เซลโนฟลาสต์

ข้อมูลทางคลินิก
ชื่ออื่นๆ	RO7486967, RG-6418, IZD334
ช่องทางการบริหาร ยา	ช่องปาก
ประเภทของยา	สารยับยั้งNLRP3
สถานะทางกฎหมาย
สถานะทางกฎหมาย	การตรวจสอบ
ตัวระบุ
ชื่อ IUPAC N -[(1-เอทิลพิเพอริดิน-4-อิล)ซัลโฟนิล]- N' -(1,2,3,5,6,7-เฮกซาไฮโดร- s -อินดาเซน-4-อิล)ยูเรีย
หมายเลข CAS	2260969-36-4
PubChem CID	137402358
มหาวิทยาลัย	T23RPA8WA2
เคกก์	ดี12422
เคมีเอ็มบีแอล	เคมีเอ็มบีแอล5095423
ข้อมูลทางเคมีและทางกายภาพ
สูตร	C 20 H 29 N 3 O 3 S
มวลโมลาร์	391.53  กรัม·โมล−1
โมเดล 3 มิติ ( JSmol )	ภาพแบบโต้ตอบ
รอยยิ้ม CCN1CCC(S(=O)(=O)NC(=O)Nc2c3c(cc4c2CCC4)CCC3)CC1
อินชิ InChI=1S/C20H29N3O3S/c1-2-23-11-9-16(10-12-23)27(25,26)22-20(24)21-19-17-7-3-5-14(17)13-15-6-4-8-18(15)19/h13,16H,2-12H2,1H3,(H2,21,22,24) คีย์: OHIFQOUPTWBQLE-UHFFFAOYSA-N

Selnoflast (รหัสการพัฒนาRO7486967 , RG-6418 , IZD334 ) เป็นยาโมเลกุลขนาดเล็กที่อยู่ระหว่างการทดลองซึ่งพัฒนาโดยHoffmann-La Rocheสำหรับการรักษาภาวะการอักเสบของระบบประสาท^{[ 1 ]}เป็นสารยับยั้งNLRP3 inflammasome ที่ออกฤทธิ์ทางปาก เลือกจำเพาะ และย้อนกลับได้ ซึ่งเป็นส่วนประกอบสำคัญของระบบภูมิคุ้มกันโดยกำเนิดที่เกี่ยวข้องกับการตอบสนองต่อการอักเสบ^{[ 2 ]}

ณ เดือนสิงหาคม พ.ศ. 2568 เซลโนฟลาสต์กำลังอยู่ระหว่างการประเมินในการทดลองทางคลินิกสำหรับโรคพาร์กินสันและก่อนหน้านี้เคยได้รับการทดสอบในโรคแผลในลำไส้ใหญ่ซึ่งแสดงให้เห็นถึงความปลอดภัยและความทนทาน^{[ 2 ]}ยานี้เป็นส่วนหนึ่งของกลุ่มยาต้านการอักเสบชนิดใหม่ที่มุ่งเป้าไปที่เส้นทาง NLRP3 inflammasome ซึ่งเกี่ยวข้องกับภาวะความเสื่อมของระบบประสาทและภาวะอักเสบต่างๆ^{[ 3 ]}

Selnoflast ทำหน้าที่เป็นสารยับยั้งที่มีประสิทธิภาพและเลือกเฉพาะเจาะจงของNLRP3 inflammasomeซึ่งเป็นคอมเพล็กซ์โปรตีนหลายชนิดที่ทำหน้าที่เป็นเซนเซอร์หลักในระบบภูมิคุ้มกันโดยกำเนิด[ 3 ] inflammasome ประกอบด้วยส่วนประกอบหลัก 3 ส่วน ได้แก่ โปรตีนเซนเซอร์ NLRP3 (Nucleotide-binding domain, Leucine- Rich ^{- containing family} , P yrin domain - containing- 3 ) ,โปรตีนอะแดปเตอร์ASC (apoptosis-associated speck-like protein containing a CARD domain ) และไซโมเจนprocaspase-1 [ ^{2 ] เมื่อ}ได้รับการกระตุ้นจากรูปแบบโมเลกุลที่เกี่ยวข้องกับเชื้อโรค (PAMPs) ส่วนประกอบของเซลล์ที่เสียหาย หรือโปรตีนที่รวมตัวกัน ส่วนประกอบเหล่านี้จะประกอบกันเพื่อสร้างคอมเพล็กซ์ inflammasome ที่ทำงานอยู่^{[ 2 ]} จากนั้น แคสเปส-1ที่ถูกกระตุ้นจะประมวลผลและปล่อยไซโตไคน์ที่ก่อให้เกิดการอักเสบ ได้แก่ อินเตอร์ลิวคิน-1β (IL-1β) และอินเตอร์ลิวคิน-18 (IL-18) ^{[ 1 ]}

ในระดับโมเลกุล เซลโนฟาสต์จะจับกับโดเมน NACHTของโปรตีน NLRP3 โดยเฉพาะ ^{[ 4 ]} NLRP3 ประกอบด้วยสามโดเมน ได้แก่ โดเมนตัวกระตุ้นปลาย N ที่แปรผันได้ ( โดเมนไพริน , PYD) โดเมนโอลิโกเมอไรเซชันที่จับกับนิวคลีโอไทด์ตรงกลาง (NACHT) และ โดเมน ลูซีนริชรีพีทปลาย C (LRR) ^{[ 5 ]}โดยการกำหนดเป้าหมายโดเมนนี้ เซลโนฟาสต์จะป้องกันการประกอบของคอมเพล็กซ์อินฟลามาโซม จึงปิดกั้นการกระตุ้นแคสเปส-1 ในขั้นตอนถัดไปและการปล่อยไซโตไคน์ที่ตามมา^{[ 6 ]}

ด้วยการยับยั้งแบบเลือกเฉพาะนี้ เซลโนฟาสต์จึงช่วยลดการผลิตไซโตไคน์ที่ก่อให้เกิดการอักเสบ ซึ่งจะช่วยจำกัดการอักเสบเรื้อรังและความเสียหายของเนื้อเยื่อที่เกี่ยวข้อง

Selnoflast ได้รับการประเมินเบื้องต้นในการศึกษาทางคลินิกสำหรับโรคแผลในลำไส้ใหญ่ซึ่งแสดงให้เห็นถึงความปลอดภัยและความทนทานในผู้ป่วย^{[ 2 ]}การศึกษาในระยะเริ่มต้นเหล่านี้ได้สร้างโปรไฟล์ความปลอดภัยพื้นฐานของสารประกอบและให้ความมั่นใจในการประเมินในสภาวะทางระบบประสาท^{[ 7 ]}

ในเดือนเมษายน พ.ศ. 2565 Roche ได้เริ่มการทดลองทางคลินิกครั้งแรกของสารยับยั้ง NLRP3 ในโรคพาร์กินสันด้วย selnoflast ^{[ 2 ]}การศึกษาเฟส 1b (ISRCTN85338453) เป็นการศึกษาทางคลินิกแบบหลายศูนย์ แบบสุ่ม แบบปิดบังสองทาง ควบคุมด้วยยาหลอก และแบบขนาน เพื่อตรวจสอบความปลอดภัย ความทนทาน เภสัชจลนศาสตร์ และเภสัชพลศาสตร์ของ selnoflast ในผู้เข้าร่วมที่มีโรคพาร์กินสันชนิดไม่ทราบสาเหตุที่เพิ่งได้รับการวินิจฉัย^{[ 8 ]}

การศึกษานี้เกี่ยวข้องกับผู้เข้าร่วม 48 คนที่ได้รับการคัดเลือกจากทั่วสหรัฐอเมริกา สหราชอาณาจักร และเนเธอร์แลนด์^{[ 2 ]}ผู้เข้าร่วมจะได้รับเซลโนฟาสต์ 200 มก. วันละสองครั้ง หรือยาหลอก (ในอัตราส่วน 2:1 ของยาจริงต่อยาหลอก) เป็นเวลา 28 วัน ตามด้วยการประเมินผลติดตามเป็นเวลา 24 วัน^{[ 2 ]}

โปรโตคอลการประเมินที่ครอบคลุมประกอบด้วยการถ่ายภาพสมองหลายประเภท ได้แก่ DaTscan (เพื่อวัดกิจกรรมของโดปามีน) MRI (สำหรับการประเมินโครงสร้าง) และการสแกน TSPO-PET (เพื่อประเมิน ระดับ การอักเสบของระบบประสาท ) ^{[ 2 ]} นอกจากนี้ยังมีการเก็บรวบรวม มาตรการทางคลินิกและตัวอย่างทางชีวภาพ รวมถึงเลือดและน้ำไขสันหลังตลอดระยะเวลาการศึกษา^{[ 8 ]}

การพัฒนาเซลโนฟลาสต์สำหรับภาวะทางระบบประสาทขึ้นอยู่กับหลักฐานทางคลินิกเบื้องต้นจำนวนมากที่แสดงให้เห็นถึงบทบาทของการกระตุ้นอินฟลามาโซม NLRP3 ในโรคความเสื่อมของระบบประสาท โดยเฉพาะโรคพาร์กินสัน^{[ 9 ]}

งานวิจัยแสดงให้เห็นว่าเนื้อเยื่อสมองหลังการเสียชีวิตของผู้ป่วยโรคพาร์กินสันมีระดับของ cleaved caspase-1 และ ASC เพิ่มขึ้น ซึ่งเป็นลักษณะเด่นของการกระตุ้น inflammasome ^{[ 9 ]}นอกจากนี้ การศึกษายังพบว่ามีตัวบ่งชี้ NLRP3 inflammasome สูงขึ้นในตัวอย่างเลือดของผู้ป่วยโรคพาร์กินสัน ซึ่งบ่งชี้ถึงการกระตุ้น inflammasome ทั่วร่างกาย^{[ 10 ]}

การศึกษาทางคลินิกเบื้องต้นโดยใช้สารยับยั้ง NLRP3 MCC950 (สารประกอบที่เกี่ยวข้องทางเคมี) แสดงให้เห็นว่าการยับยั้ง NLRP3 สามารถผ่านเข้าสู่สมองได้ และมีผลในการปกป้องระบบประสาทในแบบจำลองโรคพาร์กินสันในหนูหลายแบบ รวมถึงแบบจำลองที่เกิดจากสารพิษต่อระบบประสาท แบบจำลองทางพันธุกรรม และแบบจำลองที่เกิดจากการรวมตัวของอัลฟา-ไซนูคลีน^{[ 9 ]}การรักษาด้วย MCC950 ช่วยปรับปรุงการทำงานของมอเตอร์ ลดการสูญเสียเซลล์โดปามีน และลดตัวบ่งชี้การอักเสบในสมองอย่างมีนัยสำคัญ^{[ 9 ]}

Selnoflast ได้รับการพัฒนาโดย Roche หลังจากการเข้าซื้อกิจการบริษัทเทคโนโลยีชีวภาพของไอร์แลนด์ Inflazome ในเดือนกันยายน 2020 ด้วยมูลค่า 449 ล้านดอลลาร์สหรัฐ^{[ 2 ]}การเข้าซื้อกิจการดังกล่าวทำให้ Roche สามารถเข้าถึงกลุ่มทรัพย์สินทางปัญญาที่มุ่งเป้าไปที่อินฟลาโซมของ Inflazome ซึ่งรวมถึง selnoflast ด้วย^{[ 11 ]}

ก่อนการเข้าซื้อกิจการ Inflazome นั้น Roche ได้เริ่มสร้างความเชี่ยวชาญในด้านอินฟลามาโซมแล้วผ่านการซื้อกิจการ Jecure Therapeutics ในช่วงปลายปี 2018 ซึ่งทำให้สามารถเข้าถึงสารยับยั้ง NLRP3 ในระยะก่อนคลินิกเพิ่มเติมที่มุ่งเป้าไปที่สภาวะการอักเสบต่างๆ^{[ 12 ]}

ปัจจุบัน Selnoflast อยู่ในสถานะยาที่อยู่ระหว่างการวิจัยและยังไม่ได้รับการอนุมัติจากหน่วยงานกำกับดูแลใดๆ สำหรับใช้ในทางคลินิก ยานี้กำลังอยู่ระหว่างการประเมินผลในการทดลองทางคลินิกที่กำลังดำเนินอยู่สำหรับโรคพาร์กินสัน และได้รับการพิจารณาเพื่อประเมินศักยภาพในการรักษาโรคอักเสบของระบบประสาทอื่นๆ ด้วย

• การทดลองทางคลินิกระยะที่ 1b ในโรคพาร์กินสันในทะเบียน ISRCTN
• ข้อมูลการทดลองของมูลนิธิไมเคิล เจ. ฟ็อกซ์
• ข้อมูลยาจาก ALZFORUM