การทดลองแบบสุ่มควบคุม ( RCT ) เป็นการ ทดลองทางสถิติประเภทหนึ่งที่ออกแบบมาเพื่อประเมินประสิทธิภาพหรือความปลอดภัยของการแทรกแซงโดยลดอคติให้น้อยที่สุดผ่านการจัดสรรผู้เข้าร่วมแบบสุ่มไปยังกลุ่มเปรียบเทียบหนึ่งกลุ่มหรือมากกว่า^{[ 2 ]}

ในแนวทางนี้ อย่างน้อยหนึ่งกลุ่มจะได้รับการแทรกแซงหรือกระบวนการที่กำลังศึกษา (เช่น ยา การผ่าตัดอุปกรณ์ทางการแพทย์หรืออาหาร) ในขณะที่กลุ่มอื่น ๆ จะได้รับการรักษาทางเลือก ยาหลอก หรือการดูแลตามมาตรฐาน^{[ 3 ] [ 4 ]}

RCT เป็นวิธีการพื้นฐานในการทดลองทางคลินิก สมัยใหม่ และได้รับการพิจารณาอย่างกว้างขวางว่าเป็นแหล่งหลักฐานที่มีคุณภาพสูงสุดแหล่งหนึ่งในเวชศาสตร์เชิงประจักษ์เนื่องจากความสามารถในการลดอคติในการเลือกและอิทธิพลของปัจจัยรบกวน อย่างไรก็ตาม RCT ก็ถูกวิพากษ์วิจารณ์ว่าไม่สามารถลดอคติได้ในบางกรณี^{[ 5 ]}

ผู้เข้าร่วมการวิจัยในงานวิจัยแบบสุ่มควบคุม (RCT) มีความแตกต่างกันในหลายด้านทั้งที่ทราบและไม่ทราบ ซึ่งอาจส่งผลต่อผลลัพธ์ของการศึกษา แต่ก็ไม่สามารถควบคุมได้โดยตรงการสุ่มจัดสรรผู้เข้าร่วมไปยังกลุ่มทดลองที่เปรียบเทียบกัน ทำให้ RCT สามารถควบคุมปัจจัยรบกวนเหล่านี้ได้ทางสถิติหากออกแบบมาดี ดำเนินการอย่างถูกต้อง และมีผู้เข้าร่วมเพียงพอ RCT ก็อาจสามารถควบคุมปัจจัยรบกวน เหล่านี้ได้เพียงพอ ที่จะให้ผลการเปรียบเทียบการรักษาที่ศึกษาได้อย่างมีประโยชน์

การวิจัยทางคลินิกแบบ RCT โดยทั่วไปจะเปรียบเทียบวิธีการรักษาใหม่ที่เสนอขึ้นกับวิธีการรักษามาตรฐาน ที่มีอยู่แล้ว ซึ่งเรียกว่าวิธีการรักษา "ทดลอง" และ "ควบคุม" ตามลำดับ หากไม่มีวิธีการรักษาที่เป็นที่ยอมรับโดยทั่วไป การใช้ ยาหลอกในกลุ่มควบคุมอาจช่วยให้ผู้เข้าร่วมการวิจัยไม่ทราบว่าตนได้รับการรักษาแบบใด หลักการปกปิดข้อมูลนี้ควรขยายไปถึงบุคคลอื่น ๆ ด้วย เช่น นักวิจัย ช่างเทคนิค นักวิเคราะห์ข้อมูล และผู้ประเมิน การปกปิดข้อมูลอย่างมีประสิทธิภาพจะช่วยแยกผลกระทบทางสรีรวิทยาของการรักษาออกจากอคติทางจิตวิทยาต่างๆได้

ความสุ่มในการกำหนดผู้เข้าร่วมให้กับการรักษาช่วยลดอคติในการเลือกและอคติในการจัดสรร โดยปรับสมดุลปัจจัยพยากรณ์ทั้งที่ทราบและไม่ทราบในการกำหนดการรักษา^{[ 6 ]} การปิดบังช่วยลด อคติของผู้ทำการทดลองและผู้เข้าร่วมในรูปแบบอื่นๆ

RCT ที่มีการปกปิดอย่างดีถือเป็นมาตรฐานทองคำสำหรับการทดลองทางคลินิก RCT ที่มีการปกปิดมักใช้เพื่อทดสอบประสิทธิภาพของการแทรกแซง ทางการแพทย์ และอาจให้ข้อมูลเพิ่มเติมเกี่ยวกับผลข้างเคียง เช่นปฏิกิริยาของยาการทดลองแบบสุ่มที่มีการควบคุมสามารถให้หลักฐานที่น่าเชื่อถือว่าการรักษาที่ศึกษาทำให้เกิดผลต่อสุขภาพของมนุษย์^{[ 7 ]}

บางครั้งคำว่า "RCT" และ "การทดลองแบบสุ่ม" ถูกใช้ในความหมายเดียวกัน แต่คำหลังไม่ได้กล่าวถึงกลุ่มควบคุม ดังนั้นจึงสามารถอธิบายการศึกษาที่เปรียบเทียบกลุ่มการรักษาหลายกลุ่มเข้าด้วยกันโดยไม่มีกลุ่มควบคุมได้^{[ 8 ]}ในทำนองเดียวกัน บางครั้ง คำย่อนี้ถูกขยายความว่าเป็น "การทดลองทางคลินิกแบบสุ่ม" หรือ "การทดลองเปรียบเทียบแบบสุ่ม" ซึ่งนำไปสู่ความกำกวมใน เอกสาร ทางวิทยาศาสตร์^{[ 9 ] [ 10 ]} RCT ไม่ใช่การทดลองแบบสุ่มที่มีกลุ่มควบคุม ทั้งหมด (และบางส่วนอาจไม่สามารถเป็นได้เลย เช่น ในกรณีที่การใช้กลุ่มควบคุมเป็นไปไม่ได้ในทางปฏิบัติหรือผิดจริยธรรม) คำว่าการทดลองทางคลินิกแบบสุ่มที่มีกลุ่มควบคุมเป็นคำทางเลือกที่ใช้ในการวิจัยทางคลินิก^{[ 11 ]}อย่างไรก็ตาม RCT ยังถูกนำไปใช้ในสาขาการวิจัยอื่นๆ รวมถึงสังคมศาสตร์หลายสาขาด้วย

ใน Ortus Medicinaeที่ตีพิมพ์หลังมรณกรรม(1648) Jan Baptist van Helmontได้เสนอ RCT เป็นครั้งแรก เพื่อทดสอบวิธีการรักษาไข้สองวิธี วิธีหนึ่งจะดำเนินการโดยผู้ปฏิบัติการแพทย์แบบกาเลนิกซึ่งเกี่ยวข้องกับการเจาะเลือดและการถ่ายท้อง และอีกวิธีหนึ่งจะดำเนินการโดย van Helmont เป็นไปได้ว่าเขาไม่เคยทำการทดลองจริง และเป็นเพียงการเสนอให้เป็นการทดลองที่สามารถดำเนินการได้^{[ 12 ]}

การทดลองทางคลินิกครั้งแรกที่มีการรายงานดำเนินการโดยJames Lind ในปี 1747 เพื่อระบุ ^วิธีการรักษาโรคเลือดออก ตามไรฟัน [ ^{13 ]}และหลักการสำหรับการดำเนินการทดลองแบบควบคุมได้รับการพัฒนาเพิ่มเติมโดยแพทย์ชาวไอริช James Henry ในปี 1843 ^{[ 14 ]}การทดลองแบบปิดตาครั้งแรกดำเนินการโดยคณะกรรมการราชวงศ์ฝรั่งเศสว่าด้วยแม่เหล็กสัตว์ในปี 1784 เพื่อตรวจสอบข้ออ้างของเมสเมอริสม์บทความในช่วงต้นที่สนับสนุนการปิดตาผู้ทำการวิจัยมาจากClaude Bernardในช่วงครึ่งหลังของศตวรรษที่ 19 Bernard แนะนำว่าผู้สังเกตการณ์ในการทดลองไม่ควรมีความรู้เกี่ยวกับสมมติฐานที่กำลังทดสอบ ข้อเสนอนี้แตกต่างอย่างสิ้นเชิงกับทัศนคติที่แพร่หลายใน ยุค เรืองปัญญาที่ว่าการสังเกตทางวิทยาศาสตร์จะมีความถูกต้องอย่างเป็นกลางได้ก็ต่อเมื่อดำเนินการโดยนักวิทยาศาสตร์ที่มีการศึกษาดีและมีความรู้^{[ 15 ]}การศึกษาครั้งแรกที่มีการบันทึกว่ามีนักวิจัยที่ถูกปิดตาได้รับการตีพิมพ์ในปี 1907 โดยWHR Riversและ HN Webber เพื่อตรวจสอบผลกระทบของคาเฟอีน^{[ 16 ]}

การทดลองแบบสุ่มปรากฏขึ้นครั้งแรกในสาขาจิตวิทยาโดยได้รับการแนะนำโดยCharles Sanders PeirceและJoseph Jastrowในช่วงทศวรรษ 1880 ^{[ 17 ]}และในสาขาการศึกษา [ ^{18 ] [ 19 ] [ 20 ] การ}ทดลองครั้งแรกที่เปรียบเทียบกลุ่มทดลองและกลุ่มควบคุมได้รับการตีพิมพ์โดยRobert WoodworthและEdward Thorndikeในปี 1901 ^{[ 21 ]}และโดยJohn E. CooverและFrank Angellในปี 1907 ^{[ 22 ] [ 23 ]}

ในช่วงต้นศตวรรษที่ 20 การทดลองแบบสุ่มปรากฏขึ้นในด้านการเกษตร เนื่องมาจากJerzy Neyman ^{[ 24 ]}และRonald A. Fisherการวิจัยเชิงทดลองและงานเขียนของ Fisher ทำให้การทดลองแบบสุ่มเป็นที่นิยม^{[ 25 ]}

การทดลองแบบสุ่มที่มีการควบคุมครั้งแรกที่ตีพิมพ์ในทางการแพทย์ปรากฏในบทความปี 1948 เรื่อง " การรักษาวัณโรคปอดด้วยสเตรป โตมัยซิน " ซึ่งอธิบายถึงการวิจัยของสภาวิจัยทางการแพทย์^{[ 26 ] [ 27 ] [ 28 ]}หนึ่งในผู้เขียนบทความนั้นคือAustin Bradford Hillซึ่งได้รับการยกย่องว่าเป็นผู้คิดค้น RCT สมัยใหม่^{[ 29 ]}

การออกแบบการทดลองได้รับอิทธิพลเพิ่มเติมจาก การทดลองISISขนาดใหญ่ เกี่ยวกับการรักษา โรคหัวใจวายที่ดำเนินการในช่วงทศวรรษ 1980 ^{[ 30 ]}

ในช่วงปลายศตวรรษที่ 20 RCT ได้รับการยอมรับว่าเป็นวิธีการมาตรฐานสำหรับ "การบำบัดรักษาอย่างมีเหตุผล" ในทางการแพทย์^{[ 31 ]} ณ ปี 2547 มี RCT มากกว่า 150,000 รายการในห้องสมุดCochrane ^{[ 29 ]} เพื่อปรับปรุงการรายงาน RCT ในวรรณกรรมทางการแพทย์ กลุ่มนักวิทยาศาสตร์และบรรณาธิการนานาชาติได้ตีพิมพ์ แถลงการณ์ มาตรฐานการรายงานการทดลองแบบรวม (CONSORT) ในปี 2539, 2544 และ 2553 ซึ่งได้รับการยอมรับอย่างกว้างขวาง^{[ 1 ] [ 6 ]}

แม้ว่าผู้เข้าร่วมการทดลองมักจะให้ความยินยอมโดยสมัครใจในการเข้าร่วมการทดลองแบบสุ่มควบคุม (RCT) แต่การศึกษาตั้งแต่ปี 1982 ได้บันทึกไว้ว่าผู้เข้าร่วมการทดลองแบบ RCT อาจเชื่อว่าพวกเขาจะได้รับการรักษาที่ดีที่สุดสำหรับตนเอง นั่นคือ พวกเขาไม่เข้าใจความแตกต่างระหว่างการวิจัยและการรักษา^{[ 32 ] [ 33 ]}การกำหนดปริมาณข้อมูลที่จำเป็นเพื่อให้แน่ใจว่าได้รับความยินยอมโดยสมัครใจอาจเป็นเรื่องยาก^{[ 34 ]}และจำเป็นต้องมีการวิจัยเพิ่มเติมเพื่อกำหนดความชุกและวิธีการแก้ไขความเข้าใจผิดเกี่ยวกับการรักษา^{[ 33 ]}

การทดลองแบบควบคุมด้วยยาหลอกถือว่าไม่เป็นไปตามหลักจริยธรรมในกรณีที่การไม่ได้รับการรักษาอาจนำไปสู่อันตรายต่อผู้ป่วย เช่น อาการแย่ลงหรือมีความเสี่ยงต่อการเสียชีวิตการทดลองแบบไขว้การทดลองแบบควบคุมด้วยยาจริง และวิธีการอื่นๆ ได้ถูกนำมาใช้เพื่อลดปัญหาดังกล่าว แม้ว่าตัวเลือกเหล่านี้อาจไม่เหมาะสมสำหรับการศึกษาเสมอไป และได้รับการวิพากษ์วิจารณ์เช่นกัน^{[ 34 ]}

โดยเฉพาะอย่างยิ่ง การทดลองแบบควบคุมเชิงรุกอาจทำให้เกิดข้อพิจารณาทางจริยธรรมเกี่ยวกับความสมดุลทางคลินิกแม้ว่าหลักการของความสมดุล (“ความไม่แน่นอนที่แท้จริงภายในชุมชนผู้เชี่ยวชาญทางการแพทย์... เกี่ยวกับการรักษาที่ต้องการ”) จะเป็นเรื่องปกติในการทดลองทางคลินิกและได้ถูกนำมาใช้กับ RCT แล้ว แต่ความสมดุลอาจยากที่จะตรวจสอบได้^{[ 34 ]}และจริยธรรมของ RCT มีข้อพิจารณาพิเศษ มีการโต้แย้งว่าความสมดุลเพียงอย่างเดียวไม่เพียงพอที่จะพิสูจน์ RCT ได้^{[ 35 ]} “ความสมดุลโดยรวม” อาจขัดแย้งกับการขาดความสมดุลส่วนบุคคล (เช่น ความเชื่อส่วนบุคคลว่าการแทรกแซงมีประสิทธิภาพ) ^{[ 36 ]}รวมถึงของผู้ป่วยด้วย^{[ 34 ]}การออกแบบของ Zelenซึ่งถูกนำมาใช้ใน RCT บางรายการ จะสุ่มผู้เข้าร่วมก่อนที่พวกเขาจะให้ความยินยอมโดยแจ้งให้ทราบ ซึ่งอาจมีจริยธรรมสำหรับ RCT ของการคัดกรองและการบำบัดที่เลือก แต่มีแนวโน้มที่จะไม่มีจริยธรรม “สำหรับการทดลองการรักษาส่วนใหญ่” ^{[ 37 ] [ 38 ]}แม้ว่าวิธีการสุ่มบางวิธีจะถูกนำมาใช้เพื่อลดความเสี่ยงที่ผู้ป่วยจะได้รับการรักษาที่มีประสิทธิภาพน้อยลง เช่น การสุ่มผู้ป่วยด้วยอัตราที่ไม่เท่ากัน หรือการปรับอัตราในช่วงระยะเวลาการทดลองตามผลลัพธ์ แต่วิธีแก้ปัญหาเหล่านี้ก็ถูกวิพากษ์วิจารณ์ว่าก่อให้เกิดปัญหาทางจริยธรรมมากกว่าที่จะแก้ไข^{[ 34 ]}

แม้ว่าปัญหาข้างต้นจะส่งผลให้มีแนวทางปฏิบัติที่เข้มงวดเกี่ยวกับการดำเนินการ RCT แต่การกำหนดกฎระเบียบที่สมดุลนั้นมักจะทำได้ยาก การคุ้มครองที่เข้มงวดอาจเป็นประโยชน์ต่อประชากรพื้นเมือง แต่ก็อาจล้มเหลวในบริบทโลกาภิวัตน์ เนื่องจากหากบังคับใช้จะกระตุ้นให้มีการว่าจ้างการทดลองไปยังประเทศที่มีมาตรฐานต่ำกว่าและมีประชากรที่เปราะบางทางเศรษฐกิจมากกว่า กรอบการทำงานที่เน้นความเป็นอยู่ที่ดีของผู้ป่วยเป็นอย่างมากก็ถูกวิพากษ์วิจารณ์จากบางคนว่าเป็นแบบพ่อปกครองลูก^{[ 34 ]}

การเปลี่ยนแปลงวิธีการ RCT อาจก่อให้เกิดผลกระทบทางวัฒนธรรมที่ยังไม่ได้รับการเข้าใจอย่างดี^{[ 39 ]}ตัวอย่างเช่น ผู้ป่วยระยะสุดท้ายอาจเข้าร่วมการทดลองโดยหวังว่าจะหายดี แม้ว่าการรักษาจะไม่น่าจะประสบความสำเร็จก็ตาม

ในปี พ.ศ. 2547 คณะกรรมการบรรณาธิการวารสารการแพทย์ระหว่างประเทศ (ICMJE) ประกาศว่าการทดลองทั้งหมดที่เริ่มรับผู้เข้าร่วมหลังวันที่ 1 กรกฎาคม พ.ศ. 2548 จะต้องลงทะเบียนก่อนที่จะได้รับการพิจารณาตีพิมพ์ในวารสารสมาชิก 1 ใน 12 ฉบับของคณะกรรมการ^{[ 40 ]}อย่างไรก็ตาม การลงทะเบียนการทดลองอาจล่าช้าหรือไม่เกิดขึ้นเลยก็ได้^{[ 41 ] [ 42 ]} วารสารทางการแพทย์มีความล่าช้าในการปรับนโยบายที่กำหนดให้การลงทะเบียนการทดลองทางคลินิกเป็นข้อบังคับก่อนการตีพิมพ์^{[ 43 ]}

วิธีหนึ่งในการจำแนก RCT คือตามการออกแบบการศึกษาจากที่พบได้บ่อยที่สุดไปจนถึงน้อยที่สุดในวรรณกรรมด้านการดูแลสุขภาพ ประเภทหลักของการออกแบบการศึกษา RCT ได้แก่: ^{[ 44 ]}

• กลุ่มคู่ขนาน – ผู้เข้าร่วมแต่ละคนจะถูกสุ่มจัดสรรให้เข้ากลุ่ม และผู้เข้าร่วมทั้งหมดในกลุ่มจะได้รับ (หรือไม่ได้รับ) การแทรกแซง^{[ 45 ] [ 46 ]}
• ครอสโอเวอร์ – เมื่อเวลาผ่านไป ผู้เข้าร่วมแต่ละคนจะได้รับ (หรือไม่ได้รับ) การแทรกแซงในลำดับแบบสุ่ม^{[ 47 ] [ 48 ]}
• การทดลองแบบขั้นบันได - "เกี่ยวข้องกับการสลับกลุ่ม (ของบุคคล) แบบสุ่มและตามลำดับจากกลุ่มควบคุมไปยังกลุ่มทดลองจนกว่าทุกกลุ่มจะได้รับผลกระทบ" ^{[ 49 ]}ในอดีต การออกแบบนี้ถูกเรียกว่า "การออกแบบรายการรอคอย" หรือ "การดำเนินการเป็นระยะ" ^{[ 49 ]}
• กลุ่ม – กลุ่มผู้เข้าร่วมที่มีอยู่แล้ว (เช่น หมู่บ้าน โรงเรียน) จะถูกสุ่มเลือกให้ได้รับ (หรือไม่ได้รับ) การแทรกแซง^{[ 50 ] [ 51 ]}
• การทดลองแบบแฟกทอเรียล – ผู้เข้าร่วมแต่ละคนจะถูกสุ่มจัดสรรให้เข้ากลุ่มที่ได้รับการแทรกแซงหรือไม่ได้รับการแทรกแซงในรูปแบบต่างๆ (เช่น กลุ่มที่ 1 ได้รับวิตามิน X และวิตามิน Y กลุ่มที่ 2 ได้รับวิตามิน X และยาหลอก Y กลุ่มที่ 3 ได้รับยาหลอก X และวิตามิน Y และกลุ่มที่ 4 ได้รับยาหลอก X และยาหลอก Y)

จากการวิเคราะห์ RCT จำนวน 616 รายการที่จัดทำดัชนีในPubMedในช่วงเดือนธันวาคม พ.ศ. 2549 พบว่า 78% เป็นการทดลองแบบกลุ่มคู่ขนาน 16% เป็นการทดลองแบบไขว้ 2% เป็นการทดลองแบบแยกส่วน 2% เป็นการทดลองแบบคลัสเตอร์ และ 2% เป็นการทดลองแบบแฟคทอเรียล^{[ 44 ]}

RCT สามารถจำแนกได้เป็น "เชิงอธิบาย" หรือ "เชิงปฏิบัติ" ^{[ 52 ]} RCT เชิงอธิบายจะทดสอบประสิทธิภาพในบริบทการวิจัยโดยมีผู้เข้าร่วมที่ได้รับการคัดเลือกอย่างเข้มงวดและอยู่ภายใต้เงื่อนไขที่มีการควบคุมอย่างเข้มงวด^{[ 52 ]}ในทางตรงกันข้าม RCT เชิงปฏิบัติ (pRCT) จะทดสอบประสิทธิผลในการปฏิบัติในชีวิตประจำวันโดยมีผู้เข้าร่วมที่ไม่ได้รับการคัดเลือกอย่างค่อนข้างมากและอยู่ภายใต้เงื่อนไขที่ยืดหยุ่น ด้วยวิธีนี้ RCT เชิงปฏิบัติสามารถ "ให้ข้อมูลประกอบการตัดสินใจเกี่ยวกับการปฏิบัติ" ได้^{[ 52 ]}

การจำแนก RCT อีกแบบหนึ่งแบ่งออกเป็น "การทดลองความเหนือกว่า" "การทดลองความไม่ด้อยกว่า" และ "การทดลองความเท่าเทียมกัน" ซึ่งแตกต่างกันในด้านวิธีการและการรายงาน^{[ 53 ]} RCT ส่วนใหญ่เป็นการทดลองความเหนือกว่า ซึ่งตั้งสมมติฐานว่าการแทรกแซงหนึ่งจะเหนือกว่าการแทรกแซงอื่นอย่าง มี นัยสำคัญทางสถิติ^{[ 53 ]} RCT บางส่วนเป็นการทดลองความไม่ด้อยกว่า "เพื่อตรวจสอบว่าการรักษาแบบใหม่ไม่แย่ไปกว่าการรักษาแบบอ้างอิงหรือไม่" ^{[ 53 ]} RCT อื่นๆ เป็นการทดลองความเท่าเทียมกัน ซึ่งมีสมมติฐานว่าการแทรกแซงสองอย่างนั้นไม่สามารถแยกแยะออกจากกันได้^{[ 53 ]}

ข้อดีของการสุ่มตัวอย่าง ที่เหมาะสม ใน RCT ได้แก่: ^{[ 54 ]}

• "วิธีนี้ช่วยขจัดอคติในการกำหนดการรักษา" โดยเฉพาะอย่างยิ่งอคติในการเลือกและการรบกวนจากปัจจัยอื่น
• "วิธีนี้ช่วยให้ผู้วิจัย ผู้เข้าร่วม และผู้ประเมินสามารถปกปิดข้อมูลเกี่ยวกับการรักษาได้"
• "ทฤษฎีนี้อนุญาตให้ใช้ความน่าจะเป็นในการแสดงโอกาสที่ความแตกต่างใดๆ ในผลลัพธ์ระหว่างกลุ่มทดลองเป็นเพียงความบังเอิญ"

มีกระบวนการสองอย่างที่เกี่ยวข้องกับการสุ่มผู้ป่วยให้ได้รับการรักษาที่แตกต่างกัน ประการแรกคือการเลือกวิธีการสุ่มเพื่อสร้างลำดับการจัดสรรที่ไม่สามารถคาดเดาได้ ซึ่งอาจเป็นการสุ่มผู้ป่วยไปยังกลุ่มใดกลุ่มหนึ่งด้วยความน่าจะเป็นที่เท่ากัน อาจเป็นการสุ่มแบบ "จำกัด" หรืออาจเป็นการสุ่มแบบ "ปรับเปลี่ยนได้" ประการที่สองและเป็นเรื่องที่ปฏิบัติได้จริงมากกว่าคือการปกปิดการจัดสรรซึ่งหมายถึงมาตรการป้องกันที่เข้มงวดเพื่อให้แน่ใจว่าการจัดกลุ่มผู้ป่วยจะไม่ถูกเปิดเผยก่อนที่จะจัดสรรผู้ป่วยไปยังกลุ่มที่เกี่ยวข้องอย่างแน่นอน วิธีการจัดกลุ่มแบบ "เป็นระบบ" ที่ไม่เป็นแบบสุ่ม เช่น การสลับผู้ป่วยระหว่างกลุ่มหนึ่งกับอีกกลุ่มหนึ่ง อาจทำให้เกิด "ความเป็นไปได้ในการปนเปื้อนที่ไม่มีที่สิ้นสุด" และอาจทำให้เกิดการละเมิดการปกปิดการจัดสรร^{[ 55 ]}

อย่างไรก็ตาม หลักฐานเชิงประจักษ์ที่แสดงว่าการสุ่มตัวอย่างที่เพียงพอจะเปลี่ยนแปลงผลลัพธ์เมื่อเทียบกับการสุ่มตัวอย่างที่ไม่เพียงพอนั้นยากที่จะตรวจพบ^{[ 56 ]}

การจัดสรรการรักษา คือ สัดส่วนที่ต้องการของผู้ป่วยในแต่ละกลุ่มการรักษา

ขั้นตอนการสุ่มที่เหมาะสมจะบรรลุเป้าหมายดังต่อไปนี้: ^{[ 57 ]}

• เพิ่ม พลังทางสถิติให้สูงสุดโดยเฉพาะในการวิเคราะห์กลุ่มย่อยโดยทั่วไป ขนาดกลุ่มที่เท่ากันจะเพิ่มพลังทางสถิติให้สูงสุด อย่างไรก็ตาม ขนาดกลุ่มที่ไม่เท่ากันอาจมีประสิทธิภาพมากกว่าสำหรับการวิเคราะห์บางอย่าง (เช่น การเปรียบเทียบหลายรายการระหว่างยาหลอกกับยาหลายขนาดโดยใช้ขั้นตอนของ Dunnett ^{[ 58 ]} ) และบางครั้งก็เป็นที่ต้องการด้วยเหตุผลที่ไม่เกี่ยวกับการวิเคราะห์ (เช่น ผู้ป่วยอาจมีแรงจูงใจที่จะเข้าร่วมมากขึ้นหากมีโอกาสได้รับการรักษาที่ทดสอบสูงกว่า หรือหน่วยงานกำกับดูแลอาจกำหนดจำนวนผู้ป่วยขั้นต่ำที่ได้รับการรักษา) ^{[ 59 ]}
• ลดอคติในการคัดเลือกให้เหลือน้อยที่สุด อคตินี้อาจเกิดขึ้นได้หากผู้ทำการวิจัยสามารถเลือกรับผู้ป่วยเข้าร่วมการทดลองโดยตั้งใจหรือไม่ตั้งใจจากกลุ่มการรักษาใดกลุ่มหนึ่ง ขั้นตอนการสุ่มที่ดีจะต้องคาดเดาไม่ได้ เพื่อที่ผู้ทำการวิจัยจะไม่สามารถเดาได้ว่าผู้ป่วยรายต่อไปจะอยู่ในกลุ่มใดโดยพิจารณาจากกลุ่มการรักษาที่เคยได้รับมาก่อน ความเสี่ยงของอคติในการคัดเลือกจะสูงที่สุดเมื่อทราบกลุ่มการรักษาที่เคยได้รับมาก่อน (เช่น ในการศึกษาที่ไม่ปิดบังข้อมูล) หรือสามารถคาดเดาได้ (เช่น ในกรณีที่ยาบางชนิดมีผลข้างเคียงที่เฉพาะเจาะจง)
• ลดอคติในการจัดสรร (หรือตัวแปรแทรกซ้อน) ให้เหลือน้อยที่สุด ซึ่งอาจเกิดขึ้นเมื่อตัวแปรควบคุมที่มีผลต่อผลลัพธ์ไม่ได้กระจายอย่างเท่าเทียมกันระหว่างกลุ่มการรักษา และผลของการรักษาถูกรบกวนด้วยผลของตัวแปรควบคุม (เช่น "อคติโดยบังเอิญ" ^{[ 54 ] [ 60 ]} ) หากกระบวนการสุ่มทำให้เกิดความไม่สมดุลในตัวแปรควบคุมที่เกี่ยวข้องกับผลลัพธ์ระหว่างกลุ่ม การประมาณค่าผลกระทบอาจมีอคติหากไม่ได้ปรับค่าสำหรับตัวแปรควบคุม (ซึ่งอาจวัดไม่ได้และเป็นไปไม่ได้ที่จะปรับค่า)

อย่างไรก็ตาม ไม่มีวิธีการสุ่มตัวอย่างแบบใดแบบหนึ่งที่ตอบโจทย์เป้าหมายเหล่านั้นได้ในทุกสถานการณ์ ดังนั้น นักวิจัยจึงต้องเลือกวิธีการสุ่มตัวอย่างที่เหมาะสมสำหรับงานวิจัยแต่ละชิ้น โดยพิจารณาจากข้อดีและข้อเสียของวิธีการนั้นๆ

นี่เป็นขั้นตอนที่ใช้กันทั่วไปและเข้าใจง่าย คล้ายกับ "การโยนเหรียญที่ยุติธรรมซ้ำๆ" ^{[ 54 ]}หรือที่รู้จักกันในชื่อการสุ่มแบบ "สมบูรณ์" หรือ "ไม่จำกัด" ซึ่งมีความแข็งแกร่งต่อทั้งอคติในการเลือกและอคติโดยบังเอิญ อย่างไรก็ตาม ข้อเสียหลักคือความเป็นไปได้ที่ขนาดกลุ่มจะไม่สมดุลใน RCT ขนาดเล็ก ดังนั้นจึงแนะนำให้ใช้เฉพาะกับ RCT ที่มีผู้เข้าร่วมมากกว่า 200 คนเท่านั้น^{[ 61 ]}

เพื่อปรับสมดุลขนาดกลุ่มใน RCT ขนาดเล็กแนะนำให้ใช้การสุ่มแบบ "จำกัด" บางรูปแบบ ^{[ 61 ]} ประเภทหลักของการสุ่มแบบจำกัดที่ใช้ใน RCT ได้แก่:

• การสุ่มแบบบล็อกสลับหรือการสุ่มแบบบล็อก: มีการระบุ "ขนาดบล็อก" และ "อัตราส่วนการจัดสรร" (จำนวนผู้เข้าร่วมในกลุ่มหนึ่งเทียบกับอีกกลุ่มหนึ่ง) และผู้เข้าร่วมจะถูกจัดสรรแบบสุ่มภายในแต่ละบล็อก^{[ 55 ]}ตัวอย่างเช่น ขนาดบล็อก 6 และอัตราส่วนการจัดสรร 2:1 จะนำไปสู่การสุ่มจัดสรรผู้เข้าร่วม 4 คนให้กับกลุ่มหนึ่งและ 2 คนให้กับอีกกลุ่มหนึ่ง การสุ่มประเภทนี้สามารถรวมกับการ " สุ่มแบบแบ่งชั้น " ได้ เช่น ตามศูนย์ในการทดลองแบบหลายศูนย์เพื่อ "ให้แน่ใจว่าลักษณะของผู้เข้าร่วมมีความสมดุลที่ดีในแต่ละกลุ่ม" ^{[ 6 ]}กรณีพิเศษของการสุ่มแบบบล็อกสลับคือการจัดสรรแบบสุ่มซึ่งตัวอย่างทั้งหมดจะถูกพิจารณาเป็นบล็อกเดียว^{[ 55 ]}ข้อเสียเปรียบที่สำคัญของการสุ่มแบบบล็อกสลับคือ แม้ว่าขนาดบล็อกจะใหญ่และสุ่มแตกต่างกัน แต่กระบวนการนี้ก็อาจนำไปสู่ความลำเอียงในการเลือกได้^{[ 57 ]}ข้อเสียอีกประการหนึ่งคือ การวิเคราะห์ข้อมูล "ที่เหมาะสม" จาก RCT แบบสุ่มสลับบล็อกจำเป็นต้องมีการแบ่งชั้นตามบล็อก^{[ 61 ]}
• วิธีการสุ่มแบบเหรียญที่มีอคติแบบปรับตัวได้ (ซึ่งการสุ่มแบบโถเป็นประเภทที่รู้จักกันอย่างแพร่หลายที่สุด): ในวิธีการเหล่านี้ซึ่งค่อนข้างไม่แพร่หลาย ความน่าจะเป็นของการถูกกำหนดให้กับกลุ่มจะลดลงหากกลุ่มนั้นมีจำนวนมากเกินไป และจะเพิ่มขึ้นหากกลุ่มนั้นมีจำนวนน้อยเกินไป^{[ 55 ]}เชื่อกันว่าวิธีการเหล่านี้ได้รับผลกระทบจากอคติในการเลือกน้อยกว่าการสุ่มแบบบล็อกสลับตำแหน่ง^{[ 61 ]}

มีการใช้ขั้นตอนการสุ่มแบบ "ปรับเปลี่ยนได้" อย่างน้อยสองประเภทในงานวิจัยแบบ RCT แต่ใช้น้อยกว่าการสุ่มแบบง่ายหรือแบบจำกัดมาก:

• การสุ่มแบบปรับตามตัวแปรร่วม ซึ่งประเภทหนึ่งคือการลดค่าให้น้อยที่สุด : ความน่าจะเป็นของการถูกกำหนดให้กับกลุ่มจะแตกต่างกันไปเพื่อลด "ความไม่สมดุลของตัวแปรร่วม" ให้น้อย ที่สุด ^{[ 61 ]}มีรายงานว่าการลดค่าให้น้อยที่สุดมีทั้ง "ผู้สนับสนุนและผู้คัดค้าน" ^{[ 55 ]}เนื่องจากการกำหนดกลุ่มให้กับบุคคลแรกเท่านั้นที่ถูกเลือกแบบสุ่มอย่างแท้จริง วิธีนี้จึงไม่ได้ขจัดอคติจากปัจจัยที่ไม่ทราบค่าออกไปโดยสิ้นเชิง^{[ 6 ]}
• การสุ่มแบบปรับตามการตอบสนอง หรือที่เรียกว่าการสุ่มแบบปรับตามผลลัพธ์: ความน่าจะเป็นของการถูกกำหนดให้อยู่ในกลุ่มจะเพิ่มขึ้นหากการตอบสนองของผู้ป่วยก่อนหน้านี้ในกลุ่มนั้นเป็นไปในทางที่ดี^{[ 61 ]}แม้ว่าจะมีการโต้แย้งว่าวิธีการนี้มีจริยธรรมมากกว่าการสุ่มแบบอื่น ๆ เมื่อความน่าจะเป็นที่การรักษาจะมีประสิทธิภาพหรือไม่มีประสิทธิภาพเพิ่มขึ้นในระหว่างการทดลองแบบสุ่มควบคุม แต่นักจริยธรรมยังไม่ได้ศึกษาวิธีการนี้อย่างละเอียด^{[ 62 ]}

“การปกปิดการจัดสรร” (ซึ่งนิยามว่า “ขั้นตอนในการปกป้องกระบวนการสุ่มเพื่อให้ไม่ทราบว่าผู้ป่วยจะได้รับการจัดสรรการรักษาใดก่อนที่ผู้ป่วยจะเข้าร่วมการศึกษา”) มีความสำคัญใน RCT ^{[ 63 ]}ในทางปฏิบัติ นักวิจัยทางคลินิกใน RCT มักพบว่าเป็นการยากที่จะรักษาความเป็นกลาง มีเรื่องเล่ามากมายเกี่ยวกับนักวิจัยที่ถือซองปิดผนึกส่องไฟหรือค้นสำนักงานเพื่อตรวจสอบการจัดกลุ่มเพื่อกำหนดการจัดกลุ่มผู้ป่วยรายต่อไป^{[ 55 ]}การปฏิบัติเช่นนี้ก่อให้เกิดอคติในการเลือกและตัวแปรแทรกซ้อน (ซึ่งควรลดให้น้อยที่สุดด้วยการสุ่ม) ซึ่งอาจบิดเบือนผลการศึกษาได้^{[ 55 ]}การปกปิดการจัดสรรที่เพียงพอจะช่วยป้องกันไม่ให้ผู้ป่วยและนักวิจัยค้นพบการจัดสรรการรักษาเมื่อการศึกษาเริ่มขึ้นและหลังจากที่การศึกษาเสร็จสิ้นแล้ว ผลข้างเคียงหรือเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ที่เกี่ยวข้องกับการรักษาอาจมีความเฉพาะเจาะจงมากพอที่จะเปิดเผยการจัดสรรให้กับผู้ทำการวิจัยหรือผู้ป่วย ซึ่งอาจก่อให้เกิดอคติหรือมีอิทธิพลต่อพารามิเตอร์เชิงอัตวิสัยใด ๆ ที่ผู้ทำการวิจัยเก็บรวบรวมหรือร้องขอจากผู้เข้าร่วมการวิจัย

วิธีการมาตรฐานบางอย่างในการรับรองการปกปิดการจัดสรร ได้แก่ ซองปิดผนึกทึบแสงที่มีหมายเลขเรียงลำดับ (SNOSE) ภาชนะที่มีหมายเลขเรียงลำดับ การสุ่มแบบควบคุมโดยร้านขายยา และการสุ่มแบบรวมศูนย์^{[ 55 ]}แนะนำให้รวมวิธีการปกปิดการจัดสรรไว้ในโปรโตคอล ของ RCT และควรรายงานวิธีการปกปิดการจัดสรรโดยละเอียดในสิ่งพิมพ์ของผลลัพธ์ของ RCT อย่างไรก็ตาม การศึกษาในปี 2548 พบว่า RCT ส่วนใหญ่มีการปกปิดการจัดสรรที่ไม่ชัดเจนในโปรโตคอล ในสิ่งพิมพ์ หรือทั้งสองอย่าง^{[ 64 ]}ในทางกลับกัน การศึกษาในปี 2551 ของการวิเคราะห์เมตา 146 ครั้ง สรุปว่าผลลัพธ์ของ RCT ที่มีการปกปิดการจัดสรรไม่เพียงพอหรือไม่ชัดเจน มีแนวโน้มที่จะเอนเอียงไปในทางที่เป็นประโยชน์ก็ต่อเมื่อผลลัพธ์ของ RCT เป็นแบบอัตนัยมากกว่าแบบวัตถุประสงค์^{[ 65 ]}

จำนวนหน่วยการรักษา (ผู้ถูกทดลองหรือกลุ่มผู้ถูกทดลอง) ที่กำหนดให้กับกลุ่มควบคุมและกลุ่มทดลอง มีผลต่อความน่าเชื่อถือของ RCT หากผลของการรักษามีขนาดเล็ก จำนวนหน่วยการรักษาในแต่ละกลุ่มอาจไม่เพียงพอสำหรับการปฏิเสธสมมติฐานว่างในการทดสอบทางสถิติ ที่เกี่ยวข้อง การไม่สามารถปฏิเสธสมมติฐานว่างได้จะหมายความว่าการรักษาไม่มีผลทางสถิติอย่างมีนัยสำคัญต่อผู้ถูกทดลองในการทดสอบที่กำหนด แต่เมื่อขนาดตัวอย่างเพิ่มขึ้น RCT เดียวกันอาจสามารถแสดงให้เห็นถึงผลของการรักษาอย่างมีนัยสำคัญได้ แม้ว่าผลนั้นจะมีขนาดเล็กก็ตาม^{[ 66 ]}

RCT อาจถูกปิดบัง (เรียกอีกอย่างว่า "ปิดบัง") โดย "ขั้นตอนที่ป้องกันไม่ให้ผู้เข้าร่วมการศึกษา ผู้ดูแล หรือผู้ประเมินผลลัพธ์รู้ว่าได้รับการแทรกแซงแบบใด" ^{[ 65 ]}ต่างจากการปกปิดการจัดสรร การปิดบังบางครั้งอาจไม่เหมาะสมหรือเป็นไปไม่ได้ที่จะดำเนินการใน RCT ตัวอย่างเช่น หาก RCT เกี่ยวข้องกับการรักษาที่ผู้ป่วยต้องมีส่วนร่วมอย่างแข็งขัน (เช่นกายภาพบำบัด ) ผู้เข้าร่วมจะไม่สามารถปิดบังการแทรกแซงได้

ตามธรรมเนียมแล้ว RCT แบบปิดบังข้อมูลจะถูกจัดประเภทเป็น "แบบปิดบังข้อมูลฝ่ายเดียว" "แบบปิดบังข้อมูลสองฝ่าย" หรือ "แบบปิดบังข้อมูลสามฝ่าย" อย่างไรก็ตาม ในปี 2544 และ 2549 มีการศึกษา 2 ชิ้นที่แสดงให้เห็นว่าคำศัพท์เหล่านี้มีความหมายที่แตกต่างกันสำหรับบุคคลต่างๆ^{[ 67 ] [ 68 ]}คำแถลง CONSORT ปี 2553 ระบุว่าผู้เขียนและบรรณาธิการไม่ควรใช้คำว่า "แบบปิดบังข้อมูลฝ่ายเดียว" "แบบปิดบังข้อมูลสองฝ่าย" และ "แบบปิดบังข้อมูลสามฝ่าย" แต่รายงานของ RCT แบบปิดบังข้อมูลควรกล่าวถึง "หากมีการดำเนินการ ใครบ้างที่ถูกปิดบังข้อมูลหลังจากได้รับการมอบหมายให้เข้าร่วมการแทรกแซง (เช่น ผู้เข้าร่วม ผู้ให้บริการดูแล ผู้ประเมินผลลัพธ์) และอย่างไร" ^{[ 6 ]}

RCT ที่ไม่มีการปิดบังเรียกว่า "ไม่ปิดบัง" ^{[ 69 ]} "เปิด" ^{[ 70 ]}หรือ (หากการแทรกแซงเป็นยา) " เปิดฉลาก " ^{[ 71 ]}ในปี 2551 การศึกษาหนึ่งสรุปว่าผลลัพธ์ของ RCT ที่ไม่ปิดบังมีแนวโน้มที่จะเอนเอียงไปในทางที่เป็นประโยชน์ก็ต่อเมื่อผลลัพธ์ของ RCT เป็นแบบอัตนัยมากกว่าแบบวัตถุประสงค์^{[ 65 ]}ตัวอย่างเช่น ใน RCT ของการรักษาโรคปลอกประสาทเสื่อมแข็ง แพทย์ระบบประสาทที่ไม่ปิดบัง (แต่ไม่ใช่แพทย์ระบบประสาทที่ปิดบัง) รู้สึกว่าการรักษานั้นเป็นประโยชน์^{[ 72 ]}ใน RCT เชิงปฏิบัติ แม้ว่าผู้เข้าร่วมและผู้ให้บริการมักจะไม่ปิดบัง แต่ "ยังคงเป็นที่พึงปรารถนาและมักเป็นไปได้ที่จะปิดบังผู้ประเมินหรือได้รับแหล่งข้อมูลที่เป็นกลางสำหรับการประเมินผลลัพธ์" ^{[ 52 ]}

ประเภทของวิธีการทางสถิติที่ใช้ใน RCT ขึ้นอยู่กับลักษณะของข้อมูล และได้แก่:

• สำหรับ ข้อมูลผลลัพธ์ แบบสองทาง (ไบนารี) สามารถใช้ การถดถอยโลจิสติก (เช่น เพื่อทำนายการตอบสนองทางไวรัสวิทยาที่ยั่งยืนหลังจากได้รับเพกินเทอร์เฟอรอนอัลฟา-2aสำหรับโรคไวรัสตับอักเสบซี^{[ 73 ]} ) และวิธีการอื่นๆ ได้
• สำหรับข้อมูลผลลัพธ์ต่อเนื่องการวิเคราะห์ความแปรปรวนร่วม (เช่น สำหรับการเปลี่ยนแปลงระดับไขมันในเลือดหลังจากได้รับอะโทร์วาสแตตินหลังจาก เกิด ภาวะหลอดเลือดหัวใจตีบ เฉียบพลัน ^{[ 74 ]} ) จะทดสอบผลกระทบของตัวแปรทำนาย
• สำหรับข้อมูลผลลัพธ์เวลาถึงเหตุการณ์ที่อาจถูกตัดออกการวิเคราะห์การอยู่รอด ( เช่นตัวประมาณ Kaplan–Meierและแบบจำลอง Cox proportional hazardsสำหรับเวลาถึงโรคหลอดเลือดหัวใจหลังจากได้รับการบำบัดทดแทนฮอร์โมนในวัยหมดประจำเดือน^{[ 75 ]} ) ถือว่าเหมาะสม

ไม่ว่าจะใช้วิธีทางสถิติแบบใดก็ตาม สิ่งสำคัญที่ควรพิจารณาในการวิเคราะห์ข้อมูลจากการทดลองแบบสุ่มควบคุม (RCT) ได้แก่:

• ควรยุติ RCT ก่อนกำหนดเนื่องจากผลลัพธ์ระหว่างกาลหรือไม่ ตัวอย่างเช่น RCT อาจถูกยุติก่อนกำหนดหากการแทรกแซงก่อให้เกิด "ผลประโยชน์หรืออันตรายที่มากกว่าที่คาดไว้" หรือหาก "นักวิจัยพบหลักฐานว่าไม่มีความแตกต่างที่สำคัญระหว่างการแทรกแซงแบบทดลองและแบบควบคุม" ^{[ 6 ]}
• ขอบเขตที่สามารถวิเคราะห์กลุ่มได้อย่างแม่นยำตามที่ปรากฏเมื่อทำการสุ่ม (เช่นใช้การวิเคราะห์แบบ "เจตนาที่จะรักษา " หรือไม่) การวิเคราะห์แบบ "เจตนาที่จะรักษา" ที่ "บริสุทธิ์" นั้น "เป็นไปได้เฉพาะเมื่อมีข้อมูลผลลัพธ์ที่สมบูรณ์" สำหรับผู้เข้าร่วมการสุ่มทั้งหมด ^{[ 76 ]}เมื่อข้อมูลผลลัพธ์บางส่วนหายไป ตัวเลือกต่างๆ ได้แก่ การวิเคราะห์เฉพาะกรณีที่มีผลลัพธ์ที่ทราบแล้ว และการใช้ข้อมูลที่ประมาณค่า^{[ 6 ]}อย่างไรก็ตาม ยิ่งการวิเคราะห์สามารถรวมผู้เข้าร่วมทั้งหมดในกลุ่มที่พวกเขาได้รับการสุ่มมากเท่าใด ความลำเอียงที่ RCT จะได้รับก็จะยิ่งน้อยลงเท่านั้น^{[ 6 ]}
• ควรทำการวิเคราะห์กลุ่มย่อยหรือไม่ การวิเคราะห์กลุ่มย่อยมักไม่แนะนำ เนื่องจาก การเปรียบเทียบหลายครั้งอาจทำให้เกิดผลลัพธ์ที่เป็นบวกเท็จซึ่งไม่สามารถยืนยันได้ด้วยการศึกษาอื่น^{[ 6 ]}

แถลงการณ์ CONSORT 2010คือ "ชุดคำแนะนำขั้นต่ำตามหลักฐานเชิงประจักษ์สำหรับการรายงาน RCT" ^{[ 77 ]}รายการตรวจสอบ CONSORT 2010 ประกอบด้วย 25 รายการ (หลายรายการมีรายการย่อย) โดยเน้นที่ "การทดลองแบบขนานสองกลุ่มแบบสุ่มรายบุคคล" ซึ่งเป็น RCT ประเภทที่พบได้บ่อยที่สุด^{[ 1 ]}

สำหรับรูปแบบการศึกษา RCT อื่นๆ ได้มีการเผยแพร่ " ส่วนขยายของ CONSORT " ตัวอย่างเช่น:

• แถลงการณ์ Consort 2010: การขยายการทดลองแบบสุ่มคลัสเตอร์^{[ 78 ]}
• แถลงการณ์ Consort 2010: การแทรกแซงการรักษาที่ไม่ใช้ยา^{[ 79 ] [ 80 ]}
• "การรายงานจุดสิ้นสุดตัวแทนในรายงานการทดลองควบคุมแบบสุ่ม (CONSORT-Surrogate): รายการตรวจสอบส่วนขยายพร้อมคำอธิบายและรายละเอียดเพิ่มเติม" ^{[ 81 ]}

งานวิจัยสองชิ้นที่ตีพิมพ์ในThe New England Journal of Medicineในปี 2000 พบว่าการศึกษาเชิงสังเกตและการทดลองแบบสุ่มที่มีการควบคุม (RCT) โดยรวมแล้วให้ผลลัพธ์ที่คล้ายคลึงกัน^{[ 82 ] [ 83 ]}ผู้เขียนผลการศึกษาในปี 2000 ตั้งคำถามถึงความเชื่อที่ว่า "การศึกษาเชิงสังเกตไม่ควรนำมาใช้ในการกำหนดการดูแลทางการแพทย์ตามหลักฐานเชิงประจักษ์" และผลลัพธ์ของการทดลองแบบสุ่มที่มีการควบคุม (RCT) เป็น "หลักฐานที่มีคุณภาพสูงสุด" ^{[ 82 ] [ 83 ]}อย่างไรก็ตาม งานวิจัยในปี 2001 ที่ตีพิมพ์ในJournal of the American Medical Associationสรุปว่า "ความคลาดเคลื่อนที่เกินกว่าโอกาสเกิดขึ้นได้ และความแตกต่างในขนาดของผลการรักษาที่ประเมินไว้นั้นพบได้บ่อยมาก" ระหว่างการศึกษาเชิงสังเกตและการทดลองแบบสุ่มที่มีการควบคุม (RCT) ^{[ 84 ]}ตามการทบทวนของ Cochrane ในปี 2014 (ปรับปรุงในปี 2024) มีหลักฐานเพียงเล็กน้อยสำหรับความแตกต่างของผลกระทบที่สำคัญระหว่างการศึกษาเชิงสังเกตและการทดลองแบบสุ่มที่มีการควบคุม^{[ 85 ]} ในการประเมินความแตกต่าง จำเป็นต้องพิจารณาสิ่งอื่นๆ นอกเหนือจากการออกแบบ เช่น ความแตกต่างกัน ประชากร การแทรกแซง หรือตัวเปรียบเทียบ^{[ 85 ]}

มีเหตุผลอีกสองประการที่ตั้งคำถามถึงการมีส่วนร่วมของงานวิจัยแบบ RCT ต่อองค์ความรู้ทางวิทยาศาสตร์นอกเหนือจากงานวิจัยประเภทอื่นๆ:

• หากการออกแบบการศึกษาได้รับการจัดอันดับตามศักยภาพในการค้นพบใหม่หลักฐานเชิงประจักษ์จะอยู่ในอันดับต้น ๆ ตามด้วยการศึกษาเชิงสังเกต และตามด้วย RCT ^{[ 86 ]}
• RCT อาจไม่จำเป็นสำหรับการรักษาที่มีผลอย่างรวดเร็วและเห็นผลชัดเจนเมื่อเทียบกับแนวโน้มตามธรรมชาติที่คาดว่าจะคงที่หรือแย่ลงเรื่อยๆ ของอาการที่ได้รับการรักษา^{[ 87 ] [ 88 ]}ตัวอย่างหนึ่งคือเคมีบำบัดแบบผสมผสานรวมถึงซิสพลาตินสำหรับมะเร็งอัณฑะระยะแพร่กระจาย ซึ่งเพิ่มอัตราการรักษาจาก 5% เป็น 60% ในการศึกษาที่ไม่ใช่แบบสุ่มในปี 1977 ^{[ 88 ] [ 89 ]}

เช่นเดียวกับวิธีการทางสถิติทั้งหมด RCT ก็มีข้อผิดพลาดทางสถิติทั้งประเภทที่ 1 ("ผลบวกเท็จ") และประเภทที่ 2 ("ผลลบเท็จ")เช่นกัน สำหรับข้อผิดพลาดประเภทที่ 1 โดยทั่วไป RCT จะใช้ค่า 0.05 (เช่น 1 ใน 20) เป็นความน่าจะเป็นที่ RCT จะพบว่าการรักษาที่มีประสิทธิภาพเท่ากันสองวิธีแตกต่างกันอย่างมีนัยสำคัญ^{[ 90 ]}สำหรับข้อผิดพลาดประเภทที่ 2 แม้ว่าจะมีการตีพิมพ์บทความในปี 1978 ที่ระบุว่าขนาดตัวอย่างของ RCT ที่เป็น "ลบ" จำนวนมากมีขนาดเล็กเกินไปที่จะสรุปผลลบได้อย่างชัดเจน^{[ 91 ]}แต่ในปี 2005-2006 RCT จำนวนมากยังคงมีการคำนวณขนาดตัวอย่างที่ไม่ถูกต้องหรือไม่รายงานอย่างครบถ้วน^{[ 92 ]}

การทบทวนผลลัพธ์โดยผู้ทรงคุณวุฒิเป็นส่วนสำคัญของวิธีการทางวิทยาศาสตร์ผู้ทบทวนจะตรวจสอบผลการศึกษาเพื่อหาปัญหาที่อาจเกิดขึ้นกับการออกแบบซึ่งอาจนำไปสู่ผลลัพธ์ที่ไม่น่าเชื่อถือ (เช่น โดยการสร้างอคติอย่างเป็นระบบ ) ประเมินการศึกษาในบริบทของการศึกษาที่เกี่ยวข้องและหลักฐานอื่น ๆ และประเมินว่าการศึกษาสามารถถือได้อย่างสมเหตุสมผลว่าได้พิสูจน์ข้อสรุปแล้วหรือไม่ เพื่อเน้นย้ำถึงความจำเป็นในการทบทวนโดยผู้ทรงคุณวุฒิและอันตรายของการสรุปผลเกินจริง นักวิจัยทางการแพทย์สองคนในเขตบอสตันได้ทำการทดลองแบบสุ่มควบคุม โดยสุ่มให้ผู้เข้าร่วมทดลอง 23 คน กระโดดจากเครื่องบินปีกสองชั้นหรือเฮลิคอปเตอร์ โดยใช้ร่มชูชีพหรือกระเป๋าเป้เปล่า การศึกษาสามารถรายงานได้อย่างแม่นยำว่าร่มชูชีพไม่สามารถลดการบาดเจ็บได้เมื่อเทียบกับกระเป๋าเป้เปล่า บริบทสำคัญที่จำกัดการนำข้อสรุปนี้ไปใช้โดยทั่วไปคือเครื่องบินจอดอยู่บนพื้น และผู้เข้าร่วมกระโดดลงมาเพียงประมาณสองฟุต^{[ 93 ]}

การทดลองแบบสุ่มและควบคุม (RCTs) ถือเป็นหลักฐานทางวิทยาศาสตร์ ที่น่าเชื่อถือที่สุด ในลำดับชั้นของหลักฐานที่มีอิทธิพลต่อนโยบายและการปฏิบัติทางการแพทย์ เนื่องจาก RCTs ช่วยลดความสัมพันธ์เชิงสาเหตุที่ผิดพลาดและอคติ ผลลัพธ์ของ RCTs สามารถนำมารวมกันใน การทบทวนอย่างเป็นระบบ ซึ่งกำลังถูกนำมาใช้มากขึ้นในการดำเนินการตามหลักฐานเชิงประจักษ์ตัวอย่างขององค์กรทางวิทยาศาสตร์ที่พิจารณาว่า RCTs หรือการทบทวนอย่างเป็นระบบของ RCTs เป็นหลักฐานที่มีคุณภาพสูงสุด ได้แก่:

• นับตั้งแต่ปี 1998 สภาวิจัยสุขภาพและการแพทย์แห่งชาติของออสเตรเลียได้กำหนดให้หลักฐานระดับ "ระดับ I" เป็นหลักฐานที่ "ได้มาจากการทบทวนอย่างเป็นระบบของการทดลองแบบสุ่มที่มีการควบคุมที่เกี่ยวข้องทั้งหมด" และหลักฐานระดับ "ระดับ II" เป็นหลักฐานที่ "ได้มาจากการทดลองแบบสุ่มที่มีการควบคุมที่ออกแบบอย่างเหมาะสมอย่างน้อยหนึ่งรายการ" ^{[ 94 ]}
• นับตั้งแต่ปี 2001 เป็นต้นมา ในการให้คำแนะนำแนวทางปฏิบัติทางคลินิกคณะทำงานบริการป้องกันโรคแห่งสหรัฐอเมริกาได้พิจารณาทั้งการออกแบบการศึกษาและความถูกต้องภายใน ของการศึกษา เป็นตัวบ่งชี้คุณภาพของการศึกษา^{[ 95 ]}โดยได้ยอมรับ "หลักฐานที่ได้จากการทดลองควบคุมแบบสุ่มอย่างน้อยหนึ่งครั้ง" ที่มีความถูกต้องภายในที่ ดี (เช่น การให้คะแนน "I-ดี") ว่าเป็นหลักฐานที่มีคุณภาพสูงสุดที่มีอยู่^{[ 95 ]}
• กลุ่มทำงาน GRADEสรุปในปี 2551 ว่า "การทดลองแบบสุ่มที่ไม่มีข้อจำกัดที่สำคัญถือเป็นหลักฐานที่มีคุณภาพสูง" ^{[ 96 ]}
• สำหรับประเด็นที่เกี่ยวข้องกับ "การบำบัด/การป้องกัน สาเหตุ/อันตราย" ศูนย์ Oxford สำหรับการแพทย์ตามหลักฐานเชิงประจักษ์ในปี 2011 ได้กำหนดหลักฐาน "ระดับ 1a" ว่าเป็นการทบทวนอย่างเป็นระบบของ RCT ที่สอดคล้องกัน และหลักฐาน "ระดับ 1b" ว่าเป็น "RCT แต่ละรายการ (ที่มีช่วงความเชื่อมั่น แคบ )" ^{[ 97 ]}

งานวิจัยแบบสุ่มและควบคุม (RCT) ที่น่าสนใจซึ่งให้ผลลัพธ์ที่คาดไม่ถึงและนำไปสู่การเปลี่ยนแปลงในแนวทางการปฏิบัติทางคลินิก ได้แก่:

• หลังจากได้รับการอนุมัติจากสำนักงานคณะกรรมการอาหารและยา ยาต้านภาวะหัวใจเต้นผิดจังหวะเฟลคาไนด์และเอนคาไนด์ได้วางจำหน่ายในตลาดในปี 1986 และ 1987 ตามลำดับ^{[ 98 ]}การศึกษาแบบไม่สุ่มเกี่ยวกับยาเหล่านี้มีลักษณะ "น่าชื่นชม" ^{[ 99 ]}และยอดขายเพิ่มขึ้นเป็นจำนวนรวมประมาณ 165,000 ใบสั่งยาต่อเดือนในช่วงต้นปี 1989 ^{[ 98 ]} อย่างไรก็ตาม ในปีนั้น รายงานเบื้องต้นของการทดลองแบบสุ่มสรุปว่ายาทั้งสองชนิดเพิ่มอัตราการเสียชีวิต^{[ 100 ]} จากนั้น ยอดขายของยาจึงลดลง^{[ 98 ]}
• ก่อนปี 2002 จากการศึกษาเชิงสังเกต แพทย์มักจะสั่งจ่ายฮอร์โมนทดแทนให้กับสตรีวัยหมดประจำเดือนเพื่อป้องกันภาวะกล้ามเนื้อหัวใจขาดเลือด [ ^{99 ] อย่างไรก็ตาม}ในปี 2002 และ 2004 งานวิจัยแบบสุ่มควบคุม (RCT) ที่ตีพิมพ์จากWomen's Health Initiativeระบุว่า สตรีที่รับฮอร์โมนทดแทนด้วยเอสโตรเจนและโปรเจสตินมีอัตราการเกิดภาวะกล้ามเนื้อหัวใจขาดเลือดสูงกว่าสตรีที่ได้รับยาหลอก และการใช้ฮอร์โมนทดแทนด้วยเอสโตรเจนเพียงอย่างเดียวไม่ได้ช่วยลดอุบัติการณ์ของโรคหลอดเลือดหัวใจ^{[ 75 ] [ 101 ]} คำอธิบายที่เป็นไปได้สำหรับความแตกต่างระหว่างการศึกษาเชิงสังเกตและงานวิจัยแบบสุ่มควบคุม (RCT) เกี่ยวข้องกับความแตกต่างในวิธีการ รูปแบบของฮอร์โมนที่ใช้ และประชากรที่ศึกษา^{[ 102 ] [ 103 ]}การใช้ฮอร์โมนทดแทนลดลงหลังจากมีการตีพิมพ์งานวิจัยแบบสุ่มควบคุม (RCT) ^{[ 104 ]}

เอกสารจำนวนมากกล่าวถึงข้อเสียของ RCT ^{[ 87 ] [ 105 ] [ 106 ]} ข้อเสียที่ถูกกล่าวถึงบ่อยที่สุด ได้แก่:

RCT อาจมีราคาแพง^{[ 106 ]}การศึกษาหนึ่งพบว่าRCT ระยะที่ 3 จำนวน 28 รายการได้รับทุนจาก สถาบันแห่งชาติเพื่อความผิดปกติทางระบบประสาทและโรคหลอดเลือดสมองก่อนปี 2000 โดยมีค่าใช้จ่ายรวม 335 ล้านดอลลาร์สหรัฐ^{[ 107 ]}ซึ่งมี ค่าใช้จ่าย เฉลี่ย 12 ล้านดอลลาร์สหรัฐต่อ RCT อย่างไรก็ตามผลตอบแทนจากการลงทุนใน RCT อาจสูง เนื่องจากงานวิจัยเดียวกันนี้คาดการณ์ว่า RCT ทั้ง 28 รายการก่อให้เกิด "ผลประโยชน์สุทธิแก่สังคมในระยะเวลา 10 ปี" มากถึง 46 เท่าของค่าใช้จ่ายของโครงการทดลอง โดยพิจารณาจากการประเมินปีชีวิตที่ปรับคุณภาพแล้วให้เท่ากับผลิตภัณฑ์มวลรวมภายในประเทศเฉลี่ยต่อหัว ที่แพร่หลาย ^{[ 107 ]}

การดำเนินการ RCT ต้องใช้เวลาหลายปีกว่าจะได้รับการตีพิมพ์ ดังนั้น ข้อมูลจึงถูกจำกัดจากชุมชนทางการแพทย์เป็นเวลานาน และอาจมีความเกี่ยวข้องน้อยลงเมื่อถึงเวลาตีพิมพ์^{[ 108 ]}

การรักษา RCT ไว้เป็นเวลาหลายปีหรือหลายทศวรรษนั้นมีค่าใช้จ่ายสูง ซึ่งจะเป็นช่วงเวลาที่เหมาะสมที่สุดสำหรับการประเมินการแทรกแซงบางอย่าง^{[ 87 ] [ 106 ]}

การแทรกแซงเพื่อป้องกันเหตุการณ์ที่เกิดขึ้นไม่บ่อยนัก (เช่นกลุ่มอาการเสียชีวิตเฉียบพลันในทารก ) และผลลัพธ์ที่ไม่พึงประสงค์ที่พบได้ไม่บ่อย (เช่น ผลข้างเคียงที่หายากของยา) จะต้องอาศัย RCT ที่มีขนาดตัวอย่างใหญ่มาก ดังนั้นจึงอาจประเมินได้ดีที่สุดโดยการศึกษาเชิงสังเกต^{[ 87 ]}

เนื่องจากค่าใช้จ่ายในการดำเนินการ RCT มักจะตรวจสอบเพียงตัวแปรเดียวหรือตัวแปรเพียงไม่กี่ตัวเท่านั้น ซึ่งแทบจะไม่สะท้อนภาพรวมทั้งหมดของสถานการณ์ทางการแพทย์ที่ซับซ้อน ในขณะที่รายงานกรณีศึกษาเช่น สามารถให้รายละเอียดเกี่ยวกับ สถานการณ์ ทางการแพทย์ ของผู้ป่วยได้หลายด้าน (เช่นประวัติผู้ป่วยการตรวจร่างกายการวินิจฉัยด้านจิตสังคมการติดตามผล) ^{[ 108 ]}

การศึกษาในปี 2011 ที่ดำเนินการเพื่อเปิดเผยความขัดแย้งทางผลประโยชน์ ที่อาจเกิดขึ้น ในงานวิจัยพื้นฐานที่ใช้สำหรับการวิเคราะห์เมตาในทางการแพทย์ ได้ทบทวนการวิเคราะห์เมตา 29 รายการ และพบว่าความขัดแย้งทางผลประโยชน์ในงานวิจัยที่เป็นพื้นฐานของการวิเคราะห์เมตานั้นแทบจะไม่ถูกเปิดเผยเลย การวิเคราะห์เมตา 29 รายการประกอบด้วย 11 รายการจากวารสารการแพทย์ทั่วไป 15 รายการจากวารสารการแพทย์เฉพาะทาง และ 3 รายการจาก ฐานข้อมูล Cochrane Database of Systematic Reviews การวิเคราะห์เมตา 29 รายการได้ทบทวนการทดลองแบบสุ่มควบคุม (RCT) รวม 509 รายการ ในจำนวนนี้ 318 รายการรายงานแหล่งทุน โดย 219 รายการ (69%) ได้รับทุนจากภาคอุตสาหกรรม 132 จาก 509 รายการ RCT รายงานการเปิดเผยความขัดแย้งทางผลประโยชน์ของผู้เขียน โดย 91 รายการ (69%) เปิดเผยความสัมพันธ์ทางการเงินกับภาคอุตสาหกรรมกับผู้เขียนอย่างน้อยหนึ่งคน อย่างไรก็ตาม ข้อมูลดังกล่าวแทบจะไม่ถูกสะท้อนในการวิเคราะห์เมตาเลย มีเพียงสองรายการ (7%) เท่านั้นที่รายงานแหล่งทุนของ RCT และไม่มีรายการใดรายงานความสัมพันธ์ระหว่างผู้เขียน RCT กับภาคอุตสาหกรรม ผู้เขียนสรุปว่า "หากไม่มีการรับทราบถึงผลประโยชน์ทับซ้อนอันเนื่องมาจากเงินทุนจากอุตสาหกรรมหรือความสัมพันธ์ทางการเงินระหว่างผู้เขียนกับอุตสาหกรรมจาก RCT ที่รวมอยู่ในการวิเคราะห์เมตา ความเข้าใจและการประเมินหลักฐานจากการวิเคราะห์เมตาของผู้อ่านอาจได้รับผลกระทบ" ^{[ 109 ]}

RCT บางรายการได้รับการสนับสนุนทางการเงินทั้งหมดหรือบางส่วนจากอุตสาหกรรมการดูแลสุขภาพ (เช่นอุตสาหกรรมยา ) ตรงข้ามกับรัฐบาล องค์กรไม่แสวงหาผลกำไร หรือแหล่งอื่นๆ การทบทวนอย่างเป็นระบบที่ตีพิมพ์ในปี 2546 พบว่ามีบทความ 4 บทความในช่วงปี 1986–2545 ที่เปรียบเทียบ RCT ที่ได้รับการสนับสนุนจากอุตสาหกรรมและไม่ได้รับการสนับสนุนจากอุตสาหกรรม และในทุกบทความมีความสัมพันธ์ระหว่างการสนับสนุนจากอุตสาหกรรมและผลลัพธ์การศึกษาที่เป็นบวก^{[ 110 ]}การศึกษาในปี 2547 ของ RCT ในช่วงปี 1999–2544 ที่ตีพิมพ์ในวารสารทางการแพทย์และศัลยกรรมชั้นนำ พบว่า RCT ที่ได้รับทุนจากอุตสาหกรรม "มีแนวโน้มที่จะเกี่ยวข้องกับผลการค้นพบที่เป็นไปในทางสนับสนุนอุตสาหกรรมอย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ" ^{[ 111 ]}ผลลัพธ์เหล่านี้สะท้อนให้เห็นในการทดลองในด้านศัลยกรรม ซึ่งแม้ว่าการได้รับทุนจากอุตสาหกรรมจะไม่มีผลต่ออัตราการยุติการทดลอง แต่ก็เกี่ยวข้องกับโอกาสในการตีพิมพ์ที่ต่ำกว่าสำหรับการทดลองที่เสร็จสมบูรณ์^{[ 112 ]}เหตุผลหนึ่งที่เป็นไปได้สำหรับผลลัพธ์ที่เอื้อประโยชน์ต่ออุตสาหกรรมใน RCT ที่ได้รับทุนจากอุตสาหกรรมที่ตีพิมพ์คืออคติในการตีพิมพ์ [ ^{111 ] ผู้} เขียนคนอื่นๆ ได้อ้างถึงเป้าหมายที่แตกต่างกันของการวิจัยทางวิชาการและการวิจัยที่ได้รับการสนับสนุนจากอุตสาหกรรมว่าเป็นปัจจัยที่ทำให้เกิดความแตกต่าง ผู้สนับสนุนเชิงพาณิชย์อาจมุ่งเน้นไปที่การทำการทดลองยาที่แสดงให้เห็นถึงศักยภาพแล้วในการทดลองระยะเริ่มต้น และการทำซ้ำผลลัพธ์เชิงบวกก่อนหน้านี้เพื่อให้เป็นไปตามข้อกำหนดด้านกฎระเบียบสำหรับการอนุมัติยา^{[ 113 ]}

แม้ว่า RCT จะถือเป็นมาตรฐานทองคำของการวิจัยในเวชศาสตร์เชิงประจักษ์ แต่ก็อาจไม่เหมาะสมสำหรับการศึกษาในบางบริบท ตัวอย่างเช่น RCT อาจไม่เหมาะสมสำหรับการศึกษาการแทรกแซงทางการแพทย์ที่มีประโยชน์ "ชัดเจน" ต่อผู้ป่วย^{[ 87 ]}เนื่องจากการปฏิบัติดังกล่าวจะปฏิเสธการรักษาที่มีประสิทธิภาพแก่กลุ่มควบคุมอย่างไม่ถูกต้องตาม หลักจริยธรรม ^{[ 34 ]}ความท้าทายอาจเกิดขึ้นในกรณีที่การรักษาต้องอาศัยการมีส่วนร่วมอย่างแข็งขันของผู้เข้าร่วม เช่น จิตบำบัดหรือแนวทางที่อิงกับการพัฒนาชุมชน^{[ 87 ]}

ในอดีต การใช้ RCT อย่างมีประสิทธิภาพในการศึกษาขั้นตอนการผ่าตัดเป็นเรื่องยาก ต่างจากการศึกษาเกี่ยวกับยาที่การปกปิดข้อมูลมักทำได้ค่อนข้างง่ายโดยใช้ยาหลอก การปกปิดข้อมูลของผู้ทำการวิจัยที่เป็นศัลยแพทย์อาจเป็นไปไม่ได้ในการทดลองผ่าตัด^{[ 114 ]}และผลกระทบทางสรีรวิทยาที่เห็นได้ชัดของการผ่าตัดอาจทำให้การปกปิดข้อมูลของผู้เข้ารับการทดลองเป็นไปได้ยากหากไม่มีการใช้กลุ่มควบคุมหลอก ซึ่งถือว่าทำได้เฉพาะกับการผ่าตัดบางประเภทเท่านั้น^{[ 115 ]}

RCT อาจถูกพิจารณาว่าไม่สามารถทำได้หรือไม่เหมาะสมทางจริยธรรมสำหรับการศึกษาผลกระทบต่อสุขภาพจิตของการแทรกแซงที่มีผลกระทบทางกายภาพที่ชัดเจน โดยเฉพาะอย่างยิ่งเมื่อผู้ป่วยต้องการอย่างมาก เช่นการทำแท้งและการดูแลสุขภาพวัยรุ่นข้ามเพศ [ ^{116 ] นอกเหนือ}จากการทำให้การปกปิดข้อมูลไม่สมบูรณ์แล้ว การออกแบบการศึกษา RCT สำหรับการแทรกแซงบางอย่างเหล่านี้ยังมีแนวโน้มที่จะทำให้เกิดการถอนตัว การไม่ปฏิบัติตาม และอคติในการตอบสนองในกลุ่มควบคุม ทำให้ RCT อาจไม่น่าเชื่อถือ^{[ 116 ]}

เนื่องจากการเกิดขึ้นของ RCT ในสาขาสังคมศาสตร์เมื่อไม่นานมานี้ การประยุกต์ใช้ในสาขาเหล่านี้จึงยังคงเป็นประเด็นถกเถียงในหมู่นักวิชาการ นักเขียนบางคนจากสาขาการแพทย์หรือสุขภาพได้โต้แย้งว่างานวิจัยที่มีอยู่แล้วในสาขาสังคมศาสตร์หลายสาขาขาดความเข้มงวด และควรได้รับการปรับปรุงโดยการใช้การทดลองควบคุมแบบสุ่มมากขึ้น^{[ 117 ]}ในทำนองเดียวกัน นักเศรษฐศาสตร์หลายคนพบว่า RCT เป็นมาตรฐานทองคำในการรับรองว่าผลลัพธ์แสดงถึงการอนุมานเชิงสาเหตุไม่ใช่เพียงแค่ความสัมพันธ์^{[ 118 ]}โดยรวมแล้ว การปรับใช้ RCT ในสังคมศาสตร์มีความสำคัญมากขึ้นในช่วงไม่กี่ทศวรรษที่ผ่านมา

การทดลองแบบสุ่มควบคุม (RCT) ได้กลายเป็นวิธีการหลักในการระบุความสัมพันธ์เชิงสาเหตุในการศึกษาเศรษฐศาสตร์จุลภาค โดยเฉพาะอย่างยิ่งในเศรษฐศาสตร์การพัฒนาในปี 1994 Paul Glewweผู้ได้รับรางวัลโนเบลในเวลาต่อมาMichael KremerและSylvie Moulinได้เริ่มการทดลองแบบสุ่มควบคุมครั้งแรกๆ ในบริบททางเศรษฐศาสตร์ โดยดำเนินการแทรกแซงระยะยาวในโรงเรียนแห่งหนึ่งในเคนยาและตีพิมพ์ผลลัพธ์ในอีกสิบห้าปีต่อมา^{[ 119 ]}สามปีต่อมาในปี 1997 การทดลองภาคสนามที่ใหญ่ที่สุดในบริบทของประเทศกำลังพัฒนา โครงการ PROGRESAในเม็กซิโกได้รับการศึกษาโดยนักวิจัยทางเศรษฐศาสตร์จำนวนมาก^{[ 120 ] [ 121 ]}ผลกระทบของการทดลองแบบสุ่มควบคุมต่อสาขาวิชานี้มีแต่จะเพิ่มขึ้นเรื่อยๆ เนื่องจากนักเศรษฐศาสตร์พบว่าวิธีการนี้เป็นแนวทางที่ดีที่สุดในการระบุความสัมพันธ์เชิงสาเหตุ แม้ว่าจะไม่ได้อยู่ในระดับแนวหน้า แต่การใช้การทดลองแบบสุ่มควบคุม (RCT) ได้ช่วยเสริมสร้างความน่าเชื่อถือในการปฏิวัติวงการเศรษฐศาสตร์จุลภาคเชิงประจักษ์ ตลอดจนได้รับความนิยมมากขึ้นอันเป็นผลมาจากความต้องการการระบุผลลัพธ์ที่เข้มงวดกว่าเดิม

แม้ว่าจะมีการเปลี่ยนแปลงไปสู่การใช้ RCT ในการวิจัย แต่ก็ยังคงมีความเห็นที่แตกต่างกันในหมู่นักเศรษฐศาสตร์เกี่ยวกับการใช้งาน^{[ 118 ]} John A. Listผู้สนับสนุนการทดลองภาคสนาม โดยเฉพาะ RCT พบว่าวิธีการนี้แตกต่างอย่างมีนัยสำคัญจากการทดลองในห้องปฏิบัติการและด้วยเหตุนี้จึงให้มาตรการที่แข็งแกร่งกว่าสำหรับการระบุ^{[ 122 ]} RCT ยังมีข้อดีในการให้ข้อมูลการสังเกต ที่แท้จริง ซึ่งสามารถนำมาใช้ได้ในกรณีที่ไม่มีข้อมูลจะทำให้ยากต่อการสร้างแบบจำลองเชิงสาเหตุ

สมาคมเศรษฐศาสตร์อเมริกัน (American Economic Association)รักษาระบบทะเบียนของ RCT ที่กำลังดำเนินการและเสร็จสิ้นแล้วทั้งหมดในสาขาวิชานี้^{[ 123 ]}ระบบทะเบียนนี้ใช้งานได้ฟรีและออกแบบมาเพื่อให้มั่นใจว่านักวิจัยสามารถแบ่งปันข้อมูลเกี่ยวกับการทำงานภาคสนามที่กำลังดำเนินอยู่ ตลอดจนความล้มเหลวหรือข้อจำกัดของการตั้งค่าการศึกษา^{[ 124 ]}นับตั้งแต่ก่อตั้งในปี 2013 AEA ได้ติดตามการทดลองภาคสนามมากกว่า 7,400 รายการใน 100 ประเทศ โดยระบบทะเบียน RCT ประจำปีเติบโตขึ้นทุกปี^{[ 125 ]}

นักวิจัยด้านวิทยาศาสตร์การขนส่งโต้แย้งว่าการใช้จ่ายของภาครัฐในโครงการต่างๆ เช่น แผนการเดินทางไปโรงเรียนนั้นไม่สามารถพิสูจน์ได้ เว้นแต่จะมีการแสดงให้เห็นถึงประสิทธิภาพโดยการทดลองแบบสุ่มที่มีการควบคุม^{[ 126 ]} Graham-Rowe และเพื่อนร่วมงาน^{[ 127 ]} ได้ทบทวนการประเมินผลการแทรกแซงด้านการขนส่งจำนวน 77 รายการที่พบในวรรณกรรม โดยจัดประเภทเป็น 5 "ระดับคุณภาพ" พวกเขาสรุปว่าการศึกษาส่วนใหญ่มีคุณภาพต่ำ และสนับสนุนให้ใช้การทดลองแบบสุ่มที่มีการควบคุมทุกครั้งที่เป็นไปได้ในการวิจัยด้านการขนส่งในอนาคต

ดร. สตีฟ เมเลีย^{[ 128 ]}ไม่เห็นด้วยกับข้อสรุปเหล่านี้ โดยโต้แย้งว่าการกล่าวอ้างเกี่ยวกับข้อดีของ RCT ในการสร้างความสัมพันธ์เชิงสาเหตุและหลีกเลี่ยงอคตินั้นเกินจริงไป เขาเสนอเกณฑ์แปดประการต่อไปนี้สำหรับการใช้ RCT ในบริบทที่การแทรกแซงต้องเปลี่ยนแปลงพฤติกรรมของมนุษย์จึงจะมีประสิทธิภาพ:

การแทรกแซง:

1. ไม่ได้นำไปใช้กับสมาชิกทั้งหมดของกลุ่มคนเฉพาะกลุ่ม (เช่น ประชากรทั้งประเทศ พนักงานทั้งหมดขององค์กรเฉพาะแห่ง เป็นต้น)
2. นำไปใช้ในบริบทหรือสภาพแวดล้อมที่คล้ายคลึงกับที่ใช้กับกลุ่มควบคุม
3. สามารถแยกออกจากกิจกรรมอื่นๆ ได้ และจุดประสงค์ของการศึกษาครั้งนี้คือการประเมินผลกระทบที่แยกออกมานี้
4. มีช่วงเวลาสั้นระหว่างการนำไปใช้และผลลัพธ์ที่ปรากฏชัดเจน

และกลไกเชิงสาเหตุ:

5. นักวิจัยทราบข้อมูลเหล่านั้นอยู่แล้ว หรือไม่ก็สามารถทดสอบทางเลือกที่เป็นไปได้ทั้งหมดได้
6. ไม่ควรมีกลไกการตอบรับที่สำคัญระหว่างกลุ่มทดลองและสภาพแวดล้อมภายนอก
7. มีความสัมพันธ์ที่มั่นคงและคาดการณ์ได้กับปัจจัยภายนอก
8. หากกลุ่มควบคุมและกลุ่มทดลองสลับกัน ก็จะแสดงพฤติกรรมเช่นเดียวกัน

การทบทวนในปี 2005 พบว่ามีการทดลองแบบสุ่ม 83 ครั้งในสาขาอาชญวิทยาที่ตีพิมพ์ระหว่างปี 1982–2004 เมื่อเทียบกับเพียง 35 ครั้งที่ตีพิมพ์ระหว่างปี 1957–1981 ^{[ 129 ]}ผู้เขียนได้จำแนกการศึกษาที่พบออกเป็นห้าประเภท ได้แก่ "การบังคับใช้กฎหมาย" "การป้องกัน" "การแก้ไข" "ศาล" และ "ชุมชน" ^{[ 129 ]} โดยมุ่งเน้นเฉพาะโปรแกรมเกี่ยวกับพฤติกรรมการกระทำผิด ฮอลลิน (2008) โต้แย้งว่า RCT อาจทำได้ยาก (เช่น หาก RCT จำเป็นต้อง "ออกคำพิพากษาที่จะสุ่มจัดสรรผู้กระทำผิดไปยังโปรแกรมต่างๆ") ดังนั้นการทดลองที่มีการออกแบบกึ่งทดลองจึงยังคงมีความจำเป็น^{[ 130 ]}

RCT ถูกนำมาใช้ในการประเมินการแทรกแซงทางการศึกษาหลายอย่าง ระหว่างปี 1980 ถึง 2016 มีการตีพิมพ์รายงาน RCT มากกว่า 1,000 ฉบับ^{[ 131 ]}ตัวอย่างเช่น การศึกษาในปี 2009 สุ่มห้องเรียนของครูโรงเรียนประถม 260 คน ให้ได้รับหรือไม่ได้รับโปรแกรมการคัดกรองพฤติกรรม การแทรกแซงในห้องเรียน และการฝึกอบรมผู้ปกครอง จากนั้นจึงวัดผลการปฏิบัติงานด้านพฤติกรรมและวิชาการของนักเรียน^{[ 132 ]}การศึกษาอีกฉบับในปี 2009 สุ่มห้องเรียนของเด็กชั้นประถมศึกษาปีที่ 1 จำนวน 678 คน ให้ได้รับการแทรกแซงที่เน้นห้องเรียน การแทรกแซงที่เน้นผู้ปกครอง หรือไม่ได้รับการแทรกแซงใดๆ จากนั้นจึงติดตามผลการเรียนของพวกเขาจนถึงอายุ 19 ปี^{[ 133 ]}

การทบทวนในปี 2018 ของการทดลองแบบสุ่มที่มีการอ้างอิงมากที่สุด 10 รายการ พบว่ามีการกระจายลักษณะพื้นฐานที่ไม่ดี ความยากลำบากในการปกปิดข้อมูล และมีการกล่าวถึงสมมติฐานและอคติอื่นๆ ที่มีอยู่ในการทดลองแบบสุ่ม ซึ่งรวมถึง "อคติในการประเมินช่วงเวลาที่ไม่ซ้ำกัน" "สมมติฐานที่ว่าลักษณะพื้นฐานยังคงคงที่" "ข้อจำกัดของผลการรักษาโดยเฉลี่ย" "ข้อจำกัดของการรักษาแบบง่ายในระดับบุคคล" "สมมติฐานที่ว่าเงื่อนไขเบื้องต้นทั้งหมดได้รับการตอบสนองอย่างครบถ้วน" "ข้อจำกัดของตัวแปรเชิงปริมาณ" และ "ข้อจำกัดของการใช้ยาหลอกเท่านั้นหรือการรักษาแบบดั้งเดิมเท่านั้น" ^{[ 5 ]}

• การพัฒนายา
• การทดสอบสมมติฐาน
• การประเมินผลกระทบ
• มาตราส่วนจาดาด
• การวางแผนท่อส่ง
• การมีส่วนร่วมของผู้ป่วยและประชาชน
• การศึกษาเชิงสังเกต
• การทดลองแบบปิดบังข้อมูล
• การอนุมานทางสถิติ
• คณะกรรมการราชวงศ์ว่าด้วยแม่เหล็กสัตว์  – ปี 1784 การสืบสวนของหน่วยงานวิทยาศาสตร์ฝรั่งเศสที่เกี่ยวข้องกับการทดลองแบบควบคุมอย่างเป็นระบบ