มหาวิทยาลัยเซนต์ฟรานซิสมีต้นกำเนิดมาจากโรงเรียนมัธยมและสถาบันฝึกหัดครูของซิสเตอร์ (สถาบันที่จัดตั้งขึ้นเพื่อฝึกอบรมผู้สำเร็จการศึกษาจากโรงเรียนมัธยมให้เป็นครู) โดยคณะซิสเตอร์แห่งเซนต์ฟรานซิสแห่งพระแม่มารีผู้บริสุทธิ์ในเมืองโจลิเอต ซึ่งก่อตั้งขึ้นเมื่อวันที่ 2 สิงหาคม ค.ศ. 1865 โดยแม่ชีอัลเฟรด โมส์ต่อมาในปี ค.ศ. 1869 โรงเรียนประจำสำหรับนักเรียนหญิงระดับมัธยมปลายได้เปิดขึ้นในเมืองโจลิเอต ชื่อว่า สถาบันเซนต์ฟรานซิส สถาบันแห่งนี้ได้กลายเป็นวิทยาลัย: สถาบันฝึกหัดครูชั้นสูงของซิสเตอร์ในปี ค.ศ. 1920

ในปี ค.ศ. 1912–1913 ได้มีการต่อเติมปีกอาคารเรียนใหม่เข้าไปในอาคารหลักของคณะ เพื่อรองรับโครงการการศึกษาที่เติบโตขึ้น ในปี ค.ศ. 1915 หลักสูตรของ SFA ได้ขยายตัว และโรงเรียนได้เปิดทำการอีกครั้งในสถานที่ใหม่ ในปี ค.ศ. 1920 คณะได้แก้ไขกฎบัตรเดิมเพื่อรวมการจัดตั้งแผนกวิทยาลัยและโรงเรียนฝึกอบรมพยาบาล โรงเรียนพยาบาลเซนต์โจเซฟ ซึ่งเปิดรับฆราวาสในปีเดียวกันนั้น อาคารทาวเวอร์ฮอลล์ถูกสร้างขึ้นในปี ค.ศ. 1922 เพื่อเพิ่มพื้นที่สำหรับโรงเรียนและวิทยาลัย

สถาบันแห่งนี้ได้เปลี่ยนชื่อเป็นวิทยาลัยจูเนียร์อัสซีซี ซึ่งเป็นวิทยาลัยสองปี ในปี 1925 โดยแม่ชี เอ็ม. โทมาซีน ฟราย OSF ดำรงตำแหน่งอธิการบดีคนแรก ขณะนั้นมีนักเรียน 12 คน และอาจารย์ 8 คน

ในปี ค.ศ. 1930 โรงเรียนได้รับการปรับโครงสร้างใหม่โดยมีหลักสูตรวิทยาลัยเต็มรูปแบบในชื่อวิทยาลัยเซนต์ฟรานซิสซึ่งมีอำนาจในการมอบปริญญาตรี ในปี ค.ศ. 1935 วิทยาลัยสำหรับสตรีล้วนแห่งนี้ได้เริ่มร่วมมือกับโรงเรียนพยาบาลโรงพยาบาลเซนต์โจเซฟ เพื่อก่อตั้งวิทยาลัยพยาบาลเซนต์ฟรานซิส และในปี ค.ศ. 1938 วิทยาลัยเซนต์ฟรานซิสได้รับการรับรองจากสมาคมวิทยาลัยและมหาวิทยาลัยภาคเหนือตอนกลาง

ตลอดช่วงทศวรรษ 1940 มีการเปิดตัวหลักสูตรการศึกษาใหม่ๆ รวมถึงสาขาวิชาภาษาสเปนและวิทยาศาสตร์ นอกจากนี้ยังมีการเปิดตัวโครงการฝึกอบรมพยาบาลนักเรียนในช่วงสงครามโลกครั้งที่สอง ในปี 1945 สถานีวิทยุที่ดำเนินการโดยนักศึกษาWCSFเริ่มออกอากาศ ซึ่งต่อมาได้รับการรับรองจากมหาวิทยาลัยในปี 1976 และได้รับใบอนุญาตเป็นสถานีวิทยุ FM จาก FCC ในปี 1988

ทศวรรษ 1950 และ 1960 เป็นช่วงเวลาที่องค์กรเติบโตอย่างมาก ซิสเตอร์ เอ็ม. เอลวิรา เบรเดล ได้รับการแต่งตั้งเป็นประธานคนที่สามของ CSF ในปี 1953 และสถาบันศาสนศาสตร์เซราฟิกก็ได้รับการก่อตั้งขึ้น โรงเรียนเซนต์ฟรานซิสอะคาเดมีได้ยุติการดำเนินงานในทาวเวอร์ฮอลล์ในปี 1956 และในปี 1957 งานกาล่าระดมทุนของคาริตัสได้เริ่มต้นขึ้นเพื่อหาเงินทุนสำหรับทุนการศึกษาของนักเรียน

ในปี 1962 อนิตา มารี โจเชม ได้รับการแต่งตั้งให้เป็นอธิการบดีคนที่สี่ของวิทยาลัย และเป็นอธิการบดีหญิงคนสุดท้ายจากคณะนักบวช วิทยาลัยได้จดทะเบียนเป็นสถาบันอิสระแยกจากคณะนักบวชอย่างเป็นทางการ โดยมีกฎบัตรและข้อบังคับของตนเอง ในช่วงกลางทศวรรษ 1960 หอพักนักศึกษาแห่งแรกที่สร้างขึ้นแยกต่างหากก็ถูกสร้างขึ้น

ในปี พ.ศ. 2512 ฟรานซิส เคอรินส์ ได้รับการแต่งตั้งเป็นอธิการบดีคนที่ห้าของวิทยาลัย ในช่วงปลายทศวรรษที่ 1960 และต้นทศวรรษที่ 1970 มีการเจรจาควบรวมกิจการกับมหาวิทยาลัยลูอิสในเมืองโรมีโอวิลล์ ที่อยู่ใกล้เคียง เพื่อก่อตั้ง "ลูอิส-เซนต์ฟรานซิสแห่งอิลลินอยส์" ซึ่งเป็นชื่อที่มหาวิทยาลัยลูอิสใช้ในระหว่างปีการศึกษา พ.ศ. 2513-2514 แต่การเจรจาควบรวมกิจการสิ้นสุดลงในปี พ.ศ. 2515 ^{[ 3 ]}

วิทยาลัยแห่งนี้เปิดรับนักศึกษาหญิงในปี 1971 และในปี 1974 จอห์น ซี. ออร์ ได้รับการแต่งตั้งให้เป็นอธิการบดีคนที่หกของวิทยาลัย โครงการกีฬาต่างๆ ขยายตัวในช่วงต้นทศวรรษ 1970 และวิทยาลัยแห่งนี้เป็นที่รู้จักในชื่อ "เดอะ ไฟท์ติ้ง เซนต์ส" (The Fighting Saints) ในปี 1975

ในปี 1980 CSF ได้รับอำนาจในการมอบปริญญาบัตรระดับบัณฑิตศึกษา และได้เปิดหลักสูตรปริญญาโทด้านการบริหารบริการสุขภาพ ในปี 1986 ได้มีการสร้างศูนย์นันทนาการขึ้นในวิทยาเขต ทศวรรษ 1990 นำมาซึ่งการพัฒนาเพิ่มเติม รวมถึงการเพิ่มศูนย์ศิลปะการแสดงโมเซอร์เข้าไปในอาคารทาวเวอร์ฮอลล์ ในปี 1995 เจมส์ ดอปป์เค ได้รับการแต่งตั้งให้เป็นอธิการบดีคนที่เจ็ดของวิทยาลัย

โรงเรียนแห่งนี้กลายเป็นมหาวิทยาลัยเซนต์ฟรานซิสในปี 1998 ซึ่งเป็นปีเดียวกับที่โรงเรียนเริ่มเปิดหลักสูตรและโปรแกรมปริญญาออนไลน์ ในปี 2002 ไมเคิล เจ. วินซิเกรา ได้รับการแต่งตั้งให้เป็นอธิการบดีคนที่แปดของมหาวิทยาลัย และในปี 2004 ได้มีการจัดตั้งเป็น 5 วิทยาลัย ได้แก่ วิทยาลัยศิลปศาสตร์และวิทยาศาสตร์ วิทยาลัยบริหารธุรกิจและสุขภาพ วิทยาลัยครุศาสตร์ วิทยาลัยพยาบาลศาสตร์และวิชาชีพสุขภาพ และวิทยาลัยวิชาชีพศึกษา^{[ 4 ]}

ในปี 2552 มหาวิทยาลัยได้รับอำนาจในการมอบปริญญาเอก และภาควิชาศิลปะและการออกแบบได้เปิดศูนย์ศิลปะและการออกแบบในพื้นที่ที่ได้รับการปรับปรุงใหม่ในโรงละคร Rialto Square ในตัวเมืองโจเลียต^{[ 5 ]}เพลงประจำมหาวิทยาลัยใหม่ของ USF ที่ชื่อว่าOur St. Francisได้รับการประพันธ์และแสดงครั้งแรกโดย Robert Kase

ในปี 2013 Arvid Johnson ได้ดำรงตำแหน่งอธิการบดีคนที่เก้าของมหาวิทยาลัย^{[ 6 ]}และมหาวิทยาลัยได้จัดตั้งโครงการบัณฑิตศึกษาต่างประเทศแห่งแรกร่วมกับมหาวิทยาลัยเทคโนโลยี Brnoในสาธารณรัฐเช็ก วิทยาเขต St. Bonaventure ของมหาวิทยาลัยเปิดทำการในใจกลางเมือง Joliet พร้อมด้วยห้องเรียน สำนักงาน และศูนย์บ่มเพาะธุรกิจเพิ่มเติม ในปี 2016 อาคาร Guardian Angel Hall เปิดให้บริการแก่นักศึกษาที่วิทยาเขต St. Clare ซึ่งตั้งอยู่ที่ 1550 Plainfield Road (ห่างจากวิทยาเขตหลักประมาณหนึ่งไมล์) และเป็นที่ตั้งของวิทยาลัยพยาบาล USF Leach

ในปี 2018 อาคารวิทยาศาสตร์ LaVerne & Dorothy Brown แห่งใหม่ในวิทยาเขตหลักสร้างเสร็จสมบูรณ์^{[ 7 ]}มหาวิทยาลัยได้ฉลองครบรอบ 100 ปีในปี 2020 ^{[ 8 ]}

ดร. ไรอัน เฮนดริกสัน ได้รับการประกาศแต่งตั้งเป็นอธิการบดีคนใหม่ของมหาวิทยาลัยในเดือนกุมภาพันธ์ พ.ศ. 2568 โดยจะเริ่มดำรงตำแหน่งอธิการบดีคนที่ 10 ของมหาวิทยาลัยเซนต์ฟรานซิสตั้งแต่วันที่ 1 มิถุนายน พ.ศ. 2568 ^{[ 9 ] [ 10 ]}

มหาวิทยาลัยเซนต์ฟรานซิส (USF) ซึ่งเดิมรู้จักกันในชื่อวิทยาลัยเซนต์ฟรานซิส (CSF) ได้ริเริ่มโครงการกีฬาสำหรับนักศึกษาชายในปี 1972 ภายใต้การนำของเอลเมอร์ เบลล์ ผู้อำนวยการกีฬาเต็มเวลาคนแรกของสถาบัน CSF ได้เปิดตัวโครงการกีฬาแรกเริ่ม ได้แก่ เบสบอลและบาสเกตบอลชาย ซึ่งทั้งสองทีมใช้ชื่อเล่นว่า "ฟอลคอนส์" ต่อมาในปีเดียวกัน ทีมวิ่งมาราธอนชายก็ได้รับการยอมรับในระดับชาติ และในปี 1973 กีฬาวิ่งครอสคันทรีชายก็กลายเป็นโครงการกีฬาที่สามของ CSF

ในปี 1975 สถาบันได้เปลี่ยนชื่อทีมกีฬาเป็น "Fighting Saints" ปีต่อมา ได้มีการเปิดตัวโปรแกรมกีฬาระหว่างวิทยาลัยสำหรับบาสเกตบอลหญิง เทนนิสชาย เทนนิสหญิง และวอลเลย์บอลหญิง ในปี 1979 CSF ได้ขยายตัวเพิ่มเติมโดยเพิ่มกอล์ฟชายและซอฟต์บอลเข้าไปในรายการกีฬา ในปี 1982 ทีมฟุตบอลชายและทีมวิ่งครอสคันทรีหญิงได้เริ่มแข่งขัน สี่ปีต่อมา ในปี 1986 ได้มีการสร้างศูนย์นันทนาการสำหรับแผนกกีฬา และได้มีการเปิดตัวโปรแกรมฟุตบอลชาย นอกจากนี้ อาคาร Tower Hall ก็ได้ถูกโอนกรรมสิทธิ์ให้กับวิทยาลัยในปีนั้นด้วย ในปี 1987 ได้มีการเพิ่มการเชียร์ลีดเดอร์เข้าไปในรายการกีฬาของ CSF

เหตุการณ์สำคัญเกิดขึ้นในปี 1993 เมื่อทีมเบสบอลของ CSF คว้าแชมป์ระดับชาติ NAIA World Series เป็นครั้งแรกในประวัติศาสตร์ของโรงเรียน ภายใต้การนำของหัวหน้าโค้ชกอร์ดี กิลเลสปี ซึ่งกลายเป็นโค้ชที่ชนะมากที่สุดตลอดกาลในวงการเบสบอลระดับวิทยาลัย ในปี 1995 มหาวิทยาลัยได้ขยายแผนกกีฬาด้วยการเพิ่มทีมฟุตบอลหญิง ปี 2000 เริ่มต้นโปรแกรมกอล์ฟหญิงและกรีฑาหญิง และในปี 2007 ก็ได้เปิดโปรแกรมกรีฑาชายด้วย

ทีมวิ่งครอสคันทรีชายของ USF คว้าแชมป์ระดับชาติ NAIA ในปี 2012 ซึ่งเป็นปีเดียวกับที่ศูนย์นันทนาการได้รับการเปลี่ยนชื่อเป็น "ศูนย์แพท ซัลลิแวน" เพื่อเป็นเกียรติแก่แพท ซัลลิแวน โค้ชบาสเกตบอลและผู้อำนวยการฝ่ายกีฬาผู้ดำรงตำแหน่งมาอย่างยาวนาน ในปี 2013 USF เริ่มเข้าร่วมการแข่งขันโบว์ลิ่งทั้งชายและหญิง และในปี 2016 มหาวิทยาลัยได้เพิ่มการแข่งขันเต้นรำเป็นกีฬาลำดับที่ 22 ทีมโบว์ลิ่งหญิงคว้าแชมป์ NAIA Invitational Championship ในปี 2017 ตามมาด้วยทีมวิ่งครอสคันทรีหญิงที่คว้าแชมป์ระดับชาติ NAIA ในปี 2020 และในปี 2021 ทีมโบว์ลิ่งชายก็เพิ่มความสำเร็จให้กับมหาวิทยาลัยด้วยการคว้าแชมป์ NAIA Championship