เหตุการณ์สังหารหมู่ซานตาอิซาเบลเกิดขึ้นเมื่อวันที่ 10 มกราคม 1916 ที่เมืองซานตาอิซาเบล รัฐชิวาวาประเทศเม็กซิโก ซึ่งเป็นส่วนหนึ่งของการปฏิวัติเม็กซิโกกลุ่มโจรเม็กซิกันนำโดยปาโบล โลเปซ ซึ่งเป็นพันธมิตรกับปันโช วิลลา ผู้นำการปฏิวัติ และปฏิบัติการอยู่ใน ดินแดนที่อยู่ ภายใต้ การปกครอง ของฝ่าย ตรงข้ามของวิลลา คือกลุ่ม รัฐธรรมนูญนิยมได้หยุดรถไฟที่ซานตาอิซาเบลและนำตัวพลเมืองอเมริกันประมาณ 17 คน ซึ่งเป็นพนักงานของบริษัท American Smelting and Refining Company ลงจาก รถไฟ ชาวอเมริกันทั้งหมด ยกเว้นเพียงคนเดียว ถูกปล้น ถอดเสื้อผ้า และประหารชีวิตอย่างโหดเหี้ยม การสังหารหมู่ครั้งนี้ ซึ่งวิลลาสั่งการเพื่อแสดงให้กลุ่มรัฐธรรมนูญนิยมเห็นว่าเขามีอำนาจควบคุมภาคเหนือของเม็กซิโก นำไปสู่ความรุนแรงทางเชื้อชาติในพื้นที่และเรียกร้องให้กองทัพสหรัฐฯ เข้ามาแทรกแซงในเม็กซิโก ดังนั้นจึงเป็นส่วนหนึ่งที่นำไปสู่ปฏิบัติการ Pancho Villa Expeditionซึ่งกองทัพสหรัฐฯเข้าไปในภาคเหนือของเม็กซิโกเพื่อตามหาวิลลา แต่ไม่ประสบความสำเร็จ

ในช่วงต้นของการปฏิวัติเม็กซิโกตั้งแต่ปี 1912 ถึง 1914 ปันโช วิลลา นักปฏิวัติ ได้ร่วมมือกับเวนูสเตียโน การ์รันซาก่อตั้งกลุ่มรัฐธรรมนูญซึ่งเป็นกองทัพที่ก่อกบฏต่อต้าน "เผด็จการที่ไร้ประสิทธิภาพ" ของวิกตอเรียโน ฮูเอร์ตา ได้สำเร็จ วิลลาได้เป็นผู้ว่าการรัฐชิวาวา ทางตอนเหนือของเม็กซิโก อย่างไรก็ตาม ในช่วงครึ่งหลังของปี 1914 วิลลาและการ์รันซากลายเป็นคู่แข่งกัน และในไม่ช้าก็เกิดการสู้รบกันหลายครั้ง โดยกลุ่มรัฐธรรมนูญอยู่ฝ่ายการ์รันซา และวิลลาอยู่กับกองทัพโจรของตนเอง วิลลาพ่ายแพ้อย่างยับเยินในการสู้รบเหล่านี้ และหนีไปพร้อมกับกองทัพของเขาไปยังภูเขาทางตอนเหนือของเม็กซิโก ในขณะที่การ์รันซาควบคุมชิวาวาด้วย รัฐบาลโดย พฤตินัย ของเขา วิลลาสั่งประหารชีวิตชาวอเมริกันในเหตุการณ์สังหารหมู่ซานตาอิซาเบล "เพื่อแสดงให้เห็นว่าการ์รันซาไม่ได้ควบคุมทางตอนเหนือของเม็กซิโก" ^{[ 1 ] [ 2 ] [ 3 ]}

เมื่อวันที่ 10 มกราคม พ.ศ. 2459 พลเมืองอเมริกันประมาณ 17 คนที่ทำงานให้กับบริษัท American Smelting and Refining Companyกำลังเดินทางโดยรถไฟจากเมืองชิวาวาไปยังเมืองคูซิฮุยริอาชีรัฐชิวาวา เพื่อไปเปิดทรัพย์สินของบริษัทอีกครั้ง บริษัทได้รับการรับรองการคุ้มครองทรัพย์สินจากรัฐบาลท้องถิ่นที่ยึดมั่นในรัฐธรรมนูญ พวกเขาอยู่ที่ซานตาอิซาเบล รัฐชิวาวา (ห่างจากเมืองชิวาวาประมาณ 50 ไมล์) เมื่อรถไฟถูกกลุ่มโจรเม็กซิกันที่นำโดยปาโบล โลเปซ และร่วมมือกับปันโช วิลลา ขัดขวาง ชาวอเมริกันถูกปล้น ถูกถอดเสื้อผ้า ถูกจับเรียงแถว และถูกยิง ผู้รอดชีวิตเพียงคนเดียวคือโทมัส เอ็ม. โฮล์มส์ ซึ่งหนีรอดไปได้ในความมืด^{[ 2 ]}สำนักข่าวเอพีรายงานในเวลาต่อมาว่ามีชาวอเมริกันเสียชีวิต 16 คน^{[ 2 ]}ในขณะที่เดอะนิวยอร์กไทมส์รายงานว่ามีผู้เสียชีวิต 17 คน^{[ 3 ]}

ศพถูกส่งไปยังเมืองซิวดัดฮัวเรซ รัฐชิวาวา โทมัส เอ็ม . โฮล์มส์ รายงานเหตุการณ์ดังกล่าวในข้อความที่ส่งถึงภรรยาของเขาในเมืองเอลปาโซ รัฐเท็กซัสรัฐบาลรัฐธรรมนูญและบริษัทอเมริกันสเมลติ้งแอนด์รีไฟนิ่งก็ยืนยันเหตุการณ์ดังกล่าวและให้รายละเอียดเพิ่มเติม สำนักข่าวเอพีในเอลปาโซรายงานเรื่องนี้เมื่อวันที่ 11 ^{[ 2 ]}

ในไม่ช้า หัวหน้าผู้ก่อเหตุถูกเปิดเผยว่าเป็นปาโบล โลเปซ เมื่อวันที่ 23 เมษายน 1916 โลเปซถูกกลุ่มผู้สนับสนุนรัฐธรรมนูญพบตัวในถ้ำแห่งหนึ่งใกล้ซานตา อิซาเบล และถูกนำตัวพร้อมกับผู้ติดตามอีกสามคนไปยังเมืองชิวาวาเพื่อประหารชีวิต ก่อนหน้านี้เขาถูกยิงที่ขาข้างละหนึ่งนัด ขณะที่ปันโช วิลลาบุกโจมตีโคลัมบัส รัฐนิวเม็กซิโกจากนั้นโลเปซได้เข้าร่วมในการบุกโจมตีเกร์เรโร รัฐชิวาวาของวิลลา และถูกลูกน้องลากตัวออกจากสนามรบด้วยรถม้า พวกเขาไปจบลงที่ถ้ำ ซึ่งในเวลานั้นเสบียง (รวมถึงกระสุน) หมดลง และลูกน้องเหลือรอดเพียงสามคนเท่านั้น กลุ่มผู้สนับสนุนรัฐธรรมนูญพบสมุดบันทึกของโลเปซที่ระบุว่าเขาได้รับคำสั่งจากวิลลาให้ก่อเหตุสังหารหมู่ รวมถึงหนังสือของทอม อีแวนส์ หนึ่งในเหยื่อที่ถูกสังหารด้วย นักรัฐธรรมนูญถามโลเปซว่าวิลลาตั้งอยู่ที่ไหน และโลเปซก็ไม่ยอมบอกอะไรนอกจากว่าวิลลาอยู่ "ไกลออกไป" ในภูเขาใกล้เคียง^{[ 3 ]}

การสังหารหมู่ดังกล่าวทำให้เกิดความรุนแรงทางเชื้อชาติในพื้นที่และเรียกร้องให้กองทัพสหรัฐฯ เข้ามาแทรกแซงในภูมิภาค^{[ 2 ]}เนื่องจากการสังหารหมู่และการโจมตีโคลัมบัส ประธานาธิบดีวูดโรว์ วิลสัน ของสหรัฐฯ จึงสั่งให้มีการส่งกองกำลังทหารไปยังเม็กซิโกตอนเหนือ นำโดยนายพลจอห์น เจ. เพอร์ชิงซึ่งรู้จักกันในชื่อปฏิบัติการปันโช วิลลาโดยมีเป้าหมายเพื่อค้นหาวิลลา แต่สุดท้ายก็ไม่ประสบความสำเร็จ^{[ 1 ]}

เหยื่อชาวอเมริกันประมาณ 16 ราย ได้แก่ หรือรวมถึง: ^{[ 2 ] [ 3 ]}

• อเล็กซานเดอร์ ฮอลล์
• ชาร์ลส์ เอ. พริงเกิล
• ชาร์ลส์ วาดเลห์
• ซีอาร์ วัตสัน
• อีแอล โรบินสัน
• จอร์จ ดับเบิลยู. นิวแมน
• แจ็ค ฮาสส์
• เจพี คอย
• เจดับบลิว วูม
• มอริส แอนเดอร์สัน
• เอ็มบี โรเมโร
• อาร์เอช ซิมมอนส์
• อาร์ที แมคแฮตตัน
• ทอม เอ็ม. อีแวนส์
• ดับเบิลยูดี เพียร์ซ
• วิลเลียม เจ. วอลเลซ