Toxgnosticsเป็นส่วนหนึ่งของเวชศาสตร์เฉพาะบุคคลเนื่องจากอธิบายถึงหลักการชี้นำสำหรับการค้นพบ การทดสอบไบโอมาร์กเกอร์ ทางเภสัชพันธุศาสตร์หรือที่เรียกว่า การทดสอบ การวินิจฉัยร่วมซึ่งระบุว่าผู้ป่วยแต่ละรายมีแนวโน้มที่จะได้รับพิษจากยาอย่างรุนแรงจากการรักษาด้วยตัวยาบำบัดเฉพาะหรือไม่ เมื่อระบุบุคคลที่มีความเสี่ยงแล้ว สามารถป้องกันพิษจากยาได้โดยการลดขนาดยาหรือสั่งจ่ายยาอื่นแทน^{[ 1 ] [ 2 ] [ 3 ]}

การศึกษาเกี่ยวกับพิษวิทยาโดยส่วนใหญ่เป็นการศึกษาเกี่ยวกับยีนเป้าหมายที่จำกัดเฉพาะยีนการดูดซึม การกระจาย การเผาผลาญ และการขับถ่าย ( ADME ) ที่ทราบในผู้ป่วยที่ได้รับการรักษาด้วยยา กลุ่ม PharmaADME ^{[ 4 ]}ระบุยีนหลัก 32 ยีนที่มีตัวแปร 184 ตัวภายในวิถีร่วมที่ควรจะรวมอยู่ในการศึกษาเกี่ยวกับยีนเป้าหมาย ADME ของตัวบ่งชี้ทางชีวภาพของพิษวิทยา ตัวบ่งชี้ทางชีวภาพของพิษวิทยาที่ได้รับการตรวจสอบทางคลินิกโดยใช้แผงยีนที่จำกัดนี้ ได้แก่ การทดสอบ ไซโตโครม P450ซึ่งปัจจุบันแนะนำให้ใช้ในทางคลินิกเป็นประจำสำหรับยาต้านการแข็งตัว ของเลือดชนิดรับประทาน วาร์ฟาริน การใช้ วิธี การจัดลำดับรุ่นต่อไปและการศึกษาความสัมพันธ์ทั่วทั้งจีโนมสามารถใช้วิธีการเกี่ยวกับพิษวิทยาที่ครอบคลุมมากขึ้นผ่านการวิเคราะห์แบบไม่ลำเอียงของตัวแปรหลายล้านตัวทั่วทั้งจีโนมมนุษย์ รวมถึงอินทรอนและเอ็กซอนสำหรับเครื่องหมายทางเภสัชพันธุศาสตร์ของพิษที่เกิดจากยา^{[ 1 ]}

ยาต้านมะเร็งได้รับการเน้นย้ำว่าเป็นตัวเลือกที่เหมาะสมอย่างยิ่งสำหรับการศึกษาพิษวิทยา เนื่องจากมีโปรไฟล์ความเป็นพิษที่สำคัญที่เกี่ยวข้องกับทั้งการบำบัดแบบกำหนดเป้าหมาย^{[ 5 ]}และเคมีบำบัด^{[ 6 ]}ผู้ป่วยมะเร็งส่วนใหญ่ได้รับประโยชน์จากการรักษาเพียงเล็กน้อย ในขณะที่ความเป็นพิษเป็นเรื่องปกติและมักเกี่ยวข้องกับผลข้างเคียงที่รุนแรง ซึ่งรวมถึงความเจ็บป่วยและการเสียชีวิตจำนวนมาก ยาเคมีบำบัดที่ใช้กันทั่วไปอย่างหนึ่งคือ5-fluorouracil (5FU) ซึ่งกำหนดให้เป็นการบำบัดเสริมหลังจากการผ่าตัดมะเร็งลำไส้ใหญ่ ระยะเริ่มต้น มีประโยชน์ต่อผู้ป่วยเพียงประมาณ 4% เท่านั้น ในขณะที่ 30-40% ของผู้ที่ได้รับการรักษาจะประสบกับความเป็นพิษอย่างรุนแรง เช่น ภาวะเม็ดเลือดขาว ต่ำ เยื่อบุช่องปากอักเสบกลุ่มอาการมือเท้าบวมท้องเสียและแผลในปากความเป็นพิษถึงแก่ชีวิตจะคร่าชีวิตผู้ที่ได้รับการรักษา 0.5-1% ^{[ 7 ]}จากการใช้การตรวจคัดกรองความเป็นพิษ ทำให้สามารถระบุตัวแปรทางพันธุกรรมจำนวนหนึ่งที่สามารถใช้ในการทำนายความเป็นพิษของ 5FU ก่อนการรักษาได้^{[ 8 ]}ตัวแปรทางพันธุกรรมเหล่านี้สามารถใช้ในการระบุบุคคลที่มีแนวโน้มที่จะเกิดความเป็นพิษของยาอย่างรุนแรง และสามารถลดขนาดยาเคมีบำบัด 5FU เพื่อป้องกันผลข้างเคียงที่เป็นพิษอย่างรุนแรงได้ ผู้ป่วยเนื้องอกสมองชนิดกลิโอบลาสโตมาที่ได้รับการรักษาด้วยเทโมโซโลไมด์ ซึ่งเป็นยาเคมีบำบัดชนิดอัลคิเลตแบบรับประทาน จะประสบกับภาวะความเป็นพิษต่อไขกระดูกที่เกี่ยวข้องกับเทโมโซโลไมด์ (เม็ดเลือดขาวต่ำ, นิวโทรฟิลต่ำ และ/หรือเกล็ดเลือดต่ำ ระดับ 3 ขึ้นไป) ส่งผลให้ต้องหยุดการรักษาในผู้ป่วย 23% ความเป็นพิษนี้สามารถทำนายได้บางส่วนด้วยโพลีมอร์ฟิซึมของเชื้อพันธุ์ในยีน MGMT การทำนายความเป็นพิษที่ประสบความสำเร็จอาจนำไปสู่การติดตามผู้ป่วยที่มีความเสี่ยงเฉพาะบุคคลได้อย่างคุ้มค่ามากขึ้น^{[ 9 ]}การรักษาด้วยยาต้านไทโรซีนไคเนสชนิดรับประทานสำหรับเนื้องอกแข็งได้ปฏิวัติการรักษา แต่การรับประกันคุณภาพชีวิตระหว่างการรักษาจำเป็นต้องมีการติดตามและจัดการผลข้างเคียงอย่างระมัดระวัง ซึ่งมีตั้งแต่เล็กน้อย (เช่น ผื่น ท้องเสีย อ่อนเพลีย) ไปจนถึงรุนแรง (เช่น พิษต่อตับ พิษต่อหัวใจ) คำแนะนำคือ ในระหว่างการศึกษาทางคลินิกสำหรับยาใหม่ ควรทำการศึกษาการเชื่อมโยงจีโนมทั่วทั้งจีโนม (GWAS) เพื่อระบุเครื่องหมายหรือคะแนนความเสี่ยงที่สามารถทำนายความเป็นพิษที่สูงขึ้นสำหรับผู้ป่วยเฉพาะราย ซึ่งโดยทั่วไปเรียกว่า toxgnostics ^{[ 10 ]} การทดสอบไบโอมาร์กเกอร์ toxgnostic ที่มีอยู่ในปัจจุบันสำหรับการ ใช้ งานในทางคลินิก ได้แก่ เครื่องหมายสำหรับirinotecan , thioguanine , warfarinและ5FU

การศึกษาพิษวิทยาถูกกำหนดโดยองค์ประกอบหลักสี่ประการ: ^{[ 1 ]}

1. การวิเคราะห์ควรดำเนินการควบคู่ไปกับการทดลองทางคลินิกแบบสุ่มและควบคุมขนาดใหญ่ (เช่นการทดลองทางคลินิกเฟส III )
2. ลักษณะอาการที่สนใจควรมีความเกี่ยวข้องทางคลินิกและได้รับการกำหนดอย่างชัดเจนโดยใช้เกณฑ์มาตรฐานระดับสากลและบันทึกอย่างเป็นระบบ เช่นเกณฑ์การจำแนกคำศัพท์ทั่วไปสำหรับเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ (CTCAE) ของ สถาบันมะเร็งแห่งชาติ สหรัฐอเมริกา (NCI)
3. การวิเคราะห์ควรเป็นไปอย่างเป็นกลาง เพื่อให้ครอบคลุมความหลากหลายทางพันธุกรรมที่เกี่ยวข้องมากที่สุด แทนที่จะถูกจำกัดด้วยความเข้าใจที่ผิวเผินเกี่ยวกับกลไกที่เกี่ยวข้องกับเภสัชจลนศาสตร์และเภสัชพลศาสตร์ของสารนั้นๆ
4. ควรเปรียบเทียบประสิทธิภาพของตัวแปรแต่ละตัวกับคะแนนความเสี่ยงแบบรวม ซึ่งอาจมีประสิทธิภาพดีกว่าตัวแปรแต่ละตัวเมื่อวิเคราะห์แยกกัน

แนวทางการวิเคราะห์ที่เหมาะสมสำหรับการศึกษาพิษวิทยา ได้แก่การศึกษายีนเป้าหมายGWASและการจัดลำดับจีโนมทั้งหมด GWAS และการจัดลำดับจีโนมทั้งหมดเป็นแนวทางที่ครอบคลุมมากที่สุด แม้ว่าจะต้องพิจารณาอย่างรอบคอบถึงความเกี่ยวข้อง การวิเคราะห์ และการตีความผลลัพธ์เพื่อป้องกันการโอเวอร์ฟิตติ้ง ซึ่งจะทำให้เกิดผลลัพธ์ที่เป็นบวกเท็จ ขั้นตอนการทำงานของ GWAS ที่เสนอแสดงไว้ด้านล่าง^{[ 1 ]}

ไบโอมาร์กเกอร์ความเป็นพิษสามารถพัฒนาร่วมกันและได้รับการอนุมัติร่วมกับยาที่เกี่ยวข้องในฐานะการทดสอบการวินิจฉัยร่วมซึ่งต้องได้รับการอนุมัติก่อนวางจำหน่าย (PMA) แนวทางการวินิจฉัยร่วม IVD ของ สำนักงานคณะกรรมการอาหารและยา (FDA) ที่ออกในฉบับร่างเมื่อวันที่ 14 กรกฎาคม 2554 ระบุว่าการทดสอบการวินิจฉัยร่วมสามารถใช้เพื่อ “ระบุผู้ป่วยที่มีแนวโน้มที่จะมีความเสี่ยงเพิ่มขึ้นต่อปฏิกิริยาไม่พึงประสงค์ร้ายแรงอันเป็นผลมาจากการรักษาด้วยผลิตภัณฑ์บำบัดเฉพาะ” ^{[ 11 ]}นอกจากนี้ยังมีแนวทางสำหรับการส่งการศึกษาทางเภสัชพันธุศาสตร์จาก FDA ^{[ 12 ]}และแนวทางฉบับร่างจากสำนักงานยาแห่งยุโรป (EMA) ^{[ 13 ]}