อมูล PDB