ซานตินีใช้เวลาสองปีแรกในระดับมัธยมปลายที่โรงเรียน John F. Kennedy Catholic High Schoolในเมืองซอมเมอร์ส รัฐนิวยอร์กก่อนที่จะย้ายไปที่เมืองแอนน์อาร์เบอร์ รัฐมิชิแกนเพื่อเข้าร่วมโครงการพัฒนาทีมชาติฮอกกี้ของสหรัฐอเมริกา^{[ 2 ]}

สมัยยังเด็ก ซานตินีเล่นในทัวร์นาเมนต์ฮอกกี้น้ำแข็งเยาวชนนานาชาติควิเบก ปี 2008 กับ ทีมฮอกกี้น้ำแข็งเยาวชนนิวยอร์กเรนเจอร์ส^{[ 3 ]}

ซานตินีได้รับการจัดอันดับให้เป็นผู้เล่นที่มีศักยภาพสูงและได้รับการคาดการณ์ว่าจะถูกเลือกในรอบแรกของการดราฟท์ NHL ปี 2013 ^{[ 4 ]}เขาฝึกซ้อมกับ ทีม USA Hockey National Team Development Programตั้งแต่ปี 2011 ถึง 2013 ^{[ 5 ]}และได้รับเหรียญเงินกับทีมสหรัฐอเมริกาในการแข่งขัน IIHF World U18 Championships ปี 2013 ^{[ 6 ]}ซึ่งเขาได้รับการเสนอชื่อให้เป็นกองหลังที่ดีที่สุดของทัวร์นาเมนต์^{[ 7 ]}

ในฤดูกาลแรกของเขาที่Boston Collegeซานตินีได้รับบทบาทเป็นกองหลัง 4 อันดับแรกของทีมอีเกิลส์ สร้างชื่อเสียงในฐานะกองหลังที่เล่นหนักและปิดกั้นคู่ต่อสู้ได้ดี พร้อมทั้งทำประตูได้ 3 ประตูและ 11 แต้มในฤดูกาลนั้น เขาได้รับการเสนอชื่อให้ติดทีม All-Rookie ของHockey East ^{[ 8 ]}เขายังได้เล่นให้กับสหรัฐอเมริกา ในการแข่งขัน World Juniors ปี 2014 อีกด้วย

ซานตินีเริ่มต้นฤดูกาลที่สองของเขาโดยจับคู่กับโนอาห์ ฮานิฟิน นักศึกษาปีหนึ่ง ในตำแหน่งกองหลังตัวหลักอันดับ 2 ของทีมอีเกิลส์ อย่างไรก็ตาม เขาลงเล่นเพียง 4 เกมแรกของฤดูกาลก่อนที่จะต้องพักเนื่องจากอาการบาดเจ็บที่ข้อมือ เขาเข้ารับการผ่าตัด พลาดการแข่งขัน 16 เกม และกลับมาลงสนามอีกครั้งหลังช่วงพักปีใหม่^{[ 9 ] [ 10 ]}

เขาทำประตูได้ 1 ประตูและแอสซิสต์อีก 19 ครั้งในฐานะนักกีฬาเยาวชน ขณะเดียวกันก็ช่วยให้ BC Eagles เข้าสู่ รอบ Frozen Fourซึ่งพวกเขาพ่ายแพ้ให้กับ Quinnipiac ^{[ 11 ]}

เขาเซ็นสัญญาระดับเริ่มต้นสามปีกับทีม New Jersey Devils ของ National Hockey League เมื่อวันที่ 9 เมษายน 2559 ^{[ 12 ]}เขาลงเล่นเกม NHL เกมแรกในคืนนั้นกับทีมToronto Maple Leafs ^{[ 13 ]}

ซานตินีทำแต้มแรกใน NHL ใน เกมเปิดตัว NHL ฤดูกาล 2016–17ระหว่างเกมที่ชนะบอสตัน บรูอินส์ 3-0 เมื่อวันที่ 2 มกราคม 2017 ^{[ 14 ]}เขาทำประตูแรกใน NHL ได้ในวันที่ 12 มกราคม 2017 ในเกมกับเอ็ดมอนตัน ออยเลอร์สโดยลูกพัคกระดอนจากข้อศอกของเขา เดวิลส์แพ้ในช่วงต่อเวลาพิเศษ 3–2 ^{[ 15 ]}

ในฐานะผู้เล่นอิสระที่มีข้อจำกัดซานตินีเซ็นสัญญาสามปีมูลค่า 4.25 ล้านดอลลาร์กับเดวิลส์เมื่อวันที่ 14 สิงหาคม 2561 ^{[ 16 ]}

เมื่อวันที่ 22 มิถุนายน 2019 ซานตินีถูกเทรดโดยเดวิลส์พร้อมกับเจเรมี เดวี ส์ ผู้เล่นดาวรุ่ง และดราฟต์พิกไปยังแนชวิลล์ เพรเดเตอร์สเพื่อแลกกับพีเค ซับบัน [ ^{17 ] ใน}ฤดูกาล2019–20 ถัด มา ซานตินีประสบปัญหาในการสร้างความประทับใจให้กับเพรเดเตอร์ส โดยลงเล่นเพียง 2 เกมตลอดฤดูกาล ขณะที่เล่นส่วนใหญ่ใน AHL กับทีมในเครืออย่างมิลวอกี แอดมิรัลส์

เมื่อวันที่ 7 ตุลาคม 2020 ซานตินีถูกปล่อยตัวโดยไม่มีเงื่อนไขโดยทีมเพรเดเตอร์สเพื่อซื้อสัญญาที่เหลืออีกหนึ่งปีของเขา^{[ 18 ]} เมื่อวันที่ 10 ตุลาคม ซานตินีเซ็นสัญญาในฐานะผู้เล่นอิสระกับทีม เซนต์หลุยส์บลูส์เป็นเวลาหนึ่งปีแบบสองทาง^{[ 19 ]}

หลังจากอยู่กับทีมบลูส์มาสามฤดูกาล ซานตินีก็ออกจากทีมในฐานะผู้เล่นอิสระและเซ็นสัญญากับลอสแอนเจลิสคิงส์ เป็นเวลาหนึ่งปีแบบสองทาง เมื่อวันที่ 1 กรกฎาคม 2023 ^{[ 20 ]}ใน ฤดูกาล 2023–24ซานตินีเล่นให้กับทีมออนแทรีโอ เรน ซึ่งเป็นทีมในลีก AHL ของคิงส์ โดยทำคะแนนได้เป็นอันดับสองของทีมจากตำแหน่งกองหลังด้วย 5 ประตูและ 20 คะแนนจากการลงเล่น 64 เกมในฤดูกาลปกติ

เมื่อสัญญาของเขากับคิงส์สิ้นสุดลง ซานตินีก็ได้เซ็นสัญญากับแทมปาเบย์ไลท์นิงเป็นเวลาหนึ่งปีแบบสองทางเมื่อวันที่ 1 กรกฎาคม พ.ศ. 2567 ^{[ 21 ]}