จุดสิ้นสุดทดแทน
ในการทดลองทางคลินิกตัวชี้วัดทดแทน (เรียกอีกอย่างว่าตัวชี้วัดทดแทนหรือตัวบ่งชี้ทดแทน ) คือ การวัดผลของการรักษาเฉพาะอย่าง ซึ่งอาจมีความสัมพันธ์กับตัวชี้วัดทางคลินิกที่แท้จริง แต่ไม่จำเป็นต้องมีความสัมพันธ์ที่รับประกันได้เสมอไปสถาบันสุขภาพแห่งชาติ (สหรัฐอเมริกา) นิยามตัวชี้วัดทดแทนว่า " ตัวบ่งชี้ทางชีวภาพที่ตั้งใจจะใช้แทนตัวชี้วัดทางคลินิก" [ 1 ] [ 2 ]
มีการใช้ตัวบ่งชี้ทดแทนเมื่อจุดสิ้นสุดหลักไม่เป็นที่ต้องการ (เช่น การเสียชีวิต) หรือเมื่อจำนวนเหตุการณ์มีน้อยมาก ทำให้ไม่สามารถดำเนินการทดลองทางคลินิกเพื่อรวบรวมจุดสิ้นสุดที่มีนัยสำคัญทางสถิติ ได้ หน่วยงานกำกับดูแลด้านอาหารและ ยา (FDA)และหน่วยงานกำกับดูแลอื่นๆ มักจะยอมรับหลักฐานจากการทดลองทางคลินิกที่แสดงให้เห็นถึงประโยชน์ทางคลินิกโดยตรงของตัวบ่งชี้ทดแทน[ 3 ]
ตัวชี้วัดทางอ้อมสามารถได้มาจากวิธีการต่างๆ เช่น คะแนนด้านพฤติกรรมหรือความรู้ความเข้าใจ หรือตัวบ่งชี้ทางชีวภาพจากคลื่นไฟฟ้าสมอง ( qEEG ), MRI , PETหรือตัวบ่งชี้ทางชีวภาพทางชีวเคมี
ความสัมพันธ์ไม่ได้ทำให้เป็นตัวแทน เป็นความเข้าใจผิดทั่วไปที่ว่า หากผลลัพธ์มีความสัมพันธ์ (กล่าวคือ มีความสัมพันธ์กับผลลัพธ์ทางคลินิกที่แท้จริง) ก็สามารถใช้เป็นจุดสิ้นสุดตัวแทนที่ถูกต้องได้ (กล่าวคือ เป็นการแทนที่ผลลัพธ์ทางคลินิกที่แท้จริง) อย่างไรก็ตาม การให้เหตุผลที่เหมาะสมสำหรับการแทนที่ดังกล่าวจำเป็นต้องให้ผลของการแทรกแซงต่อจุดสิ้นสุดตัวแทนสามารถทำนายผลต่อผลลัพธ์ทางคลินิกได้ ซึ่งเป็นเงื่อนไขที่แข็งแกร่งกว่าความสัมพันธ์มาก[ 4 ] [ 5 ]ในบริบทนี้จะใช้ คำว่า เกณฑ์ของ Prentice [ 6 ]
ไม่ควรใช้คำว่า "ตัวแทน" ในการอธิบายจุดสิ้นสุด แต่ควรใช้คำอธิบายผลลัพธ์และการตีความโดยระบุลักษณะเฉพาะและประเภทของตัวแปรที่ประเมินแทน[ 7 ]
ตัวชี้วัดทดแทนของการทดลองทางคลินิกคือการวัดทางห้องปฏิบัติการหรือสัญญาณทางกายภาพที่ใช้แทนตัวชี้วัดที่มีความหมายทางคลินิกซึ่งวัดโดยตรงว่าผู้ป่วยรู้สึก ทำงาน หรือมีชีวิตรอดอย่างไร การเปลี่ยนแปลงที่เกิดจากการบำบัดต่อตัวชี้วัดทดแทนคาดว่าจะสะท้อนถึงการเปลี่ยนแปลงในตัวชี้วัดที่มีความหมายทางคลินิก[ 8 ]
ตัวอย่าง
โรคหัวใจและหลอดเลือด
ตัวอย่างที่ใช้กันทั่วไปคือคอเลสเตอรอลแม้ว่าระดับคอเลสเตอรอลที่สูงขึ้นจะเพิ่มโอกาสในการเกิดโรคหัวใจแต่ความสัมพันธ์นั้นไม่ได้เป็นเส้นตรงเสมอไป หลายคนที่มีคอเลสเตอรอลปกติก็เป็นโรคหัวใจ และหลายคนที่มีคอเลสเตอรอลสูงก็ไม่เป็นโรคหัวใจ “การเสียชีวิตจากโรคหัวใจ” คือจุดสิ้นสุดที่น่าสนใจ แต่ “คอเลสเตอรอล” คือตัวบ่งชี้ทางอ้อม การทดลองทางคลินิกอาจแสดงให้เห็นว่ายาบางชนิด (เช่นซิมวาสแตติน (Zocor)) มีประสิทธิภาพในการลดคอเลสเตอรอล โดยไม่ต้องแสดงโดยตรงว่าซิ มวาสแตตินสามารถป้องกันการเสียชีวิตได้ หลักฐานเกี่ยวกับประสิทธิภาพของ Zocor ในการลดโรคหัวใจและหลอดเลือดได้รับการนำเสนอหลังจากเปิดตัวครั้งแรกไปแล้ว 5 ปี และเป็นเพียงการป้องกันทุติยภูมิ เท่านั้น [ 9 ]ในอีกกรณีหนึ่งAstraZenecaถูกกล่าวหาว่าทำการตลาดโรซูวาสแตติน (Crestor) โดยไม่ได้ให้ข้อมูลจุดสิ้นสุดที่ชัดเจน แต่กลับอาศัยจุดสิ้นสุดทางอ้อมแทน บริษัทโต้แย้งว่าโรซูวาสแตตินได้รับการทดสอบในกลุ่มผู้ป่วยจำนวนมากกว่ายาอื่น ๆ ในกลุ่มเดียวกัน และผลของยาควรเทียบได้กับสแตตินอื่น ๆ[ 10 ]
มะเร็ง
การรอดชีวิตโดยปราศจากความคืบหน้าของโรคเป็นตัวอย่างที่โดดเด่นใน บริบท ของมะเร็งวิทยามีตัวอย่างของยาต้านมะเร็งที่ได้รับการอนุมัติโดยพิจารณาจากอัตราการรอดชีวิตโดยปราศจากความคืบหน้าของโรค แต่ไม่แสดงให้เห็นถึงการปรับปรุงอัตราการรอดชีวิตโดยรวมในภายหลังจากการศึกษา ในมะเร็งเต้านมBevacizumab (Avastin) ได้รับการอนุมัติจากองค์การอาหารและยา ในตอนแรก แต่ต่อมาใบอนุญาตถูกเพิกถอน[ 11 ] [ 12 ]ตัวชี้วัดทดแทนที่เน้นผู้ป่วยเป็นศูนย์กลางมากขึ้นอาจเป็นทางเลือกที่มีความหมายมากกว่า เช่นประโยชน์โดยรวมของการรักษา[ 13 ] [ 14 ]
โรคติดต่อ
ในเวชศาสตร์เอชไอวี/เอดส์ จำนวน CD4 และปริมาณไวรัสถูกใช้เป็นตัวบ่งชี้ทดแทนสำหรับการอนุมัติยาสำหรับการทดลองทางคลินิก[ 15 ]
ในการรักษาโรคไวรัสตับอักเสบซี ตัวชี้วัดทดแทน "การตอบสนองทางไวรัสวิทยาที่ยั่งยืน" ถูกนำมาใช้ในการอนุมัติยาที่มีราคาแพงที่เรียกว่ายาต้านไวรัสโดยตรงความถูกต้องของตัวชี้วัดทดแทนนี้ในการทำนายผลลัพธ์ทางคลินิกถูกตั้งคำถาม[ 16 ] [ 17 ]
สำหรับวัคซีนหลายชนิด (เช่น แอนแทรกซ์ ไวรัสตับอักเสบเอ เป็นต้น) การเหนี่ยวนำให้เกิดแอนติบอดีที่ตรวจพบได้ในเลือดจะใช้เป็นตัวบ่งชี้แทนประสิทธิภาพของวัคซีน เนื่องจากถือว่าการให้บุคคลสัมผัสกับเชื้อโรคจริงเป็นเรื่องที่ผิดจริยธรรม[ 18 ]
โรคอัลไซเมอร์
การศึกษาล่าสุด[ 19 ]แสดงให้เห็นว่าไบโอมาร์กเกอร์ในพลาสมามีศักยภาพที่จะใช้เป็นไบโอมาร์กเกอร์ทดแทนใน การทดลองทางคลินิกของ โรคอัลไซเมอร์ (AD) โดยเฉพาะอย่างยิ่ง การศึกษานี้แสดงให้เห็นว่า p-tau181 ในพลาสมาอาจใช้ในการตรวจสอบการแทรกแซงประชากรขนาดใหญ่ที่มุ่งเป้าไปที่ผู้ป่วย AD ระยะก่อนแสดงอาการ
การวิจารณ์
มีหลายกรณีที่การศึกษาโดยใช้ตัวบ่งชี้ทดแทนถูกนำมาใช้เพื่อแสดงให้เห็นถึงประโยชน์จากการรักษาเฉพาะอย่าง แต่ต่อมาการศึกษาซ้ำที่พิจารณาจุดสิ้นสุดกลับไม่แสดงให้เห็นถึงประโยชน์ หรืออาจแสดงให้เห็นถึงอันตรายด้วยซ้ำ[ 20 ]ในปี 2021 องค์การอาหารและยา (FDA) ถูกวิพากษ์วิจารณ์อย่างหนักจากการอนุมัติยาสำหรับรักษาโรคอัลไซเมอร์ชื่อAduhelmโดยอิงจากจุดสิ้นสุดทดแทนซึ่งต่อมาพบว่าอิงจากข้อมูลที่ฉ้อฉล[ 21 ] [ 22 ]
แนวทางการรายงาน
การรายงานจุดสิ้นสุดตัวแทนในการทดลองควบคุมแบบ สุ่ม เป็นแหล่งที่มาของความกังวลที่เกิดขึ้นใหม่สำหรับแพทย์และนักระบาดวิทยาปัญหานี้ได้รับการแก้ไขในแนวทางการรายงานสองฉบับที่เรียกว่าCONSORTและSPIRIT [ 23 ] [ 24 ]ซึ่งจะช่วยให้นักวิจัยรายงานจุดสิ้นสุดตัวแทนในการทดลองควบคุมแบบสุ่มได้
ดูเพิ่มเติม
- โครงการเร่งรัดการอนุมัติของ FDAโดยอิงจากตัวชี้วัดทดแทน