ในกระบวนการจำลองดีเอ็นเอจังหวะเวลาในการจำลองหมายถึงลำดับที่ส่วนต่างๆ ของดีเอ็นเอตามความยาวของโครโมโซมถูกทำซ้ำ

ในเซลล์ยูคาริโอติกการจำลองดีเอ็นเอเกิดขึ้นในระยะ S ของวงจรเซลล์ ( รูปที่ 1 ) ขั้นแรก โมเลกุลดีเอ็นเอจะคลายตัวที่จุดเริ่มต้นการจำลองตามด้วยกระบวนการคลายเกลียวที่คลายดีเอ็นเอขณะที่กำลังคัดลอก อย่างไรก็ตาม การจำลองไม่ได้เริ่มต้นที่จุดเริ่มต้นทั้งหมดพร้อมกัน แต่จะมีลำดับเวลาที่กำหนดไว้ซึ่งจุดเริ่มต้นเหล่านี้จะเริ่มทำงาน บ่อยครั้งที่จุดเริ่มต้นที่อยู่ติดกันไม่กี่จุดจะเปิดขึ้นเพื่อจำลองส่วนหนึ่งของโครโมโซม ตามด้วยกลุ่มจุดเริ่มต้นอีกกลุ่มหนึ่งที่เปิดขึ้นในส่วนที่อยู่ติดกันในเวลาต่อมา การจำลองไม่จำเป็นต้องเริ่มต้นที่จุดเริ่มต้นเดียวกันทุกครั้ง แต่ส่วนต่างๆ จะปรากฏว่าจำลองในลำดับเวลาเดียวกันโดยไม่คำนึงถึงตำแหน่งที่แน่นอนภายในแต่ละส่วน การจำลองเริ่มต้นที่ใดรูปที่ 2แสดงภาพการ์ตูนของกระบวนการนี้โดยทั่วไป ในขณะที่รูปที่ 3แสดงภาพเคลื่อนไหวของการจำลองส่วนต่างๆ ในเซลล์มนุษย์ชนิดหนึ่ง

ลำดับเวลาของการจำลองแบบของส่วนต่างๆ ในจีโนม ซึ่งเรียกว่าโปรแกรมกำหนดเวลาการจำลองแบบ สามารถวัดได้ง่ายๆ ด้วยสองวิธีที่แตกต่างกัน^{[ 1 ]}วิธีหนึ่งคือการวัดปริมาณของลำดับ DNA ที่แตกต่างกันตามความยาวของโครโมโซมต่อเซลล์ ลำดับที่จำลองแบบก่อน นานก่อนการแบ่งเซลล์ จะมีปริมาณมากกว่าในแต่ละเซลล์เมื่อเทียบกับลำดับที่จำลองแบบทีหลังก่อนการแบ่งเซลล์ อีกวิธีหนึ่งคือการติดฉลาก DNA ที่สังเคราะห์ขึ้นใหม่ด้วยนิวคลีโอไทด์ที่มีแท็กทางเคมีซึ่งจะถูกรวมเข้ากับสาย DNA ขณะที่ถูกสังเคราะห์ จากนั้นจึงจับเซลล์ในช่วงเวลาต่างๆ ระหว่างกระบวนการจำลองแบบและทำให้บริสุทธิ์ DNA ที่สังเคราะห์ขึ้นในแต่ละช่วงเวลาเหล่านี้โดยใช้แท็กทางเคมี ไม่ว่าในกรณีใด เราสามารถวัดปริมาณของลำดับ DNA ที่แตกต่างกันตามความยาวของโครโมโซมได้โดยตรงโดยใช้เครื่องที่อ่านปริมาณของแต่ละลำดับ หรือโดยอ้อมโดยใช้กระบวนการที่เรียกว่าการผสมไมโครอาร์เรย์ ไม่ว่าในกรณีใด ลำดับเวลาของการจำลองตามความยาวของแต่ละโครโมโซมสามารถพล็อตในรูปแบบกราฟิกเพื่อสร้าง "โปรไฟล์เวลาการจำลอง" รูปที่ 4แสดงตัวอย่างโปรไฟล์ดังกล่าวตลอด 70,000,000 คู่เบสของโครโมโซม 2 ของมนุษย์^{[ 2 ]}

ในปัจจุบัน มีความรู้เพียงเล็กน้อยเกี่ยวกับกลไกที่ควบคุมโปรแกรมกำหนดเวลาหรือความสำคัญทางชีววิทยาของมัน อย่างไรก็ตาม มันเป็นกลไกของเซลล์ที่น่าสนใจซึ่งเชื่อมโยงกับคุณสมบัติหลายอย่างที่ยังไม่เป็นที่เข้าใจอย่างถ่องแท้เกี่ยวกับการพับของโครโมโซมภายในนิวเคลียสของเซลล์ ยูคาริโอตทั้งหมดมีโปรแกรมกำหนดเวลา และโปรแกรมนี้มีความคล้ายคลึงกันในสายพันธุ์ที่เกี่ยวข้อง^{[ 3 ] [ 4 ] [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ]}ซึ่งบ่งชี้ว่ามันมีความสำคัญในตัวเอง หรือมีสิ่งสำคัญบางอย่างที่ส่งผลต่อโปรแกรม ไม่น่าเป็นไปได้ที่การจำลองดีเอ็นเอในลำดับเวลาที่เฉพาะเจาะจงจะจำเป็นเพียงเพื่อจุดประสงค์พื้นฐานของการทำสำเนาโมเลกุลดีเอ็นเอ เป็นไปได้มากกว่าว่ามันเกี่ยวข้องกับคุณสมบัติหรือหน้าที่ของโครโมโซมอื่น ๆ เวลาในการจำลองมีความสัมพันธ์กับการแสดงออกของยีน โดยที่ข้อมูลทางพันธุกรรมที่ถูกนำไปใช้ในเซลล์มักจะถูกจำลองเร็วกว่าข้อมูลที่ไม่ถูกนำไปใช้ นอกจากนี้เรารู้ว่าโปรแกรมกำหนดเวลาการจำลองจะเปลี่ยนแปลงไปในระหว่างการพัฒนา พร้อมกับการเปลี่ยนแปลงในการแสดงออกของยีน

เป็นที่ทราบกันมานานหลายทศวรรษแล้วว่าจังหวะการจำลองแบบมีความสัมพันธ์กับโครงสร้างของโครโมโซม ตัวอย่างเช่นสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมเพศเมียมีโครโมโซม X สองตัว ตัวหนึ่งทำงานทางพันธุกรรม ในขณะที่อีกตัวหนึ่งถูกปิดใช้งานในช่วงต้นของการพัฒนา ในปี 1960 JH Taylor ^{[ 8 ]}แสดงให้เห็นว่าโครโมโซม X ที่ทำงานและไม่ทำงานจำลองแบบในรูปแบบที่แตกต่างกัน โดยโครโมโซม X ที่ทำงานจะจำลองแบบเร็วกว่าโครโมโซม X ที่ไม่ทำงาน ในขณะที่โครโมโซมคู่อื่นๆ ทั้งหมดจำลองแบบในรูปแบบเวลาเดียวกัน นอกจากนี้Mary Lyon ^{[ 9 ]} ยังสังเกตเห็น ว่าโครโมโซม X ที่ไม่ทำงานมีโครงสร้างที่ควบแน่นในนิวเคลียสที่เรียกว่าBarr body ^{[ 10 ]} ( รูปที่ 5 ) ในเวลาเดียวกันกับที่โครโมโซมถูกปิดใช้งานทางพันธุกรรมในระหว่างการพัฒนา

สิ่งนี้อาจไม่ใช่เรื่องน่าประหลาดใจมากนัก เนื่องจากการบรรจุ DNA ร่วมกับโปรตีนและ RNA ลงในโครมาตินเกิดขึ้นทันทีหลังจากที่ DNA ถูกสังเคราะห์ ดังนั้น จังหวะเวลาการจำลองแบบจึงกำหนดเวลาในการประกอบโครมาติน ความสัมพันธ์ระหว่างจังหวะเวลาการจำลองแบบและตำแหน่งสามมิติของโครมาตินในนิวเคลียสนั้นเข้าใจได้ยากกว่า ปัจจุบันเป็นที่ยอมรับกันดีว่าโครมาตินไม่ได้ถูกจัดเรียงแบบสุ่มในนิวเคลียสของเซลล์ แต่ตำแหน่งของแต่ละโดเมนของโครโมโซมเมื่อเทียบกับโดเมนข้างเคียงนั้นเป็นลักษณะเฉพาะของเซลล์ประเภทต่างๆ และหลังจากที่ภูมิศาสตร์นี้ถูกสร้างขึ้นในแต่ละเซลล์ที่เกิดขึ้นใหม่แล้ว โดเมนของโครโมโซมจะไม่เคลื่อนที่อย่างมีนัยสำคัญจนกว่าจะมีการแบ่งเซลล์ครั้งต่อไป^{[ 11 ] [ 12 ]}ในสิ่งมีชีวิตหลายเซลล์ทั้งหมดที่มีการวัด การจำลองแบบในช่วงต้นเกิดขึ้นภายในนิวเคลียส และโครมาตินรอบนอกจะถูกจำลองแบบในภายหลัง วิธีการที่พัฒนาขึ้นใหม่เมื่อเร็ว ๆ นี้ในการวัดจุดที่ส่วนต่าง ๆ ของโครโมโซมสัมผัสกันนั้น สอดคล้องกับเวลาที่พวกมันจำลองตัวเองได้อย่างสมบูรณ์แบบ^{[ 3 ]}กล่าวอีกนัยหนึ่งคือ บริเวณที่จำลองตัวเองเร็วหรือช้าจะถูกบรรจุในลักษณะที่แยกออกจากกันในนิวเคลียส โดยมี DNA ที่อยู่ระหว่างกลางซึ่งมีบริเวณที่มีกิจกรรมของต้นกำเนิดลดลง^{[ 7 ] [ 13 ]}ความเป็นไปได้หนึ่งคือ ช่องต่าง ๆ เหล่านี้ภายในนิวเคลียส ซึ่งถูกสร้างและรักษาไว้โดยปราศจากความช่วยเหลือของเยื่อหุ้มเซลล์หรือสิ่งกีดขวางทางกายภาพ จะกำหนดเกณฑ์สำหรับการเริ่มต้นการจำลองตัวเอง เพื่อให้บริเวณที่เข้าถึงได้ง่ายกว่าเป็นส่วนแรกที่จำลองตัวเอง^{[ 14 ]}ความเป็นไปได้อีกประการหนึ่งคือ จังหวะเวลาการจำลองตัวเองของส่วนหนึ่งของ DNA มีส่วนช่วยในการบรรจุ DNA นั้น^{[ 15 ] [ 16 ]}มีการแสดงให้เห็นแล้วว่าโปรตีนRif1มีส่วนเกี่ยวข้องในการควบคุมกระบวนการนี้^{[ 17 ]}

อีกแง่มุมที่น่าสนใจของการกำหนดเวลาการจำลองแบบคือ ลำดับเวลาของการจำลองแบบถูกรบกวนในมะเร็งส่วนใหญ่และในโรคต่างๆ มากมาย^{[ 18 ]}เรายังไม่เข้าใจกลไกเบื้องหลังความเชื่อมโยงนี้ แต่ชี้ให้เห็นว่าการวิจัยเพิ่มเติมอาจเปิดเผยการเปลี่ยนแปลงการกำหนดเวลาการจำลองแบบเป็นตัวบ่งชี้ทางชีวภาพที่มีประโยชน์สำหรับโรคดังกล่าว ข้อเท็จจริงที่ว่าขณะนี้สามารถวัดได้ค่อนข้างง่าย แสดงให้เห็นว่าในไม่ช้าเราจะมีข้อมูลมากมายเกี่ยวกับสถานที่และเวลาที่การเปลี่ยนแปลงครั้งใหญ่ในการพับโครโมโซมเกิดขึ้นระหว่างการพัฒนาและในโรคต่างๆ

• UCSC จีโนม ชีวสารสนเทศ