อ่าน 17 นาที
โปรตีน TAR ที่จับกับ DNA 43
โปรตีนที่จับกับ DNA แบบตอบสนองแบบทรานส์แอคทีฟ 43 kDa ( โปรตีน ที่จับกับ DNA แบบ TAR 43 หรือ TDP-43 ) เป็น โปรตีน ที่ในมนุษย์ถูกเข้ารหัสโดย ยีน TARDBP [ 5 ]
โปรตีน TAR ที่จับกับ DNA 43
| ทาร์ดบีพี | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ตัวระบุ | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ชื่อเรียกอื่น | TARDBP , ALS10, TDP-43, โปรตีนจับกับ DNA TAR | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| รหัสภายนอก | โอมิม : 605078 ; เอ็มจีไอ : 2387629 ; โฮโมโลยีน : 7221 ; GeneCards : TARDBP ; OMA : TARDBP - ออร์โธโลจี | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| วิกิดาต้า | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
โปรตีนที่จับกับ DNA แบบตอบสนองแบบทรานส์แอคทีฟ 43 kDa (โปรตีนที่จับกับ DNA แบบ TAR 43หรือTDP-43 ) เป็นโปรตีนที่ในมนุษย์ถูกเข้ารหัสโดยยีนTARDBP [ 5 ]
โครงสร้าง
TDP-43 มีความยาว 414 กรดอะมิโนประกอบด้วย 4 โดเมนได้แก่ โดเมน N-terminal ที่ครอบคลุมกรดอะมิโน 1–76 (NTD) ที่มีโครงสร้างพับ ที่กำหนดไว้อย่างดี ซึ่งแสดงให้เห็นว่าสามารถสร้างไดเมอร์หรือโอลิโกเมอร์ได้[ 6 ] [ 7 ]โมทีฟการจดจำ RNAที่พับไว้อย่างอนุรักษ์สูง 2 โม ทีฟ ครอบคลุมกรดอะมิโน 106–176 (RRM1) และ 191–259 (RRM2) ตามลำดับ ซึ่งจำเป็นต่อการจับกับRNAและDNAเป้าหมาย[ 8 ]โดเมน C-terminal ที่ไม่มีโครงสร้าง ครอบคลุมกรดอะมิโน 274–414 (CTD) ซึ่งมี บริเวณที่อุดมไปด้วย ไกลซีนมีส่วนเกี่ยวข้องกับปฏิกิริยาระหว่างโปรตีนกับโปรตีน และเป็นแหล่งสะสม ของการกลายพันธุ์ส่วนใหญ่ ที่เกี่ยวข้องกับ โรค กล้ามเนื้ออ่อนแรงชนิดอะไมโอโทรฟิกใน ครอบครัว [ 9 ]
โปรตีนทั้งหมดที่ไม่มีแท็กละลายขนาดใหญ่ได้รับการทำให้บริสุทธิ์แล้ว[ 10 ]โปรตีนแบบเต็มความยาวเป็นไดเมอร์[ 10 ]ไดเมอร์เกิดขึ้นเนื่องจากการโต้ตอบกันเองระหว่างโดเมน NTD สองโดเมน[ 6 ] [ 7 ]ซึ่งการเกิดไดเมอร์สามารถแพร่กระจายเพื่อสร้างโอลิโกเมอร์ลำดับสูงกว่าได้[ 6 ]
ลำดับโปรตีนยังมีสัญญาณระบุตำแหน่งในนิวเคลียส (NLS, ตำแหน่ง 82–98) สัญญาณส่งออกนิวเคลียส เดิม (NES, ตำแหน่ง 239–250) และตำแหน่งการตัดของแคสเปส-3 ที่คาดการณ์ไว้ 3 ตำแหน่ง (ตำแหน่ง 13, 89, 219) [ 10 ]
ในเดือนธันวาคม พ.ศ. 2564 โครงสร้างของ TDP-43 ได้รับการแก้ไขด้วยcryo-EM [ 11 ] [ 12 ]แต่ไม่นานหลังจากนั้นก็มีการโต้แย้งว่าในบริบทของFTLD-TDPโปรตีนที่เกี่ยวข้องอาจเป็นTMEM106B (ซึ่งได้รับการแก้ไขด้วย cryo-EM เช่นกัน) มากกว่า TDP-43 [ 13 ] [ 14 ]
โดเมนปลายเอ็น (NTD)
NTD ที่อยู่ระหว่างสารตกค้างที่ 1 และ 76 มีส่วนเกี่ยวข้องกับการเกิดพอลิเมอไรเซชันของ TDP- 43 [ 15 ]แท้จริงแล้ว ไดเมอร์เกิดขึ้นจากปฏิกิริยาแบบหัวต่อหัวระหว่าง NTD และพอลิเมอร์ที่ได้จะช่วยให้เกิดการตัดต่อ pre -mRNA [ 16 ]อย่างไรก็ตาม การเกิดโอลิโกเม อไรเซชัน เพิ่มเติม จะนำไปสู่การสะสมที่เป็นพิษมากขึ้น กระบวนการเกิดพอลิเมอไรเซชันเป็นไดเมอร์ รูปแบบที่ใหญ่ขึ้น หรือเพียงแค่ทำให้โมโนเมอร์มีเสถียรภาพนั้นขึ้นอยู่กับสมดุลของโครงสร้าง TDP-43 ระหว่างโมโนเมอร์ โฮโมไดเมอร์ และโอลิโกเมอร์ ดังนั้น ในเซลล์ ที่เป็นโรค TDP-43 การแสดงออกมากเกินไปของ TDP-43 ทำให้ NTD มีแนวโน้มสูงที่จะรวมตัวกัน ในทางตรงกันข้าม ในเซลล์ปกติ ระดับ TDP-43 ปกติจะทำให้ NTD พับตัวได้ ป้องกันการเกิดการรวมตัวและการก่อตัวของพอลิเมอร์
เมื่อไม่นานมานี้ พบว่าโดเมนนี้มี โครงสร้างคล้าย ยูบิควิตินโดยมีความคล้ายคลึงกับยูบิควิติน-1 ถึง 27.6% และมีรูปแบบβ 1-β2- α 1-β3-β4-β5-β6 + 2* SO 4 2- [ 17 ]โดเมนคล้ายยูบิควิตินมักเกี่ยวข้องกับความสัมพันธ์ที่มากขึ้นกับRNA / DNA อย่างไรก็ตาม ในกรณีพิเศษของ TDP-43 โดเมน NTD ที่คล้ายยูบิควิตินจะจับกับ ssDNAโดยตรงปฏิสัมพันธ์นี้ทำให้สมดุลของโครงสร้างที่กล่าวถึงข้างต้นเปลี่ยนไปสู่รูปแบบที่ไม่รวมตัวกัน[ 18 ]
โดเมนที่ครอบคลุมตั้งแต่ [1,80] มี โครงสร้างคล้าย โซลีนอยด์ซึ่งขัดขวางปฏิสัมพันธ์ระหว่างบริเวณปลาย C ที่มีแนวโน้มที่จะเกิดการรวมกลุ่ม [ 16 ]
ทั้งหมดนี้ทำให้เกิดความเป็นไปได้ที่ NTD และโมทีฟการจดจำ RNA (ซึ่งจะได้รับการกำหนดในภายหลัง) จะสามารถโต้ตอบกับกรดนิวคลีอิกร่วมกันเพื่อบรรลุหน้าที่ทางสรีรวิทยาของ TDP-43 ได้[ 19 ]
สัญญาณระบุตำแหน่งไมโตคอนเดรีย
มีสัญญาณระบุตำแหน่งไมโท คอนเดรีย 6 สัญญาณ [ 20 ]ที่ต้องพิจารณาใน ลำดับ กรดอะมิโน ของ TDP-43 แม้ว่าจะมีเพียง M1, M3 และ M5 เท่านั้นที่แสดงให้เห็นว่าจำเป็นต่อการระบุตำแหน่งไมโทคอนเดรีย อันที่จริง การกำจัดสัญญาณเหล่านี้ส่งผลให้การระบุตำแหน่งไมโทคอนเดรียลดลง
ลำดับการระบุตำแหน่งเหล่านี้พบได้ในกรดอะมิโนต่อไปนี้:
M1: [35, 41], M2: [105, 112], M3: [146-150], M4: [228, 235], M5: [294, 300], M6: [228, 236]
สัญญาณระบุตำแหน่งในนิวเคลียส (NLS)
โดเมน สัญญาณระบุตำแหน่ง นิวเคลียส (NLS) ตั้งอยู่ระหว่างกรดอะมิโน 82 และ 98 ซึ่งมีความสำคัญอย่างยิ่งในALSและเป็นที่ประจักษ์ชัดจากการพร่องหรือการกลายพันธุ์ (โดยเฉพาะ A90V) ของโดเมนนี้ ซึ่งทำให้เกิดการสูญเสียการทำงานจากนิวเคลียสและส่งเสริมการรวมกลุ่ม ซึ่งเป็นสองกระบวนการที่มีแนวโน้มสูงที่จะนำไปสู่การเพิ่มการทำงานที่เป็นพิษของ TDP-43 [ 16 ]
ดังนั้นจึงเป็นสิ่งสำคัญอย่างยิ่งที่จะต้องสังเกตว่าการแปลตำแหน่งนิวเคลียสของ TDP-43 มีความสำคัญอย่างยิ่งต่อการทำหน้าที่ทางสรีรวิทยาของมัน[ 19 ]
ลวดลายการจดจำอาร์เอ็นเอ
ลวดลายการจดจำ RNAอยู่ในช่วงระหว่างสารตกค้างที่ 105 และ 181 เช่นเดียวกับhnRNP หลายชนิด RRM ของ TDP-43 ประกอบด้วยลวดลายที่มีการอนุรักษ์สูงซึ่งมีความสำคัญอย่างยิ่งต่อการทำหน้าที่ของมัน RRM ทั้งสองเป็นไปตามรูปแบบนี้: β1-α1-β2-β3-α2-β4-β5 [ 16 ]ซึ่งทำให้พวกมันสามารถจับกับทั้งRNAและDNAบนU G / T G -repeats ของ ปลาย 3'UTR (Untranslated Terminal Regions) ของmRNA /DNA ได้[ 15 ]
ลำดับเบสเหล่านี้ส่วนใหญ่ทำหน้าที่ในการประมวลผล mRNA การส่งออก RNAและการทำให้ RNA มีเสถียรภาพ ที่สำคัญคือ ด้วยลำดับเบสเหล่านี้เองที่ทำให้ TDP-43 สามารถจับกับ mRNA ของตัวเองและควบคุม ความสามารถใน การละลายและการเกิดพอลิเมอไรเซชัน ของมันเอง ได้
อาร์เอ็ม2
RRM2 ครอบคลุมระหว่างสารตกค้าง 181 และ 261 ในสภาวะทางพยาธิวิทยา มันจะจับกับp65/NF-kBซึ่ง เป็นปัจจัยที่เกี่ยวข้องกับ อะพอพโทซิสและจึงเป็นเป้าหมายการรักษาที่มีศักยภาพ ยิ่งไปกว่านั้น มันอาจได้รับภาระจากการกลายพันธุ์ D169G ซึ่งเปลี่ยนแปลงตำแหน่งการตัดที่สำคัญสำหรับการควบคุมการก่อตัวของสารพิษ[ 21 ]
สัญญาณส่งออกนิวเคลียร์ (NES)
สัญญาณการส่งออกนิวเคลียร์ตั้งอยู่ระหว่างสารตกค้าง 239 และ 251 ลำดับน่าจะมีบทบาทในฟังก์ชันการเคลื่อนย้ายของ TDP-43 และเพิ่งค้นพบเมื่อเร็ว ๆ นี้โดยใช้อัลกอริทึมการทำนาย[ 22 ]
โดเมนปลายซี (CTD) ที่อุดมไปด้วยไกลซีนซึ่งมีโครงสร้างไม่เป็นระเบียบ
โดเมนปลาย C ที่มี ไกลซิน มากและ ไม่เป็นระเบียบตั้งอยู่ระหว่างกรดอะมิโน 277 และ 414 เช่นเดียวกับโปรตีนที่จับกับ RNA อีก 70 ชนิด TDP-43 มี โดเมนที่มี Q / Nมาก [344, 366] ซึ่งคล้ายกับ ลำดับ พรีออนของยีสต์ ลำดับนี้เรียกว่าโดเมนคล้ายพรีออน (PLD) [ 23 ]
PLD เป็นลำดับที่มีความซับซ้อนต่ำซึ่งมีรายงานว่าทำหน้าที่เป็นตัวกลางในการควบคุมยีนผ่านการเปลี่ยนเฟสของเหลว-ของเหลว (LLP) จึงทำให้เกิดการประกอบเม็ด RNP [ 16 ] เชื่อกันว่าการก่อตัวของเม็ด RNPที่มองเห็นได้ด้วยกล้องจุลทรรศน์เหล่านี้จะกระตุ้นกระบวนการควบคุมยีนที่มีประสิทธิภาพมากขึ้น[ 24 ]
ในที่นี้ขอชี้ให้เห็นว่า LLP เป็นปรากฏการณ์ที่ผันกลับได้ของการแยกตัวของสารละลายออกเป็นสองเฟสของเหลวที่แตกต่างกัน ซึ่งจะก่อให้เกิดเม็ดเล็กๆ ขึ้น
การกลายพันธุ์ภายในบริเวณที่มีไกลซีนสูง (GRR) ของโปรตีน TDP-43 ได้รับการระบุเมื่อเร็ว ๆ นี้ว่าเป็นปัจจัยร่วมที่อาจก่อให้เกิดโรคทางระบบประสาทเสื่อมต่าง ๆ โดยโรคทางระบบประสาทเสื่อมที่เด่นชัดและพบได้บ่อยที่สุดคือ ALS ประมาณ 10% ของการกลายพันธุ์ที่ทำให้เกิด ALS ในครอบครัวนั้นเกี่ยวข้องกับโปรตีน TDP-43 [ 25 ]
มีรายงานว่า CTD นี้มักมีบทบาทสำคัญในพฤติกรรมก่อโรคของ TDP-43:
เม็ด RNPอาจมีบทบาทในการตอบสนองต่อความเครียด ดังนั้น การแก่ชราหรือความเครียดที่คงอยู่อาจทำให้ LLP กลายเป็นการแยกเฟสของของเหลวและของแข็งที่ไม่สามารถย้อนกลับได้ ซึ่งเป็นกลุ่มก้อนทางพยาธิวิทยาที่พบได้ทั่วไปในเซลล์ประสาทALS [ 26 ]
โครงสร้างที่ไม่เป็นระเบียบของ CTD สามารถกลายเป็น โครงสร้างที่อุดมไปด้วย เบต้าชีทคล้ายอะไมลอยด์ อย่างสมบูรณ์ ทำให้มีคุณสมบัติคล้ายพรีออน[ 16 ]
นอกจากนี้ CTF ยังเป็นตัวบ่งชี้ทั่วไปในเซลล์ประสาท ที่เป็นโรค และมีการกล่าวอ้างว่ามีพิษร้ายแรงสูง
อย่างไรก็ตาม ยังไม่มีข้อสรุปที่แน่ชัดเกี่ยวกับประเด็นข้างต้น เนื่องจาก โครงสร้าง ที่ไม่ชอบน้ำทำให้ TDP-43 วิเคราะห์ได้ยาก และตำแหน่งที่แน่นอนของการฟอสโฟรีเลชันเมทิลเลชันหรือแม้แต่การจับกันยังคงคลุมเครือ[ 16 ]
การทำงาน
TDP-43 เป็นตัวยับยั้ง การถอดรหัส ที่จับกับ DNA TAR ที่รวมอยู่ในโครโมโซมและยับยั้ง การถอดรหัส ของ HIV-1นอกจากนี้ โปรตีนนี้ยังควบคุมการตัดต่อทางเลือกของ ยีน CFTRโดยเฉพาะอย่างยิ่ง TDP-43 เป็นปัจจัยการตัดต่อที่จับกับจุดเชื่อมต่ออินตรอน 8/เอ็กซอน 9 ของยีน CFTR และกับบริเวณอินตรอน 2/เอ็กซอน 3 ของยีน apoA-II [ 27 ] [ 28 ]ยีนเทียมที่คล้ายกันนี้มีอยู่ในโครโมโซม 20 [ 29 ]
TDP-43 ได้รับการพิสูจน์แล้วว่าสามารถจับกับทั้ง DNA และ RNA และมีหน้าที่หลายอย่างในการยับยั้งการถอดรหัส การตัดต่อ pre-mRNA และการควบคุมการแปลผล งานวิจัยล่าสุดได้ระบุลักษณะของไซต์การจับทั่วทั้งทรานสคริปโตม ซึ่งเผยให้เห็นว่า RNA หลายพันชนิดถูกจับโดย TDP-43 ในเซลล์ประสาท[ 30 ]
TDP-43 เดิมทีถูกระบุว่าเป็นตัวยับยั้งการถอดรหัสที่จับกับองค์ประกอบการตอบสนองการกระตุ้นการถอดรหัส (TAR) DNA ที่รวมอยู่ในโครโมโซมและยับยั้งการถอดรหัส ของ HIV-1 [ 5 ]นอกจากนี้ยังมีรายงานว่าควบคุมการสลับการต่อเชื่อมของยีน CFTR และยีนapoA-II [ 31 ]
ในเซลล์ประสาทสั่งการไขสันหลัง TDP-43 ยังแสดงให้เห็นในมนุษย์ว่าเป็นโปรตีนที่จับกับ mRNA ของนิวโรฟิลาเมนต์ที่มีน้ำหนักโมเลกุลต่ำ (hNFL) [ 22 ]นอกจากนี้ยังแสดงให้เห็นว่าเป็นปัจจัยตอบสนองกิจกรรมของเซลล์ประสาทในเดนไดรต์ของเซลล์ประสาทฮิปโปแคมปัส ซึ่งชี้ให้เห็นถึงบทบาทที่เป็นไปได้ในการควบคุมความเสถียร การขนส่ง และการแปล mRNA ในระดับท้องถิ่นในเซลล์ประสาท[ 32 ]
มีการแสดงให้เห็นแล้วว่าไอออนสังกะสีสามารถชักนำให้เกิดการรวมตัวของ TDP-43 ภายในเซลล์ได้[ 33 ]ยิ่งไปกว่านั้น สังกะสียังสามารถจับกับโดเมนการจับ RNA ของ TDP-43 และชักนำให้เกิดการก่อตัวของสารรวมตัวคล้ายอะไมลอยด์ในหลอดทดลองได้[ 34 ]สอดคล้องกัน Zn 2+จับกับเปปไทด์สั้นๆ (สารตกค้าง 256–264) จากปลาย C ของโดเมน RRM2 ของ TDP-43 ด้วยค่าคงที่การเชื่อมโยงประมาณ ~1.6×10 5 M −1 ซึ่งสนับสนุนตำแหน่ง Zn 2+เฉพาะที่อาจควบคุมการจับกรดนิวคลีอิกได้[ 35 ]
การซ่อมแซมดีเอ็นเอ
โปรตีน TDP-43 เป็นองค์ประกอบสำคัญของเส้นทางเอนไซม์การเชื่อมต่อปลายที่ไม่เหมือนกัน (NHEJ) ที่ ซ่อมแซมการแตกของดีเอ็นเอแบบสองสาย (DSBs) ใน เซลล์ ประสาทสั่งการ ที่ได้จาก เซลล์ต้น กำเนิด ที่ มีศักยภาพหลายอย่าง [ 36 ] TDP-43 จะถูกดึงดูดไปยัง DSBs อย่างรวดเร็ว โดยทำหน้าที่เป็นโครงสร้างสำหรับการดึงดูด โปรตีนคอมเพล็กซ์ XRCC4 - DNA ligase เพิ่มเติม ซึ่งจะทำหน้าที่ปิดผนึกการแตกของดีเอ็นเอ ในเซลล์ประสาทสั่งการที่ได้จากเซลล์ต้นกำเนิดประสาทของมนุษย์ที่ขาด TDP-43 รวมถึงใน ตัวอย่างไขสันหลังของผู้ป่วย ALS ที่เกิดขึ้นเอง มีการสะสมของ DSB อย่างมีนัยสำคัญและระดับ NHEJ ลดลง[ 36 ]
ความสำคัญทางคลินิก
TDP-43 ในรูปแบบที่มีการฟอสโฟรีเลต ยูบิควิติน และถูกตัดออกมากเกินไป ซึ่งรู้จักกันในชื่อ TDP43 ที่ผิดปกติ เป็นโปรตีนที่ก่อให้เกิดโรคหลักในภาวะสมองเสื่อมส่วนหน้าขมับ ชนิดยูบิควิติน บวก เทา และอัลฟาไซนู คลีน ลบ(FTLD-TDP ซึ่งก่อนหน้านี้เรียกว่า FTLD-U [ 37 ] ) และในโรคกล้ามเนื้ออ่อนแรง (ALS) [ 38 ] [ 39 ]นอกจากนี้ยังพบระดับโปรตีน TDP-43 ที่สูงขึ้นในบุคคลที่ได้รับการวินิจฉัยว่าเป็นโรคสมองเสื่อมเรื้อรังจากการบาดเจ็บและยังมีความเกี่ยวข้องกับ ALS ซึ่งนำไปสู่ข้อสรุปว่านักกีฬาที่เคยได้รับการกระทบกระเทือนที่ศีรษะ หลายครั้งและ การบาดเจ็บที่ศีรษะประเภทอื่นๆมีความเสี่ยงเพิ่มขึ้นทั้งต่อโรคสมองเสื่อมและโรคเซลล์ประสาทสั่งการ (ALS) [ 40 ]ความผิดปกติของ TDP-43 ยังเกิดขึ้นในกลุ่มย่อยที่สำคัญของผู้ป่วยโรคอัลไซเมอร์ ซึ่งมีความสัมพันธ์กับดัชนีลักษณะทางคลินิกและพยาธิวิทยาประสาท [ 41 ]พบ TDP-43 ที่พับตัวผิดรูปในสมองของผู้สูงอายุที่มีอายุมากกว่า 85 ปีที่มีภาวะสมองเสื่อมจาก TDP-43 ที่เกี่ยวข้องกับอายุแบบลิมบิกเป็นหลัก (LATE) ซึ่งเป็นรูปแบบหนึ่งของภาวะสมองเสื่อม แอนติบอดีโมโนโคลนอลใหม่ 2G11 และ 2H1 ได้รับการพัฒนาขึ้นเพื่อระบุชนิดของการรวม TDP-43 ที่แตกต่างกันซึ่งเกิดขึ้นในโรคความเสื่อมของระบบประสาท โดยไม่ต้องอาศัยอีพิโทปที่มีการฟอสฟอริเลชั่นมากเกินไป[ 42 ]แอนติบอดีเหล่านี้ถูกสร้างขึ้นเพื่อต่อต้านอีพิโทปภายในโดเมน RRM2 (กรดอะมิโนตกค้าง 198–216) [ 42 ]
การกลายพันธุ์ใน ยีน TARDBPเกี่ยวข้องกับโรคความเสื่อมของระบบประสาท รวมถึงโรคความเสื่อมของกลีบสมองส่วนหน้าและ ส่วนขมับ และโรคกล้ามเนื้ออ่อนแรง (ALS) [ 43 ]โดยเฉพาะอย่างยิ่ง การกลายพันธุ์ของ TDP-43 M337V และ Q331K กำลังได้รับการศึกษาถึงบทบาทของพวกมันใน ALS [ 44 ] [ 45 ] [ 46 ] ในขณะที่การเคลื่อนย้ายตำแหน่งที่ผิดปกติและการรวมตัวกันในไซโตพลาสซึมของ TDP-43 เป็นลักษณะเฉพาะของ FTLD ที่มีพยาธิสภาพของ TDP-43 (FTLD-TDP) งานวิจัยล่าสุดชี้ให้เห็นว่าเส้นใยอะไมลอยด์ที่พบในสมองของมนุษย์ที่เป็น FTLD-TDP นั้นประกอบด้วยโปรตีนไลโซโซมทรานส์เมมเบรนTMEM106bมากกว่า TDP-43 [ 47 ] พยาธิสภาพของ TDP-43 ในไซโตพลาสซึม เป็นลักษณะทางพยาธิวิทยาที่เด่นชัดของโรคโปรตีนหลายระบบ[ 48 ]โดเมน N-terminal ซึ่งมีส่วนสำคัญต่อการรวมกลุ่มของบริเวณ C-terminal มีโครงสร้างใหม่ที่มีลูปประจุลบสองลูป[ 49 ]การศึกษาล่าสุดแสดงให้เห็นว่าความเครียดของเซลล์สามารถกระตุ้นการเคลื่อนย้ายตำแหน่งไซโตพลาสมิกที่ผิดปกติของ TDP-43 ในเซลล์ประสาทสั่งการไขสันหลังในร่างกาย ซึ่งให้ข้อมูลเชิงลึกเกี่ยวกับวิธีที่พยาธิสภาพของ TDP-43 อาจพัฒนาขึ้นในผู้ป่วย ALS ที่เกิดขึ้นเอง[ 50 ]
ตัวเลข
อ่านเพิ่มเติม
- Kwong LK, Neumann M, Sampathu DM, Lee VM, Trojanowski JQ (กรกฎาคม 2550). "โรคโปรตีน TDP-43: พยาธิวิทยาทางประสาทที่อยู่เบื้องหลังรูปแบบหลักของโรคความเสื่อมของกลีบหน้าขมับและโรคเซลล์ประสาทสั่งการที่เกิดขึ้นเองและในครอบครัว" Acta Neuropathologica . 114 (1): 63– 70. doi : 10.1007/s00401-007-0226-5 . PMID 17492294 . S2CID 20773388 .
- Maruyama K, Sugano S (มกราคม 1994). "Oligo-capping: วิธีง่ายๆ ในการแทนที่โครงสร้าง cap ของ mRNA ยูคาริโอตด้วยโอลิโกไรโบนิวคลีโอไทด์" Gene . 138 ( 1– 2): 171– 174. doi : 10.1016/0378-1119(94)90802-8 . PMID 8125298 .
- Tokai N, Fujimoto-Nishiyama A, Toyoshima Y, Yonemura S, Tsukita S, Inoue J, Yamamota T (กุมภาพันธ์ 1996). "Kid โปรตีนจับกับ DNA ที่คล้ายไคเนซินชนิดใหม่ ถูกระบุตำแหน่งในโครโมโซมและแกนแบ่งเซลล์" The EMBO Journal . 15 (3): 457– 467. doi : 10.1002/j.1460-2075.1996.tb00378.x . PMC 449964 . PMID 8599929 .
- Bonaldo MF, Lennon G, Soares MB (กันยายน 1996). "การทำให้เป็นมาตรฐานและการลบ: สองแนวทางเพื่ออำนวยความสะดวกในการค้นพบยีน" . Genome Research . 6 (9): 791– 806. doi : 10.1101/gr.6.9.791 . PMID 8889548 .
- Suzuki Y, Yoshitomo-Nakagawa K, Maruyama K, Suyama A, Sugano S (ตุลาคม 1997). "การสร้างและลักษณะเฉพาะของไลบรารี cDNA ที่อุดมด้วยความยาวเต็มและอุดมด้วยปลาย 5'" Gene . 200 ( 1– 2): 149– 156. doi : 10.1016/S0378-1119(97)00411-3 . PMID 9373149 .
- Hartley JL, Temple GF, Brasch MA (พฤศจิกายน 2000). "การโคลน DNA โดยใช้การรวมตัวใหม่เฉพาะตำแหน่งในหลอดทดลอง" . Genome Research . 10 (11): 1788– 1795. doi : 10.1101/gr.143000 . PMC 310948 . PMID 11076863 .
- Wiemann S, Weil B, Wellenreuther R, Gassenhuber J, Glassl S, Ansorge W และคณะ (มีนาคม 2544). "สู่แคตตาล็อกของยีนและโปรตีนของมนุษย์: การจัดลำดับและการวิเคราะห์ cDNA ของมนุษย์ที่เข้ารหัสโปรตีนอย่างสมบูรณ์ 500 รายการใหม่" . Genome Research . 11 (3): 422– 435. doi : 10.1101/gr.GR1547R . PMC 311072 . PMID 11230166 .
- บูรัตติ อี, ดอร์ก ที, ซัคคาโต อี, ปากานี เอฟ, โรมาโน เอ็ม, บารัลเล เอฟอี (เมษายน 2544) "ปัจจัยนิวเคลียร์ TDP-43 และโปรตีน SR ส่งเสริมการข้าม CFTR exon 9 ในหลอดทดลองและในร่างกาย " วารสารEMBO 20 (7): 1774– 1784. ดอย : 10.1093/emboj/20.7.1774 . PMC 145463 . PMID 11285240 .
- Buratti E, Baralle FE (กันยายน 2544). "ลักษณะเฉพาะและนัยสำคัญของการทำงานของคุณสมบัติการจับ RNA ของปัจจัยนิวเคลียร์ TDP-43 ซึ่งเป็นตัวควบคุมการตัดต่อใหม่ของ CFTR exon 9"วารสารชีวเคมี276 (39): 36337– 36343. doi : 10.1074 /jbc.M104236200 . PMID 11470789 .
- Wang IF, Reddy NM, Shen CK (ตุลาคม 2545). "การจัดเรียงลำดับสูงของโครงสร้างนิวเคลียสของยูคาริโอต" . Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 99 (21): 13583– 13588. Bibcode : 2002PNAS...9913583W . doi : 10.1073/pnas.212483099 . PMC 129717 . PMID 12361981 .
- Lehner B, Sanderson CM (กรกฎาคม 2547). "กรอบปฏิสัมพันธ์ของโปรตีนสำหรับการย่อยสลาย mRNA ของมนุษย์" . Genome Research . 14 (7): 1315– 1323. doi : 10.1101/gr.2122004 . PMC 442147 . PMID 15231747 .
- Wiemann S, Arlt D, Huber W, Wellenreuther R, Schleeger S, Mehrle A และคณะ (ตุลาคม 2547). "จาก ORFeome สู่ชีววิทยา: กระบวนการจีโนมิกส์เชิงฟังก์ชัน" . Genome Research . 14 (10B): 2136– 2144. doi : 10.1101/gr.2576704 . PMC 528930 . PMID 15489336 .
- Buratti E, Brindisi A, Giombi M, Tisminetzky S, Ayala YM, Baralle FE (พฤศจิกายน 2548). "TDP-43 จับกับ heterogeneous nuclear ribonucleoprotein A/B ผ่านทางส่วนปลาย C-terminal: บริเวณสำคัญสำหรับการยับยั้งการตัดต่อ exon 9 ของ cystic fibrosis transmembrane conductance regulator"วารสารชีวเคมี280 ( 45): 37572– 37584. doi : 10.1074/jbc.M505557200 . PMID 16157593 .
- Stelzl U, Worm U, Lalowski M, Haenig C, Brembeck FH, Goehler H และคณะ (กันยายน 2548). "เครือข่ายปฏิสัมพันธ์ระหว่างโปรตีนของมนุษย์: แหล่งข้อมูลสำหรับการระบุโปรตีโอม" Cell . 122 (6): 957– 968. doi : 10.1016/j.cell.2005.08.029 . hdl : 11858/00-001M-0000-0010-8592-0 . PMID 16169070 . S2CID 8235923 .
- Rual JF, Venkatesan K, Hao T, Hirozane-Kishikawa T, Dricot A, Li N และคณะ (ตุลาคม 2548). "มุ่งสู่แผนที่ระดับโปรตีโอมของเครือข่ายปฏิสัมพันธ์ระหว่างโปรตีนของมนุษย์" Nature . 437 (7062): 1173– 1178. Bibcode : 2005Natur.437.1173R . doi : 10.1038/nature04209 . PMID 16189514 . S2CID 4427026 .
- Mehrle A, Rosenfelder H, Schupp I, del Val C, Arlt D, Hahne F และคณะ (มกราคม 2549). "ฐานข้อมูล LIFEdb ในปี 2549" . Nucleic Acids Research . 34 (ฉบับฐานข้อมูล): D415– D418. doi : 10.1093/nar/gkj139 . PMC 1347501 . PMID 16381901 .
ลิงก์ภายนอก
สรุปเนื้อหา
ข้อมูลสำคัญจากบทความ
ข้อมูลสำคัญเกี่ยวกับ โปรตีน TAR ที่จับกับ DNA 43
โปรตีนที่จับกับ DNA แบบตอบสนองแบบทรานส์แอคทีฟ 43 kDa ( โปรตีน ที่จับกับ DNA แบบ TAR 43 หรือ TDP-43 ) เป็น โปรตีน ที่ในมนุษย์ถูกเข้ารหัสโดย ยีน TARDBP [ 5 ]
โครงสร้าง
TDP-43 มีความยาว 414 กรดอะมิโน ประกอบด้วย 4 โดเมน ได้แก่ โดเมน N-terminal ที่ครอบคลุมกรดอะมิโน 1–76 (NTD) ที่มี โครงสร้างพับ ที่กำหนดไว้อย่างดี ซึ่งแสดงให้เห็นว่าสามารถสร้าง ไดเมอร์ หรือ โอลิโกเมอร์ ได้ [ 6 ] [ 7 ] โมทีฟการจดจำ RNA ที่พับไว้อย่างอนุรักษ์สูง 2...
โดเมนปลายเอ็น (NTD)
NTD ที่อยู่ระหว่างสารตกค้างที่ 1 และ 76 มีส่วนเกี่ยวข้องกับ การเกิดพอลิเมอไรเซชัน ของ TDP- 43 [ 15 ] แท้จริงแล้ว ไดเมอร์เกิดขึ้นจากปฏิกิริยาแบบหัวต่อหัวระหว่าง NTD และพอลิเมอร์ที่ได้จะช่วยให้เกิด การตัดต่อ pre -mRNA [ 16 ] อย่างไรก็ตาม การเกิดโอลิโกเม...
สัญญาณระบุตำแหน่งไมโตคอนเดรีย
มีสัญญาณระบุตำแหน่ง ไมโท คอนเดรีย 6 สัญญาณ [ 20 ] ที่ต้องพิจารณาใน ลำดับ กรดอะมิโน ของ TDP-43 แม้ว่าจะมีเพียง M1, M3 และ M5 เท่านั้นที่แสดงให้เห็นว่าจำเป็นต่อการระบุตำแหน่งไมโทคอนเดรีย อันที่จริง การกำจัดสัญญาณเหล่านี้ส่งผลให้การระบุตำแหน่งไมโทคอนเดรียลดลง