Osweiler ได้รับการจัดอันดับให้เป็นควอเตอร์แบ็กที่ดีที่สุดอันดับที่ 6 ในการดราฟต์ NFL ปี 2012โดย NFLDraftScout.com ^{[ 13 ]}เขาวัด ส่วนสูงได้ 6 ฟุต6 + 7 ⁄ 8นิ้ว (2.003 เมตร) ในการ ทดสอบ NFL Combineปี 2012 แทนที่จะเป็น6 ฟุต 8 นิ้ว (2.03 เมตร)ตามที่สื่อต่างๆ เคยกล่าวถึงตลอดอาชีพการเล่นของเขาที่ Arizona State ^{[ 14 ] [ 15 ]} Osweiler ทำคะแนนได้ 25 ในแบบทดสอบWonderlic ^{[ 16 ]}      

เมื่อวันที่ 9 มีนาคม 2016 Osweiler ได้เซ็นสัญญาสี่ปีมูลค่า 72 ล้านดอลลาร์ (รับประกัน 37 ล้านดอลลาร์) กับทีมHouston Texans ^{[ 50 ]}

ในการลงเล่นนัดแรกให้กับเท็กซานส์เมื่อวันที่ 11 กันยายน 2016 ออสไวเลอร์ขว้างได้ 231 หลา ทำสองทัชดาวน์ และเสียหนึ่งอินเตอร์เซปชั่น ในเกมเปิดฤดูกาลที่ชนะแบร์ส 23–14 ^{[ 51 ]}แม้จะเริ่มต้นได้ดี แต่ออสไวเลอร์ก็เริ่มมีปัญหาเมื่อฤดูกาลดำเนินไป ในสัปดาห์ที่ 7 ในเกมกับทีมเก่าของเขาเดนเวอร์ บรองโกส์ในวันจันทร์กลางคืนออสไวเลอร์ทำฟัมเบิลทั้งหมดสามครั้ง โดยเสียไปหนึ่งครั้งในเกมที่แพ้ 27–9 นอกบ้าน^{[ 52 ]}ในสัปดาห์ที่ 12 ที่แพ้ชาร์เจอร์ส 21–13 เขาขว้างได้ 246 หลา ไม่มีทัชดาวน์ และเสียสามอินเตอร์เซปชั่น แต่ทำทัชดาวน์จากการวิ่งได้หนึ่งหลา^{[ 53 ]}

ระหว่างเกมที่พลิกกลับมาเอาชนะแจ็กสันวิลล์จากัวร์สได้ อย่างหวุดหวิด 21-20 ในสัปดาห์ที่ 15 ออ สไวเลอร์ถูกเปลี่ยนตัวออกให้ทอม ซาเวจลงมาแทนหลังจากขว้างลูกอินเตอร์เซปต์ติดต่อกันสองครั้งในครึ่งแรก^{[ 54 ]} การขว้างลูก อินเตอร์เซปต์สองครั้งนี้ทำให้จำนวนอินเตอร์เซปต์รวมของออสไวเลอร์ในฤดูกาลนี้เพิ่มเป็น 16 ครั้ง ซึ่งเป็นสถิติสูงสุดของแฟรนไชส์เท็กซานส์ในฤดูกาลเดียว^{[ 55 ]}จากนั้นซาเวจก็ได้รับการแต่งตั้งให้เป็นตัวจริงในเกมสัปดาห์ที่ 16 กับซินซินแนติเบงกอลส์ [ ^{56 ] ใน}เกมสุดท้ายของฤดูกาลปกติกับเทนเนสซีไททันส์ออสไวเลอร์ลงสนามแทนซาเวจที่ได้รับบาดเจ็บที่ศีรษะ ออสไวเลอร์จบเกมที่แพ้ไป 24-17 ด้วยการขว้างสำเร็จ 21 จาก 40 ครั้ง คิดเป็น 253 หลาและทำทัชดาวน์ได้ 1 ครั้ง รวมถึงวิ่งทำทัชดาวน์ได้อีก 1 หลา^{[ 57 ]}

Osweiler จบฤดูกาล 2016 ด้วยการขว้างบอลได้ 2,957 หลา ทำทัชดาวน์ได้ 15 ครั้ง และถูกตัดบอล 16 ครั้ง พร้อมกับวิ่ง 30 ครั้ง ได้ระยะ 131 หลา และทำทัชดาวน์ได้ 2 ครั้ง ใน 15 เกม และลงเล่นเป็นตัวจริง 14 เกม^{[ 58 ]}เนื่องจากอาการบาดเจ็บของ Savage ทำให้ Osweiler ได้ลงเล่นเป็นตัวจริงในรอบ Wild Card กับ Raiders ^{[ 59 ]}เขาจบเกมที่ชนะ 27–14 ด้วยการขว้างบอลสำเร็จ 14 จาก 25 ครั้ง ได้ระยะ 168 หลา และทำทัชดาวน์ได้ 1 ครั้ง พร้อมกับวิ่ง 6 ครั้ง ได้ระยะ 15 หลา และทำทัชดาวน์ได้ 1 ครั้ง^{[ 60 ]}ไม่นานหลังจากจบเกม หัวหน้าโค้ชBill O'Brienประกาศว่า Osweiler จะยังคงเป็นตัวจริงของทีมในรอบ Divisional Round กับ Patriots แม้ว่า Savage จะผ่านขั้นตอนการตรวจอาการบาดเจ็บที่ศีรษะแล้วก็ตาม^{[ 61 ]} Osweiler จบเกมที่แพ้นอกบ้านด้วยคะแนน 34–16 โดยทำสำเร็จ 23 จาก 40 ครั้งในการส่งบอลเป็นระยะ 198 หลา ทำทัชดาวน์ได้ 1 ครั้ง และถูกตัดบอล 3 ครั้ง พร้อมกับวิ่งได้ 18 หลา^{[ 62 ]}

เมื่อวันที่ 9 มีนาคม 2017 Osweiler ถูกเทรดไปยังCleveland Brownsพร้อมกับสิทธิ์เลือกในรอบที่ 6 ปี 2017 และรอบที่ 2 ปี 2018 ของ Texans แลกกับสิทธิ์เลือกในรอบที่ 4 ปี 2017 ของ Browns ^{[ 63 ] [ 64 ]} Adam SchefterจากESPNเรียกการเทรดครั้งนี้ว่าอาจเป็นการเทรดที่สร้างสรรค์ที่สุดในประวัติศาสตร์ NFL ^{[ 65 ]}การเคลื่อนไหวนี้ทำให้ Cleveland สามารถรับภาระค่าใช้จ่ายบางส่วนของ Osweiler จาก Houston แลกกับสิทธิ์เลือกในรอบดราฟต์ ซึ่งเป็นหนึ่งในการเทรดครั้งแรกๆ ในลักษณะนี้

เมื่อวันที่ 2 กันยายน 2017 Osweiler ถูกปล่อยตัวหลังจากที่DeShone Kizer ผู้เล่นหน้าใหม่ ได้รับเลือกให้เป็นตัวจริง^{[ 66 ]}

เมื่อวันที่ 2 กันยายน 2017 Osweiler ได้เซ็นสัญญาหนึ่งปีกับ Broncos หลังจากที่Paxton Lynch ควอเตอร์แบ็กสำรอง ได้รับบาดเจ็บที่ไหล่^{[ 67 ]}สัญญาของเขามีมูลค่า 775,000 ดอลลาร์ ซึ่งเป็นค่าจ้างขั้นต่ำของลีก ทำให้ Browns ต้องจ่ายส่วนที่เหลืออีก 15.25 ล้านดอลลาร์จากเงินประกัน 16 ล้านดอลลาร์ของ Osweiler ^{[ 68 ]}

เมื่อวันที่ 1 พฤศจิกายน มีการประกาศว่า Osweiler จะลงเล่นเป็นตัวจริงในเกมสัปดาห์ที่ 9 กับ Eagles แทนที่Trevor Siemian ที่ถูกดร อป^{[ 69 ]}เขาจบเกมที่แพ้นอกบ้านด้วยระยะการขว้าง 208 หลา ทำทัชดาวน์ได้ 1 ครั้ง และถูกตัดบอล 2 ครั้ง^{[ 70 ] [ 71 ]}จากนั้น Osweiler ก็ได้ลงเล่นเป็นตัวจริงในสองเกมถัดไปกับ Patriots และ Bengals โดยขว้างทัชดาวน์และถูกตัดบอล 1 ครั้งในทั้งสองเกม^{[ 72 ] [ 73 ]}

เมื่อวันที่ 21 พฤศจิกายน Osweiler ถูกดรอปเป็นตัวสำรองหลังจาก Lynch ได้รับเลือกให้เป็นตัวจริงในการแข่งขันสัปดาห์ที่ 12 กับ Raiders ^{[ 74 ]} Lynch ได้รับบาดเจ็บระหว่างการลงเล่นเป็นตัวจริงเพียงครั้งเดียวและถูกเปลี่ยนตัวโดย Siemian สามสัปดาห์ต่อมาในการแข่งขันกับIndianapolis Coltsในวันพฤหัสบดีกลางคืน Siemian ได้รับบาดเจ็บและถูกเปลี่ยนตัวโดย Osweiler ^{[ 75 ]} Osweiler เล่นได้ดี โดยขว้างบอลได้ 194 หลาและทำสองทัชดาวน์ ขณะเดียวกันก็วิ่งได้ 15 หลาและทำอีกหนึ่งทัชดาวน์ ส่งผลให้ Broncos คว้าชัยชนะนอกบ้านด้วยคะแนน 25–13 ^{[ 76 ]}จากนั้นเขาลงเล่นเป็นตัวจริงในสัปดาห์ที่ 16 กับWashington Redskinsและจบเกมที่แพ้นอกบ้านด้วยคะแนน 193 หลาและถูกตัดบอลหนึ่งครั้ง ซึ่งจบลงด้วยความพ่ายแพ้ 27–11 ^{[ 77 ] [ 78 ]}

Osweiler จบฤดูกาล 2017 ด้วยการขว้างบอลได้ 1,088 หลา ทำทัชดาวน์ได้ 5 ครั้ง และถูกตัดบอล 5 ครั้ง พร้อมกับวิ่ง 14 ครั้ง ได้ระยะ 64 หลา และทำทัชดาวน์ได้ 1 ครั้ง ใน 6 เกม และลงเล่นเป็นตัวจริง 4 เกม^{[ 79 ]}

เมื่อวันที่ 23 มีนาคม 2018 Osweiler เซ็นสัญญาหนึ่งปีมูลค่า 880,000 ดอลลาร์กับMiami Dolphins ซึ่งทำให้เขากลับมาร่วมงานกับ Adam Gaseอดีตผู้ประสานงานเกมรุกของ Broncos อีกครั้ง^{[ 80 ] [ 81 ]}

ในสัปดาห์ที่ 4 ในการแข่งขันกับทีมแพทริออตส์ ออสไวเลอร์ลงมาแทนไรอัน แทนเนฮิลล์และขว้างลูกทัชดาวน์ให้แฟรงค์ กอร์ในควอเตอร์ที่สี่^{[ 82 ]}ออสไวเลอร์จบเกมที่แพ้ไป 38–7 ด้วยการขว้างสำเร็จ 4 จาก 5 ครั้ง คิดเป็น 35 หลา และทำทัชดาวน์ดังกล่าว พร้อมกับวิ่งอีก 7 หลา^{[ 83 ]}เขาได้รับเลือกให้เป็นตัวจริงในการแข่งขันสัปดาห์ที่ 6 กับทีมแบร์ส หลังจากที่แทนเนฮิลล์ไม่ได้ลงเล่นเนื่องจากอาการบาดเจ็บที่ไหล่^{[ 84 ]}ออสไวเลอร์จบเกมที่ชนะในช่วงต่อเวลาพิเศษ 31–28 ด้วยการขว้าง 380 หลา ทำ 3 ทัชดาวน์ และเสีย 2 อินเตอร์เซปต์^{[ 85 ]}ด้วยชัยชนะเหนือทีมแบร์ส เขาทำสถิติชนะ 4–0 ในเกมต่อเวลาพิเศษ ซึ่งเป็นสถิติเปอร์เซ็นต์การชนะในเกมต่อเวลาพิเศษสูงสุดของ NFL ในอาชีพ ในเกมถัดไปกับทีมดีทรอยต์ ไลออนส์ออสไวเลอร์ขว้างสำเร็จ 22 จาก 31 ครั้ง คิดเป็น 239 หลา และทำ 2 ทัชดาวน์ ในเกมที่แพ้ไป 32–21 ^{[ 86 ]}สัปดาห์ต่อมาในการแข่งขันกับทีมเก่าของเขาฮิวสตัน เท็กซานส์ในวันพฤหัสบดีกลางคืนโอสไวเลอร์ขว้างได้ 241 หลาและเสียอินเตอร์เซปต์ 1 ครั้ง ในเกมที่แพ้นอกบ้านด้วยคะแนน 42–23 ^{[ 87 ]}

ในสัปดาห์ที่ 9 ในการแข่งขันกับนิวยอร์ก เจ็ตส์ออสไวเลอร์ทำระยะการส่งบอลได้ 139 หลาในชัยชนะ 13–6 ^{[ 88 ]}ในเกมถัดไปกับกรีนเบย์ แพ็กเกอร์สเขาทำระยะการส่งบอลได้ 213 หลาและเสียอินเตอร์เซปต์หนึ่งครั้งในเกมที่แพ้นอกบ้าน 31–12 ^{[ 89 ]}

Osweiler จบฤดูกาล 2018 ด้วยการขว้างบอลได้ 1,247 หลา ทำทัชดาวน์ได้ 6 ครั้ง และถูกตัดบอล 4 ครั้ง พร้อมกับวิ่งได้ 8 ครั้ง คิดเป็น 21 หลา ใน 7 เกม และลงเล่นเป็นตัวจริง 5 เกม^{[ 90 ]}

เมื่อวันที่ 16 ตุลาคม 2019 Osweiler ประกาศเลิกเล่น NFL ^{[ 91 ]}

ในปี 2022 Osweiler เข้าร่วมงานกับESPNในฐานะนักวิเคราะห์ฟุตบอลระดับวิทยาลัย^{[ 92 ]}สองปีต่อมา มีการประกาศว่าเขาจะทำหน้าที่เป็นทูตให้กับ SHARx ซึ่งเป็นบริษัทสนับสนุนผู้ป่วยชาวอเมริกันที่ไม่มีประกันหรือมีประกันไม่เพียงพอ ในแถลงการณ์ประกาศการเป็นทูตของเขา Osweiler กล่าวว่า "นี่คือสิ่งที่ผมหลงใหล เพราะมันใกล้ตัวผมมาก คนใกล้ชิดของผมหลายคนเคยประสบกับการสูญเสียคนที่รัก เพราะราคายาที่พวกเขาต้องการสูงมากจนไม่สามารถเข้าถึงได้" ^{[ 93 ]}