โดยเส้นทางนี้ ยาจะซึมผ่านผิวหนังโดยตรงผ่านทั้งเยื่อหุ้มเซลล์ที่อุดมไปด้วยฟอสโฟลิปิดและไซโตพลาสซึมของเซลล์เคราติโนไซต์ที่ตายแล้วซึ่งประกอบเป็นชั้นสตราตัมคอร์เนียม

แม้ว่านี่จะเป็นเส้นทางที่มีระยะทางสั้นที่สุด แต่ยาจะพบกับความต้านทานต่อการซึมผ่านอย่างมาก ความต้านทานนี้เกิดจากยาต้องผ่านเยื่อหุ้มเซลล์ที่มีคุณสมบัติชอบไขมัน จากนั้นต้องผ่านส่วนประกอบภายในเซลล์ที่มีคุณสมบัติชอบน้ำซึ่งประกอบด้วยเคราติน และต้องผ่านชั้นไขมันฟอสโฟลิปิดของเซลล์อีกครั้งหนึ่ง ขั้นตอนเหล่านี้จะถูกทำซ้ำหลายครั้งเพื่อผ่านชั้นหนังกำพร้าทั้งหมด^{[ 1 ] [ 2 ]}

เส้นทางอื่นที่พบได้บ่อยกว่าในการผ่านผิวหนังคือเส้นทางระหว่างเซลล์ ยาที่ผ่านผิวหนังทางเส้นทางนี้จะต้องผ่านช่องว่างเล็กๆ ระหว่างเซลล์ของผิวหนัง ทำให้เส้นทางนั้นคดเคี้ยวมากขึ้น แม้ว่าความหนาของชั้นเคราตินจะอยู่ที่ประมาณ 20  ไมโครเมตรเท่านั้น แต่เส้นทางการแพร่กระจายจริงของโมเลกุลส่วนใหญ่ที่ผ่านผิวหนังนั้นมีความยาวประมาณ 400  ไมโครเมตร^{[ 4 ]}การเพิ่มขึ้นถึง 20 เท่าของเส้นทางจริงของโมเลกุลที่ซึมผ่านทำให้ลดอัตราการซึมผ่านของยาลงอย่างมาก^{[ 3 ]}

งานวิจัยล่าสุดได้พิสูจน์แล้วว่าเส้นทางระหว่างเซลล์สามารถได้รับการปรับปรุงอย่างมากโดยการพิจารณาเคมีกายภาพของระบบที่ละลายส่วนประกอบทางเภสัชกรรมที่ออกฤทธิ์ ทำให้การส่งมอบสารออกฤทธิ์มีประสิทธิภาพมากขึ้นอย่างมาก และช่วยให้สามารถส่งมอบสารประกอบส่วนใหญ่ผ่านเส้นทางนี้ได้^{[ 5 ] [ 6 ] [ 7 ]}

เส้นทางที่สามในการเจาะทะลุชั้น Stratum Corneum คือผ่านช่องขนาดเล็กที่สร้างขึ้นโดย อุปกรณ์ ไมโครนีดลิ่ง ทางการแพทย์ ซึ่งมีหลายยี่ห้อและหลายแบบ^{[ 8 ]}การวิจัยที่มหาวิทยาลัย Marburg ประเทศเยอรมนี โดยใช้เซลล์การแพร่กระจาย Franz มาตรฐาน แสดงให้เห็นว่าวิธีการนี้มีประสิทธิภาพในการเพิ่มความสามารถในการซึมผ่านผิวหนังสำหรับสารประกอบลิโปฟิลิกและไฮโดรฟิลิก^{[ 9 ]}

แนวทางการใช้เข็มขนาดเล็กยังถูกมองว่าเป็น ' วัคซีนแห่งอนาคต' ^{[ 10 ]}เข็มขนาดเล็กอาจเป็นแบบกลวง แข็ง เคลือบ ละลายได้ หรือก่อตัวเป็นไฮโดรเจล^{[ 11 ]}บางชนิดได้รับการอนุมัติจากหน่วยงานกำกับดูแล^{[ 11 ]}อุปกรณ์/แผ่นเข็มขนาดเล็กสามารถใช้ในการส่งยาอนุภาคนาโนได้^{[ 12 ]}