ในเภสัชวิทยาและชีวเคมีสารปรับแต่งอัลโลสเตอริกเป็นกลุ่มของสารที่จับกับตัวรับเพื่อเปลี่ยนการตอบสนองของตัวรับต่อสิ่งเร้า สารบางชนิด เช่นเบนโซไดอะซีพีนหรือแอลกอฮอล์ทำหน้าที่เป็นยาออกฤทธิ์ต่อจิตประสาท^{[ 1 ]}ตำแหน่งที่สารปรับแต่งอัลโลสเตอริกจับ (เช่นตำแหน่งอัลโลสเตอริก ) ไม่ใช่ตำแหน่งเดียวกับที่สารกระตุ้น ภายใน ของตัวรับจะจับ (เช่นตำแหน่งออร์โธสเตอริก ) ทั้งสารปรับแต่งและสารกระตุ้นสามารถเรียกว่าลิแกนด์ ของตัวรับ ได้^{[ 2 ]}

ตัวปรับแต่งอัลโลสเตอริกสามารถเป็นได้ 3 ประเภท คือ แบบบวก แบบลบ หรือแบบเป็นกลาง ประเภทบวกจะเพิ่มการตอบสนองของตัวรับโดยการเพิ่มความน่าจะเป็นที่ตัวกระตุ้นจะจับกับตัวรับ (เช่นความสัมพันธ์ ) เพิ่มความสามารถในการกระตุ้นตัวรับ (เช่นประสิทธิภาพ ) หรือทั้งสองอย่าง ประเภทลบจะลดความสัมพันธ์และ/หรือประสิทธิภาพของตัวกระตุ้น ประเภทเป็นกลางจะไม่ส่งผลต่อกิจกรรมของตัวกระตุ้น แต่สามารถหยุดตัวปรับแต่งอื่นๆ ไม่ให้จับกับไซต์อัลโลสเตอริกได้ ตัวปรับแต่งบางตัวยังทำงานเป็นตัวกระตุ้นอัลโลสเตอริกและให้ผลกระตุ้นได้ด้วยตัวเอง^{[ 2 ]}

คำว่า "allosteric" มาจากภาษากรีกAllosหมายถึง "อื่น" และstereos หมาย ถึง "ของแข็ง" หรือ "รูปร่าง" ซึ่งสามารถแปลได้ว่า "รูปร่างอื่น" ซึ่งบ่งชี้ถึง การเปลี่ยนแปลง โครงสร้างภายในตัวรับที่เกิดจากตัวปรับแต่งซึ่งตัวปรับแต่งส่งผลต่อการทำงานของตัวรับ^{[ 3 ]}

ตัวปรับแต่งอัลโลสเตอริกสามารถเปลี่ยนแปลงความสัมพันธ์และประสิทธิภาพของสารอื่นที่ออกฤทธิ์ต่อตัวรับได้ ตัวปรับแต่งอาจเพิ่มความสัมพันธ์และลดประสิทธิภาพ หรือในทางกลับกัน^{[ 4 ]}ความสัมพันธ์คือความสามารถของสารในการจับกับตัวรับประสิทธิภาพคือความสามารถของสารในการกระตุ้นตัวรับ โดยแสดงเป็นเปอร์เซ็นต์ของความสามารถของสารในการกระตุ้นตัวรับเมื่อเทียบกับตัวกระตุ้นภายในของตัวรับหากประสิทธิภาพเป็นศูนย์ สารนั้นจะถือว่าเป็นตัวต้าน^{[ 1 ]}

ตำแหน่งที่สารกระตุ้นภายในร่างกายจับนั้นเรียกว่าตำแหน่งออร์โธสเตอริกสารปรับแต่งจะไม่จับกับตำแหน่งนี้ แต่จะจับกับตำแหน่งอื่นๆ ที่เหมาะสม ซึ่งเรียกว่าตำแหน่งอัลโลสเตอริก [ ^{2 ] เมื่อ}จับกันแล้ว สารปรับแต่งโดยทั่วไปจะเปลี่ยนโครงสร้างสามมิติ (เช่นรูปทรง ) ของตัวรับ ซึ่งมักจะทำให้ตำแหน่งออร์โธสเตอริกเปลี่ยนไปด้วย ซึ่งอาจเปลี่ยนแปลงผลของการจับของสารกระตุ้นได้^{[ 4 ]}สารปรับแต่งอัลโลสเตอริกยังสามารถทำให้โครงสร้างปกติของตัวรับมีเสถียรภาพได้อีกด้วย^{[ 5 ]}

ในทางปฏิบัติ การปรับเปลี่ยนอาจมีความซับซ้อน ตัวปรับเปลี่ยนอาจทำหน้าที่เป็นตัวกระตุ้นบางส่วนซึ่งหมายความว่าไม่จำเป็นต้องใช้ตัวกระตุ้นที่ปรับเปลี่ยนเพื่อให้เกิดผลในการกระตุ้น^{[ 6 ]}นอกจากนี้ การปรับเปลี่ยนอาจไม่ส่งผลต่อความสัมพันธ์หรือประสิทธิภาพของตัวกระตุ้นที่แตกต่างกันอย่างเท่าเทียมกัน หากกลุ่มของตัวกระตุ้นที่แตกต่างกันซึ่งควรมีผลการทำงานเหมือนกันจับกับตัวรับเดียวกัน ตัวกระตุ้นเหล่านั้นอาจไม่ได้ถูกปรับเปลี่ยนในลักษณะเดียวกันโดยตัวปรับเปลี่ยนบางตัว^{[ 4 ]}

ตัวปรับแต่งสามารถมีผลได้ 3 อย่างภายในตัวรับ หนึ่งคือความสามารถหรือไม่สามารถในการกระตุ้นตัวรับ (2 ความเป็นไปได้) อีกสองอย่างคือความสัมพันธ์ของตัวกระตุ้นและประสิทธิภาพ ซึ่งอาจเพิ่มขึ้น ลดลง หรือไม่ได้รับผลกระทบ (3 และ 3 ความเป็นไปได้) ทำให้เกิดการรวมกันของตัวปรับแต่งที่เป็นไปได้ 17 แบบ^{[ 4 ]}จะมี 18 แบบ (=2*3*3) หากรวมประเภทตัวปรับแต่งที่เป็นกลางด้วย

สำหรับการพิจารณาในทางปฏิบัติทั้งหมด การผสมผสานเหล่านี้สามารถสรุปได้เฉพาะกับ 5 คลาส^{[ 4 ]}และ 1 คลาสที่เป็นกลางเท่านั้น:

• ตัวปรับอัลโลสเตอริกเชิงบวก ( PAM ) เพิ่มความสัมพันธ์และ/หรือประสิทธิภาพของตัวกระตุ้น^{[ 4 ]}ตัวอย่างทางคลินิก ได้แก่ เบนโซไดอะ ซีพีนเช่นไดอะซีแพมโคลบาแซมและคลอร์ไดอะซีพอกไซด์ซึ่งปรับการทำงานของตัวรับGABA และซินาคาลเซตซึ่งปรับการทำงาน ของตัวรับ ที่ไวต่อแคลเซียม^{[ 7 ]}
  • สารกระตุ้น PAMทำงานเหมือน PAM แต่ยังทำหน้าที่เป็นสารกระตุ้นทั้งที่มีและไม่มีสารกระตุ้นที่พวกมันปรับเปลี่ยน^{[ 4 ]}
  • สารต้าน PAMทำงานเหมือน PAM แต่ยังทำหน้าที่เป็นสารต้านและลดประสิทธิภาพของสารกระตุ้นที่พวกมันปรับเปลี่ยน^{[ 4 ]}
• ตัวปรับอัลโลสเตอริกเชิงลบ ( NAM ) ลดความสัมพันธ์ของตัวกระตุ้นและ/หรือประสิทธิภาพ^{[ 4 ]} Maravirocเป็นยาที่ปรับCCR5 Fenobam , raseglurant และ dipraglurant เป็นตัวปรับGRM5 ที่อยู่ระหว่างการทดลอง ^{[ 7 ]}
  • NAM-agonistsทำงานเหมือน NAMs แต่ยังทำหน้าที่เป็น agonist ทั้งที่มีและไม่มี agonist ที่พวกมันปรับเปลี่ยน^{[ 4 ]}
• ตัวปรับอัลโลสเตอริกที่เป็นกลางจะไม่ส่งผลต่อกิจกรรมของตัวกระตุ้น แต่จะจับกับตัวรับและป้องกันไม่ให้ PAM และตัวปรับอื่นๆ จับกับตัวรับเดียวกัน จึงยับยั้งการปรับของพวกมัน^{[ 4 ]}ตัวปรับที่เป็นกลางยังเรียกว่าตัวปรับอัลโลสเตอริกเงียบ ( SAM ) ^{[ 6 ]}หรือลิแกนด์อัลโลสเตอริกที่เป็นกลาง ( NAL ) ตัวอย่างเช่นฟลูมาเซนิลซึ่งเป็นยาแก้พิษของเบนโซไดอะซีพีนเช่นไดอะซีแพมหรืออัลปราโซแลม^{[ 8 ]}

เนื่องจากตำแหน่งบนตัวรับที่สามารถทำหน้าที่เป็นจุดสำหรับการปรับเปลี่ยนแบบอัลโลสเตอริกมีความหลากหลาย และเนื่องจากไม่มีจุดควบคุมอยู่โดยรอบ ตัวปรับเปลี่ยนแบบอัลโลสเตอริกจึงสามารถออกฤทธิ์ได้ในกลไกที่หลากหลาย

ตัวปรับแต่งอัลโลสเตอริกบางชนิดทำให้เกิด การเปลี่ยนแปลง โครงสร้างในตัวรับเป้าหมาย ซึ่งจะเพิ่มความสัมพันธ์ในการจับและ/หรือประสิทธิภาพของตัวกระตุ้นตัวรับ^{[ 2 ]}ตัวอย่างของตัวปรับแต่งดังกล่าว ได้แก่ เบน โซไดอะซีพีนและบาร์บิทูเรตซึ่งเป็นตัวปรับแต่งอัลโลสเตอริกเชิงบวกของตัวรับGABA เบนโซไดอะซีพีน เช่นไดอะซีแพมจะจับระหว่างหน่วยย่อย α และ γ ของช่องไอออน ของ ตัวรับ GABA และเพิ่มความถี่ในการเปิดช่อง แต่ไม่เพิ่มระยะเวลาของการเปิดแต่ละครั้ง บาร์บิทูเรต เช่นฟีโนบาร์บิทัลจะจับกับโดเมน β และเพิ่มระยะเวลาของการเปิดแต่ละครั้ง แต่ไม่เพิ่มความถี่^{[ 9 ]}

ตัวปรับแต่งบางชนิดทำหน้าที่ทำให้การเปลี่ยนแปลงโครงสร้างที่เกี่ยวข้องกับสถานะที่จับกับตัวกระตุ้นมีความเสถียรมากขึ้น ซึ่งจะเพิ่มโอกาสที่ตัวรับจะอยู่ในโครงสร้างที่ทำงานได้ แต่จะไม่ป้องกันไม่ให้ตัวรับเปลี่ยนกลับไปสู่สถานะที่ไม่ทำงาน เมื่อมีโอกาสมากขึ้นที่จะอยู่ในสถานะที่ทำงาน ตัวรับจะจับกับตัวกระตุ้นได้นานขึ้นตัวรับ AMPAที่ถูกปรับแต่งโดยaniracetamและCX614จะปิดการทำงานช้าลง และอำนวยความสะดวกในการขนส่งไอออนบวกโดยรวมมากขึ้น ซึ่งน่าจะเกิดขึ้นได้จากการที่ aniracetam หรือ CX614 จับกับด้านหลังของ "เปลือกหอย" ที่มีตำแหน่งการจับสำหรับกลูตาเมตทำให้โครงสร้างแบบปิดที่เกี่ยวข้องกับการกระตุ้นของตัวรับ AMPA มีความเสถียร^{[ 5 ] [ 9 ]}

สัญญาณโดยรวมสามารถเพิ่มขึ้นได้โดยการป้องกันการลดความไวของตัวรับ การลดความไวจะป้องกันไม่ให้ตัวรับทำงาน แม้จะมีสารกระตุ้นอยู่ก็ตาม ซึ่งมักเกิดจากการสัมผัสกับสารกระตุ้นซ้ำๆ หรือในปริมาณมาก การกำจัดหรือลดปรากฏการณ์นี้จะเพิ่มการทำงานโดยรวมของตัวรับ ตัวรับ AMPA ไวต่อการลดความไวผ่านการรบกวนของส่วนต่อประสานไดเมอร์ของโดเมนที่จับกับลิแกนด์ ไซโคลไทอะไซด์ได้รับการพิสูจน์แล้วว่า ช่วย ทำให้ส่วนต่อประสานนี้มีเสถียรภาพและชะลอการลดความไว ดังนั้นจึงถือว่าเป็นตัวปรับอัลโลสเตอริกเชิงบวก^{[ 5 ]}

ตัวปรับแต่งสามารถควบคุมตัวรับโดยตรงแทนที่จะส่งผลต่อการจับของตัวกระตุ้น เช่นเดียวกับการทำให้โครงสร้างที่จับกันของตัวรับมีความเสถียร ตัวปรับแต่งที่ทำหน้าที่ในกลไกนี้จะทำให้โครงสร้างที่เกี่ยวข้องกับสถานะที่ทำงานหรือไม่ทำงานมีความเสถียรมากขึ้น ซึ่งจะเพิ่มความน่าจะเป็นที่ตัวรับจะปรับตัวให้เข้ากับสถานะที่เสถียร และปรับแต่งกิจกรรมของตัวรับตามนั้นตัวรับที่รับรู้แคลเซียมสามารถถูกปรับแต่งได้ด้วยวิธีนี้โดยการปรับค่าpHค่า pH ที่ต่ำลงจะเพิ่มความเสถียรของสถานะที่ไม่ทำงาน และทำให้ความไวของตัวรับลดลง มีการคาดการณ์ว่าการเปลี่ยนแปลงของประจุที่เกี่ยวข้องกับการปรับค่า pH ทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงโครงสร้างในตัวรับที่เอื้อต่อการไม่ทำงาน^{[ 10 ]}

ตัวปรับแต่งที่เพิ่มเฉพาะความสัมพันธ์ของตัวกระตุ้นบางส่วนและตัวกระตุ้นเต็มรูปแบบช่วยให้สามารถเข้าถึงประสิทธิภาพสูงสุดได้เร็วขึ้นที่ความเข้มข้นของตัวกระตุ้นที่ต่ำกว่า กล่าวคือ ความชันและระดับคงที่ของเส้นโค้งการตอบสนองต่อขนาดยาจะเลื่อนไปที่ความเข้มข้นที่ต่ำกว่า^{[ 4 ]}

ตัวปรับแต่งที่เพิ่มประสิทธิภาพจะเพิ่มประสิทธิภาพสูงสุดของตัวกระตุ้นบางส่วน ตัวกระตุ้นเต็มรูปแบบจะกระตุ้นตัวรับอย่างเต็มที่อยู่แล้ว ดังนั้นตัวปรับแต่งจึงไม่ส่งผลต่อประสิทธิภาพสูงสุด แต่จะทำให้เส้นโค้งการตอบสนองเลื่อนไปที่ความเข้มข้นของตัวกระตุ้นที่ต่ำลงเล็กน้อย^{[ 4 ​​]}

• เปอร์เซ็นต์การตอบสนองของตัวรับเป็นฟังก์ชันของความเข้มข้น ของตัวกระตุ้นแบบลอการิทึม [Ago]
• 
  PAM s จะเปลี่ยนเส้นโค้งการตอบสนองของตัวกระตุ้นเริ่มต้น (เส้นโค้งทึบ) ไปสู่ความเข้มข้นของตัวกระตุ้นที่ต่ำลงโดยการเพิ่มความสัมพันธ์และ/หรือเพิ่มการตอบสนองสูงสุดโดยการเพิ่มประสิทธิภาพ เส้นโค้งประเป็นตัวอย่าง 2 ตัวอย่างจากเส้นโค้งที่เป็นไปได้มากมายหลังจากเพิ่ม PAM ลูกศรแสดงทิศทางโดยประมาณของการเปลี่ยนแปลงในเส้นโค้ง^{[ 4 ]}
• 
  สารกระตุ้น PAMทำงานเหมือน PAM แต่ตัวสารกระตุ้นเองนั้นเอง ดังนั้นจึงสามารถกระตุ้นการตอบสนองได้แม้ในความเข้มข้นต่ำสุดของสารกระตุ้นที่พวกมันปรับเปลี่ยน^{[ 4 ]}
• 
  สารต้าน PAMเพิ่มความสัมพันธ์ของตัวกระตุ้นและเลื่อนเส้นโค้งไปที่ความเข้มข้นที่ต่ำลง แต่เนื่องจากทำงานเป็นตัวต้าน จึงทำให้การตอบสนองสูงสุดลดลงด้วย^{[ 4 ​​]}
• 
  NAM s จะเปลี่ยนเส้นโค้งไปสู่ความเข้มข้นที่สูงขึ้นโดยการลดความสัมพันธ์และ/หรือลดการตอบสนองสูงสุดโดยการลดประสิทธิภาพ หากเปรียบเทียบกับ PAM ผลของ NAM จะตรงกันข้าม^{[ 4 ]}
• 
  NAM-agonistsทำงานเหมือน NAMs แต่ตัวมันเองเป็น agonist ดังนั้นจึงทำให้เกิดการตอบสนองแม้ในความเข้มข้นต่ำสุดของ agonist ที่มันปรับเปลี่ยน^{[ 4 ]}

ตัวรับที่เกี่ยวข้องมีไซต์ออร์โธสเตอริกที่มีโครงสร้างคล้ายคลึงกันมาก เนื่องจากการกลายพันธุ์ภายในไซต์นี้อาจลดการทำงานของตัวรับลงได้ ซึ่งอาจเป็นอันตรายต่อสิ่งมีชีวิต ดังนั้นวิวัฒนาการจึงมักไม่สนับสนุนการเปลี่ยนแปลงดังกล่าว ไซต์อัลโลสเตอริกมีความสำคัญน้อยกว่าต่อการทำงานของตัวรับ ซึ่งเป็นเหตุผลว่าทำไมจึงมักมีความแตกต่างกันมากระหว่างตัวรับที่เกี่ยวข้อง นี่คือเหตุผลที่เมื่อเปรียบเทียบกับยาออร์โธสเตอริก ยาอัลโลสเตอริกจึงมีความจำเพาะ สูงมาก กล่าวคือ กำหนดเป้าหมายผลกระทบเฉพาะกับตัวรับประเภทที่จำกัดมากเท่านั้น อย่างไรก็ตาม ความแปรปรวนของไซต์อัลโลสเตอริกดังกล่าวเกิดขึ้นระหว่างสายพันธุ์ด้วย ดังนั้นผลของยาอัลโลสเตอริกจึงแตกต่างกันอย่างมากระหว่างสายพันธุ์^{[ 11 ]}

ตัวปรับแต่งไม่สามารถเปิดหรือปิดตัวรับได้อย่างสมบูรณ์ เนื่องจากการทำงานของตัวปรับแต่งขึ้นอยู่กับลิแกนด์ภายในร่างกาย เช่น สาร สื่อประสาทซึ่งมีการผลิตที่จำกัดและควบคุมได้ภายในร่างกาย ซึ่งอาจลด ความเสี่ยง ต่อการใช้ ยาเกินขนาด เมื่อเทียบกับยาออร์โธสเตอริกที่ออกฤทธิ์คล้ายกัน นอกจากนี้ยังอาจช่วยให้สามารถใช้กลยุทธ์ที่ใช้ยาในปริมาณมากพอที่จะทำให้ตัวรับอิ่มตัวได้อย่างปลอดภัยเพื่อยืดระยะเวลาของผลของยา^{[ 4 ]}นอกจากนี้ยังช่วยให้ตัวรับสามารถเปิดใช้งานได้ในเวลาที่กำหนด (เช่น เพื่อตอบสนองต่อสิ่งเร้า) แทนที่จะถูกเปิดใช้งานอย่างต่อเนื่องโดยตัวกระตุ้น โดยไม่คำนึงถึงเวลาหรือวัตถุประสงค์^{[ 12 ]}

ตัวปรับแต่งมีผลต่อการตอบสนองที่มีอยู่ภายในเนื้อเยื่อและสามารถกำหนดเป้าหมายยาเฉพาะเนื้อเยื่อได้ ซึ่งแตกต่างจากยาออร์โธสเตอริกซึ่งมักจะทำให้เกิดผลที่ไม่เจาะจงเป้าหมายภายในร่างกายต่อตัวรับทั้งหมดที่พวกมันสามารถจับได้^{[ 4 ]}

นอกจากนี้ ยังพบว่าตัวปรับแต่งบางชนิดไม่มีผลในการลดความไวเหมือนกับตัวกระตุ้นบางชนิด ตัวอย่างเช่น ตัวรับอะเซทิลโคลีนนิโคตินิกจะลดความไวอย่างรวดเร็วเมื่อมีตัวยากระตุ้นอยู่ แต่ยังคงทำงานตามปกติเมื่อมี PAM อยู่^{[ 13 ]}

การปรับเปลี่ยนแบบอัลโลสเตอริกได้รับการพิสูจน์แล้วว่ามีประโยชน์ต่อหลายสภาวะที่ก่อนหน้านี้ควบคุมได้ยากด้วยยาชนิดอื่น ซึ่งรวมถึง:

• ลดอาการด้านลบ (ความบกพร่อง) ที่เกี่ยวข้องกับโรคจิตเภทโดยใช้ ตัวปรับ mGluR5เชิงบวกแบบทดลอง เช่น 4-nitro- N -(1,3-diphenyl-1 H -pyrazol-5-yl)benzamide ( VU-29 ) ^{[ 14 ]}
• ลดความวิตกกังวลโดยการปรับการทำงานของตัวรับ GABA ในเชิงบวก^{[ 9 ]}
• ลดความรุนแรงของความผิดปกติของการนอนหลับโดยการควบคุมตัวรับ GABA ในเชิงบวก^{[ 9 ]}
• ลดอาการซึมเศร้าของโรคซึมเศร้าขั้นรุนแรงและโรคจิตเภทโดยการปรับการทำงานของตัวรับโดปามีนในเชิงบวก ตัวอย่างเช่นDETQ , DPTQและLY3154207ซึ่งเป็นตัวปรับการทำงานของตัวรับD1 ในเชิงบวกที่ ^{[ 15 ]}

• การควบคุมแบบอัลโลสเตอริก
• ตัวปรับแต่งอัลโลสเตอริกเชิงบวกของตัวรับ AMPA
• ตัวรับ GABAA โมดูเลเตอร์อัลโลสเตอริกเชิงบวก
• โมดูเลเตอร์อัลโลสเตอริกเชิงลบของตัวรับ GABAA