ทฤษฎีการจับกันของการรับกลิ่นเสนอว่ากลิ่นของโมเลกุลสารให้กลิ่นเกิดจากปฏิกิริยาที่ไม่ใช่พันธะโควาเลนต์ ที่อ่อนแอ ระหว่างสารให้กลิ่น [ลิแกนด์] กับตัวรับสารให้กลิ่นที่เชื่อมต่อกับโปรตีน G อย่างน้อยหนึ่งตัว (พบในเยื่อบุจมูก ) ซึ่งรวมถึงแรงระหว่างโมเลกุลเช่น ปฏิกิริยา ไดโพล-ไดโพลและแวนเดอร์วาลส์รวมถึงพันธะไฮโดรเจน^{[ 1 ] [ 2 ]}ปฏิกิริยาที่เสนอเฉพาะเจาะจงมากขึ้น ได้แก่ โลหะ- ไอออน ไอออน-ไอออนแคตไอออน-ไพและการเรียงซ้อนไพปฏิกิริยาเหล่านี้อาจได้รับอิทธิพลจากผลของไฮโดรโฟบิกการเปลี่ยนแปลงโครงสร้างยังสามารถส่งผลกระทบอย่างมากต่อปฏิกิริยากับตัวรับ เนื่องจากลิแกนด์แสดงให้เห็นว่าสามารถโต้ตอบกับลิแกนด์ได้โดยไม่ต้องอยู่ในโครงสร้างที่มีพลังงานต่ำที่สุด^{[ 3 ]}

แม้ว่าทฤษฎีการรับรู้กลิ่นนี้จะได้รับการอธิบายไว้ก่อนหน้านี้ว่าเป็นทฤษฎีรูปร่างของการรับกลิ่น^{[ 4 ]}ซึ่งพิจารณารูปร่างและขนาดของโมเลกุลเป็นหลัก แต่แบบจำลองก่อนหน้านี้ก็เรียบง่ายเกินไป เนื่องจากกลิ่นสองชนิดอาจมีรูปร่างและขนาดที่คล้ายกัน แต่ขึ้นอยู่กับแรงระหว่างโมเลกุลที่แตกต่างกัน และด้วยเหตุนี้จึงกระตุ้นตัวรับกลิ่น ในรูปแบบที่แตกต่างกัน ทำให้สมองสามารถแยกแยะกลิ่นทั้งสองชนิดออกจากกันได้ ชื่ออื่นๆ ของแบบจำลอง เช่น "กุญแจและแม่กุญแจ" และ "มือในถุงมือ" ก็เป็นชื่อที่ไม่ถูกต้องเช่นกัน เพราะมีตัวรับกลิ่นที่ไม่ซ้ำกันเพียง 396 ชนิด และมีกลิ่นที่แยกแยะได้มากเกินไปสำหรับความสัมพันธ์แบบหนึ่งต่อหนึ่งระหว่างกลิ่นกับตัวรับ^{[ 2 ]}

ในบทความสำคัญที่ตีพิมพ์ในปี 2023 ในวารสารNatureซึ่งสอดคล้องกับคำอธิบายข้างต้นของทฤษฎีการเชื่อมต่อ Billesbølle และเพื่อนร่วมงานใช้กล้องจุลทรรศน์อิเล็กตรอนแบบไครโอเพื่อกำหนดโครงสร้างของ OR ของมนุษย์ที่ถูกกระตุ้นด้วยสารให้กลิ่นเป็นครั้งแรก นั่นคือ OR51E2 ที่ถูกกระตุ้นด้วยโพรพิโอเนต ผู้เขียนระบุว่า "โพรพิโอเนตจับกับช่องเล็กๆ ใน OR51E2 ซึ่งถูกปิดกั้นจากตัวทำละลายภายนอกอย่างสมบูรณ์ มันจับผ่านการสัมผัสสองประเภท ได้แก่ พันธะไอออนิกและพันธะไฮโดรเจนที่เฉพาะเจาะจง และการสัมผัสแบบไฮโดรโฟบิกที่ไม่เฉพาะเจาะจง" เนื่องจากรูปร่างที่เฉพาะเจาะจงของช่องการจับ OR51E2 จึงกล่าวได้ว่ามีความเฉพาะเจาะจงสำหรับโพรพิโอเนตและ "ไม่จับกับกรดไขมันที่มีโซ่คาร์บอนยาวกว่า" ^{[ 5 ] [ 6 ]}

ทฤษฎีการด็อกกิ้งของการรับกลิ่นก่อนหน้านี้อาศัยคุณสมบัติที่ทราบของตัวรับที่เชื่อมโยงกับโปรตีน G อื่นๆ ที่ได้รับการตกผลึกแล้ว รวมถึงการทำนายโครงสร้างโดยพิจารณาจากโครงสร้างหลักที่ทราบ เพื่อสร้างแบบจำลองตัวรับกลิ่นที่เป็นไปได้^{[ 1 ]}แม้ว่าตัวรับกลิ่นจะคล้ายกับตัวรับที่เชื่อมโยงกับโปรตีน G อื่นๆ แต่ก็มีความแตกต่างที่เห็นได้ชัดในโครงสร้างหลักที่ทำให้การเปรียบเทียบที่แม่นยำเป็นไปไม่ได้^{[ 7 ]}ด้วยเหตุนี้ โครงสร้างตัวรับกลิ่นที่ทำนายไว้จึงได้รับความช่วยเหลือจากการพัฒนาซอฟต์แวร์ทำนายโครงสร้างใหม่^{[ 8 ]}จากข้อมูลนี้ แบบจำลองการจับตัวรับกลิ่นที่ง่ายกว่าได้รับการพัฒนาไปสู่แนวคิดที่ละเอียดอ่อนยิ่งขึ้น ซึ่งพิจารณาถึงการบิดเบี้ยวของโมเลกุลที่ยืดหยุ่นเพื่อให้เกิดปฏิสัมพันธ์ที่เหมาะสมที่สุดกับคู่พันธะ การปรับเปลี่ยนเหล่านี้ช่วยให้แบบจำลองสอดคล้องกับสิ่งที่ทราบเกี่ยวกับการด็อกกิ้งโมเลกุลของตัวรับที่เชื่อมโยงกับโปรตีน G ที่ไม่ใช่ตัวรับ กลิ่นได้ดียิ่งขึ้น

ในปี พ.ศ. 2492 RW Moncrieff ได้ตีพิมพ์บทความในAmerican Perfumerชื่อ "กลิ่นคืออะไร: ทฤษฎีใหม่" ซึ่งใช้ แนวคิดของ Linus Paulingเกี่ยวกับปฏิสัมพันธ์ของโมเลกุลตามรูปร่างเพื่อเสนอทฤษฎีกลิ่นตามรูปร่าง^{[ 9 ]}ทฤษฎีนี้เข้ามาแทนที่ทฤษฎีการสั่นสะเทือนของกลิ่น แบบเก่า และเปลี่ยนชื่อเป็นทฤษฎีการเชื่อมต่อของกลิ่นเพื่อให้สะท้อนถึงปฏิสัมพันธ์ที่ไม่ใช่พันธะโควาเลนต์ได้แม่นยำยิ่งขึ้น นอกเหนือจากรูปร่าง และยังคงเป็นทฤษฎีหลักทั้งในเคมีน้ำหอมเชิงพาณิชย์และชีววิทยาโมเลกุลเชิงวิชาการ สามปีหลังจากที่ Moncrieff เสนอทฤษฎีนี้ John Amoore ได้คาดการณ์เพิ่มเติมว่ากลิ่นมากกว่าหมื่นกลิ่นที่ระบบรับกลิ่นของมนุษย์สามารถแยกแยะได้นั้นเกิดจากการรวมกันของกลิ่นหลักเจ็ดชนิดที่สัมพันธ์กับตัวรับกลิ่นสำหรับแต่ละกลิ่น เช่นเดียวกับสเปกตรัมของสีที่รับรู้ได้ในแสงที่มองเห็นได้ซึ่งเกิดจากการกระตุ้นของตัวรับสีหลักสามชนิด^{[ 10 ]}กลิ่นหลักเจ็ดอย่างของ Amoore ได้แก่ กลิ่นเหงื่อ กลิ่นอสุจิ กลิ่นปลา กลิ่นมอลต์ กลิ่นปัสสาวะ และกลิ่นมัสก์ งานที่น่าเชื่อถือที่สุดของเขาคืองานเกี่ยวกับกลิ่นการบูร ซึ่งเขาตั้งสมมติฐานว่ามีเบ้าทรงครึ่งวงกลมที่โมเลกุลทรงกลม เช่นการบูรไซโคลออกเทนและแนฟทาลีนสามารถจับตัวได้

เมื่อลินดา บัคและริชาร์ด แอ็กเซลตีพิมพ์งานวิจัยที่ ได้รับ รางวัลโนเบลเกี่ยวกับตัวรับกลิ่นในปี 1991 พวกเขาระบุตัวรับที่เชื่อมต่อกับโปรตีน G จำนวน 1,000 ตัวในหนูที่ ใช้ในการรับกลิ่น^{[ 11 ]}เนื่องจากตัวรับโปรตีน G ทุกประเภทที่รู้จักในปัจจุบันถูกกระตุ้นผ่านการจับ (การเชื่อมต่อ) ของโมเลกุลที่มีโครงสร้าง (รูปร่าง) ที่เฉพาะเจาะจงสูงและปฏิกิริยาที่ไม่ใช่พันธะโควาเลนต์ จึงสันนิษฐานได้ว่าตัวรับกลิ่นทำงานในลักษณะเดียวกัน การวิจัยเพิ่มเติมเกี่ยวกับระบบรับกลิ่นของมนุษย์ระบุตัวรับกลิ่นได้ 347 ตัว

ทฤษฎีรูปร่างเวอร์ชันล่าสุดที่กล่าวถึงก่อนหน้านี้ หรือที่รู้จักกันในชื่อทฤษฎีโอโดโทปหรือทฤษฎีรูปร่างอ่อน ระบุว่าการรวมกันของตัวรับที่ถูกกระตุ้นเป็นสาเหตุของกลิ่นใดกลิ่นหนึ่ง ซึ่งแตกต่างจากแบบจำลองเก่าที่ระบุว่าตัวรับหนึ่งตัว รูปร่างหนึ่ง กลิ่นหนึ่ง ตัวรับในแบบจำลองโอโดโทปจะรับรู้เฉพาะคุณลักษณะโครงสร้างขนาดเล็กบนโมเลกุลแต่ละตัว และสมองมีหน้าที่ประมวลผลสัญญาณที่รวมกันให้กลายเป็นกลิ่นที่ตีความได้ งานวิจัยปัจจุบันจำนวนมากเกี่ยวกับทฤษฎีการเชื่อมต่อมุ่งเน้นไปที่การประมวลผลทางประสาท มากกว่าปฏิสัมพันธ์เฉพาะระหว่างสารให้กลิ่นและตัวรับที่สร้างสัญญาณดั้งเดิม^{[ 12 ]}

การศึกษาโครงสร้างด้วยกล้องจุลทรรศน์อิเล็กตรอนแบบไครโอในปี 2023 เกี่ยวกับการจับตัวของโพรพิโอเนตกับตัวรับกลิ่นของมนุษย์ OR51E2 ที่ตีพิมพ์ในNatureสอดคล้องกับทฤษฎีการจับตัวของกลิ่นสำหรับสารให้กลิ่นและตัวรับที่เกี่ยวข้องอย่างสมบูรณ์^{[ 5 ] [ 6 ]}

มีการศึกษามากมายเพื่ออธิบายความสัมพันธ์ที่ซับซ้อนระหว่างการจับตัวกันของโมเลกุลที่มีกลิ่นกับลักษณะกลิ่นที่รับรู้ได้ และนักเคมีด้านน้ำหอมได้เสนอแบบจำลองโครงสร้างสำหรับกลิ่นของอำพัน ไม้จันทน์ และการบูร เป็นต้น

การศึกษาวิจัยโดยLeslie B. Vosshallและ Andreas Keller ซึ่งตีพิมพ์ในNature Neuroscienceในปี 2547 ได้ทดสอบการคาดการณ์ที่สำคัญหลายประการของทฤษฎีการสั่นสะเทือนที่แข่งขันกัน และพบว่าไม่มีหลักฐานเชิงทดลองสนับสนุนทฤษฎีดังกล่าว^{[ 13 ] [ 14 ]} Vosshall อธิบายข้อมูลว่า "สอดคล้องกับทฤษฎีรูปร่าง" แม้ว่าเธอจะเสริมว่า "ข้อมูลเหล่านี้ไม่ได้พิสูจน์ทฤษฎีรูปร่าง" ^{[ 15 ]}

การศึกษาวิจัยอีกชิ้นหนึ่งยังแสดงให้เห็นว่าปริมาตรโมเลกุลของสารให้กลิ่นสามารถกำหนดขีดจำกัดสูงสุดของการตอบสนองทางประสาทของตัวรับกลิ่นในแมลงหวี่ได้^{[ 16 ]}

บทความ Chemical & Engineering Newsปี 2015 เกี่ยวกับการถกเถียงเรื่อง "รูปร่าง" กับ "การสั่นสะเทือน" ระบุว่า ใน "การโต้เถียงที่ดุเดือดและยาวนานเกือบสองทศวรรษ...ฝ่ายหนึ่งมีนักวิทยาศาสตร์ด้านประสาทสัมผัสส่วนใหญ่ที่โต้แย้งว่าตัวรับกลิ่น ของเรา ตรวจจับโมเลกุลกลิ่นเฉพาะบนพื้นฐานของรูปร่างและคุณสมบัติทางเคมี อีกฝ่ายหนึ่งมีนักวิทยาศาสตร์เพียงไม่กี่คนที่ตั้งสมมติฐานว่าตัวรับกลิ่นตรวจจับความถี่การสั่นสะเทือนของโมเลกุลกลิ่น" ^{[ 17 ]}บทความระบุว่าการศึกษาใหม่ที่นำโดย Block et al. มุ่งเป้าไปที่ทฤษฎีการสั่นสะเทือนของการรับกลิ่น โดยไม่พบหลักฐานว่าตัวรับกลิ่นสามารถแยกแยะสถานะการสั่นสะเทือนของโมเลกุลได้ โดยเฉพาะอย่างยิ่ง Block et al. ^{[ 18 ]}รายงานว่า ตัวรับกลิ่น มัสก์ ของมนุษย์ OR5AN1 ซึ่งระบุโดยใช้ ระบบการแสดงออก ของตัวรับกลิ่น แบบต่างชนิด และตอบสนองต่อไซโคลเพนทาเดคาโนนและมัสโคน อย่างแข็งแกร่งนั้น ไม่สามารถแยกแยะไอโซโทปเมอร์ของสารประกอบเหล่านี้ในหลอดทดลองได้ นอกจากนี้ ตัวรับกลิ่นเมทิลไทโอเมทานีไทออลของหนู MOR244-3 รวมถึงตัวรับกลิ่น ของมนุษย์และหนูที่เลือกอื่นๆ ตอบสนองในลักษณะเดียวกันกับไอโซโทปเมอร์ปกติ ไอโซโทปเมอร์ดิวเทอเรต และไอโซโทปเมอร์คาร์บอน-13 ของลิแกนด์ที่เกี่ยวข้อง ซึ่งสอดคล้องกับผลลัพธ์ที่พบในตัวรับกลิ่นมัสก์ OR5AN1 จากการค้นพบเหล่านี้ ผู้เขียนสรุปว่าทฤษฎีการสั่นสะเทือนที่เสนอไม่สามารถนำไปใช้กับตัวรับกลิ่นมัสก์ของมนุษย์ OR5AN1 ตัวรับไทออลของหนู MOR244-3 หรือตัวรับกลิ่น อื่นๆ ที่ตรวจสอบแล้ว นอกจากนี้ การวิเคราะห์เชิงทฤษฎีโดยผู้เขียนแสดงให้เห็นว่า กลไก การถ่ายโอนอิเล็กตรอน ที่เสนอ สำหรับความถี่การสั่นของสารให้กลิ่นนั้นสามารถถูกยับยั้งได้ง่ายโดยผลกระทบควอนตัมของโหมดการสั่นของโมเลกุลที่ไม่ใช่สารให้กลิ่น ผู้เขียนสรุปว่า "ข้อกังวลเหล่านี้และข้อกังวลอื่นๆ เกี่ยวกับการถ่ายโอนอิเล็กตรอนที่ตัวรับกลิ่นร่วมกับข้อมูลการทดลองที่ครอบคลุมของเรา ชี้ให้เห็นว่าทฤษฎีการสั่นนั้นมีความน่าเชื่อถือน้อย"

ในการแสดงความคิดเห็นเกี่ยวกับงานนี้ Vosshall เขียนว่า "ใน PNAS Block และคณะ... ได้เปลี่ยนการถกเถียงเรื่อง "รูปร่างเทียบกับการสั่นสะเทือน" จากจิตวิทยา การรับรู้กลิ่น ไปสู่ชีวฟิสิกส์ของตัวรับกลิ่นเอง ผู้เขียนได้ทำการโจมตีหลักการสำคัญของทฤษฎีการสั่นสะเทือนด้วยวิธีการสหวิทยาการที่ซับซ้อน โดยใช้เคมีอินทรีย์สังเคราะห์ การแสดงออกของตัวรับกลิ่น แบบต่างชนิด และการพิจารณาเชิงทฤษฎี เพื่อค้นหาว่าไม่มีหลักฐานสนับสนุนทฤษฎีการสั่นสะเทือนของกลิ่น" ^{[ 4 ]}ในขณะที่Turinแสดงความคิดเห็นว่า Block ใช้ "เซลล์ในจานเพาะเลี้ยงแทนที่จะใช้ภายในสิ่งมีชีวิตทั้งหมด" และ "การแสดงออกของตัวรับกลิ่นในเซลล์ไตของตัวอ่อนมนุษย์ไม่ได้สร้างธรรมชาติที่ซับซ้อนของการรับรู้กลิ่น ขึ้นมาใหม่ได้อย่างเพียงพอ ..." Vosshall ตอบว่า "เซลล์ไตของตัวอ่อนไม่เหมือนกับเซลล์ในจมูก ... แต่ถ้าคุณกำลังมองหาตัวรับกลิ่น มันเป็นระบบที่ดีที่สุดในโลก" ^{[ 17 ]}

• แม้จะมีการศึกษามากมาย แต่ทฤษฎีการเชื่อมต่อก็ยังไม่สามารถค้นพบความสัมพันธ์ระหว่างโครงสร้างและกลิ่นที่มีพลังในการทำนายสูงได้^{[ 19 ]}
• โมเลกุลที่มีรูปร่างคล้ายกันแต่มีการสั่นสะเทือนของโมเลกุลต่างกันจะมีกลิ่นต่างกัน ( การทดลองเมทัลโลซีน และ การแทนที่ไฮโดรเจน โมเลกุลด้วย ดิวเทอเรียม ) ^{[ 20 ]}ใน การทดลอง เมทัลโลซีน Turin สังเกตว่าในขณะที่เฟอร์โรซีนและนิเคิลโลซีนมีโครงสร้างแซนด์วิชโมเลกุลที่เกือบเหมือนกัน แต่มีกลิ่นที่แตกต่างกัน เขาเสนอว่า "เนื่องจากการเปลี่ยนแปลงขนาดและมวล อะตอมโลหะที่แตกต่างกันจะให้ความถี่ที่แตกต่างกันสำหรับการสั่นสะเทือนที่เกี่ยวข้องกับอะตอมโลหะ" ^{[ 20 ]}ซึ่งเป็นการสังเกตที่สอดคล้องกับทฤษฎีการสั่นสะเทือน อย่างไรก็ตาม มีการตั้งข้อสังเกตว่า ในทางตรงกันข้ามกับเฟอร์โรซีน นิเคิลโลซีนสลายตัวอย่างรวดเร็วในอากาศ และกลิ่นไซโคลอัลคีนที่สังเกตได้สำหรับนิเคิลโลซีน แต่ไม่พบในเฟอร์โรซีน อาจสะท้อนถึงการสลายตัวของนิเคิลโลซีนที่ให้ไฮโดรคาร์บอนในปริมาณเล็กน้อย เช่น ไซโคลเพนตาไดอีน^{[ 2 ]}ความท้าทายเกี่ยวกับกลิ่นของโมเลกุลที่มีโครงสร้างคล้ายกันนั้นขัดแย้งกับผลลัพธ์ที่ได้จากอะนาล็อกซิลิคอนของบูร์เจียนอลและลิเลียลซึ่งแม้จะมีความแตกต่างกันในการสั่นสะเทือนของโมเลกุลแต่ก็มีกลิ่นที่คล้ายกันและกระตุ้นตัวรับที่ตอบสนองได้ดีที่สุดของมนุษย์ hOR17-4 ในลักษณะเดียวกัน^{[ 21 ]}โดยมีการศึกษาแสดงให้เห็นว่า ตัวรับ มัสก์ ของมนุษย์ OR5AN1 ตอบสนองเหมือนกันกับ มัสก์ที่มีดิวเทอเรียมและไม่มีดิวเทอเรียม^{[ 18 ]}และด้วยการเปรียบเทียบการตอบสนองของตัวรับกลิ่นต่อสารให้กลิ่นที่มีดิวเทอเรียมและไม่มีดิวเทอเรียมในระดับเซลล์ประสาทเดี่ยว^{[ 22 ]}
• โมเลกุลที่มีรูปร่างแตกต่างกันแต่มีการสั่นสะเทือนของโมเลกุลคล้ายกันจะมีกลิ่นคล้ายกัน (เกิดจากการแทนที่พันธะคู่ ของ คาร์บอน ด้วยอะตอม ของกำมะถันและสารให้กลิ่นอำพันที่มีรูปร่างแตกต่างกัน)
• การซ่อนกลุ่มฟังก์ชันไม่ได้ซ่อนกลิ่นเฉพาะของกลุ่มนั้น อย่างไรก็ตาม นี่ไม่ใช่กรณีเสมอไป เนื่องจากออร์โธ -ซับสติทิวเตด อะริลไอโซไนไตรล์^{[ 23 ]}และไทโอฟีนอล^{[ 24 ]}มีกลิ่นที่ไม่พึงประสงค์น้อยกว่าสารประกอบหลักมาก
• โมเลกุลขนาดเล็กมากที่มีรูปร่างคล้ายกัน ซึ่งดูเหมือนว่าจะสับสนได้ง่ายที่สุดโดยระบบที่อิงตามรูปร่าง มีกลิ่นที่โดดเด่นมาก เช่นไฮโดรเจนซัลไฟด์อย่างไรก็ตาม มีการเสนอแนะว่าโลหะเช่น Cu(I) อาจเกี่ยวข้องกับตำแหน่งตัวรับโลหะในการดมกลิ่นสำหรับสารระเหยที่มีกลิ่นแรงซึ่งเป็นลิแกนด์ที่ประสานกับโลหะได้ดี เช่น ไทออล^{[ 25 ] [ 26 ]}สมมติฐานนี้ได้รับการยืนยันในกรณีเฉพาะของตัวรับกลิ่นของหนูและมนุษย์ที่ตอบสนองต่อไทออล^{[ 27 ] [ 28 ]}
• มีการอ้างว่าคำอธิบายกลิ่นในวรรณกรรมด้านกลิ่นมีความสัมพันธ์ที่แน่นแฟ้นกับความถี่การสั่นสะเทือนมากกว่ารูปร่างโมเลกุล^{[ 29 ]}

• ทฤษฎีโอโดโทป
• ทฤษฎีการสั่นสะเทือนของการรับกลิ่น

• เบอร์, แชนด์เลอร์ (2003). จักรพรรดิแห่งกลิ่นหอม: เรื่องราวของน้ำหอม ความหลงใหล และปริศนาสุดท้ายของประสาทสัมผัส . นิวยอร์ก: แรนดอมเฮาส์. ISBN 978-0-375-50797-7.
• ตูริน, ลูกา (2006). ความลับของกลิ่นหอม . ลอนดอน: เฟเบอร์ แอนด์ เฟเบอร์. ISBN 978-0-571-21537-9.
• Zozulya, Sergey; Echeverri, Fernando; Nguyen, Trieu (2001). "คลังตัวรับกลิ่นของมนุษย์" . Genome Biology . 2 (6): research0018.1. doi : 10.1186/gb-2001-2-6-research0018 . PMC 33394 . PMID 11423007 .