ในปี ค.ศ. 1884 จาคอบัส ฟานต์ ฮอฟฟ์ได้เสนอสมการฟานต์ ฮอฟฟ์ซึ่งอธิบายความสัมพันธ์ระหว่างอุณหภูมิกับค่าคงที่สมดุลของปฏิกิริยาผันกลับได้:

${\displaystyle {\ce {{A}<=> {B}}}}$

${\displaystyle {\frac {d\ln K}{dT}}={\frac {\Delta U}{RT^{2}}},}$

โดยที่ ΔU คือการเปลี่ยนแปลงของพลังงานภายใน, Kคือค่าคงที่สมดุลของปฏิกิริยา, Rคือค่าคงที่ของแก๊สสากลและTคืออุณหภูมิทางเทอร์โมไดนามิกจากผลการทดลอง ในปี ค.ศ. 1889 สแวนเต อาร์เรเนียสได้เสนอสูตรที่คล้ายกันสำหรับค่าคงที่อัตราของปฏิกิริยา ดังนี้:

${\displaystyle {\frac {d\ln k}{dT}}={\frac {\Delta E}{RT^{2}}}.}$

การอินทิเกรตนิพจน์นี้จะนำไปสู่สมการอาร์เรเนียส

${\displaystyle k=Ae^{-E_{a}/RT},}$

โดยที่kคือค่าคงที่อัตราAเรียกว่าปัจจัยความถี่ (ปัจจุบันเรียกว่าสัมประสิทธิ์ก่อนเลขชี้กำลัง) และE ถือเป็นพลังงานกระตุ้น ในช่วงต้นศตวรรษที่ 20 หลายคนยอมรับสมการของอาร์เรเนียส แต่การตีความทางกายภาพของAและE <sub> ยังคงคลุมเครือ ทำให้ผู้วิจัยหลายคนในสาขาจลนศาสตร์เคมีเสนอทฤษฎีต่างๆ เกี่ยวกับวิธีการเกิดปฏิกิริยาเคมี โดยพยายามเชื่อมโยงAและE กับพลศาสตร์โมเลกุลที่รับผิดชอบโดยตรงต่อปฏิกิริยาเคมี

ในปี ค.ศ. 1910 เรเน่ มาร์เซลิน นักเคมีชาวฝรั่งเศส ได้นำเสนอแนวคิดเรื่องพลังงานกระตุ้นมาตรฐานของกิบส์ ความสัมพันธ์ของเขาสามารถเขียนได้ดังนี้

${\displaystyle k\propto \exp \left({\frac {-\Delta ^{\ddagger }G^{\ominus }}{RT}}\right)}$

ในเวลาเดียวกันกับที่มาร์เซลินกำลังพัฒนาสูตรของเขา นักเคมีชาวดัตช์ ฟิลิป อับราฮัม โคนสแตมม์ ฟรานส์ เอปโป คอร์เนลิส เชฟเฟอร์ และวีโดลด์ ฟรานส์ บรันด์สมา ได้นำเสนอเอนโทรปีมาตรฐานของการกระตุ้นและเอนทัลปีมาตรฐานของการกระตุ้น พวกเขาเสนอสมการค่าคงที่อัตรา

${\displaystyle k\propto \exp \left({\frac {\Delta ^{\ddagger }S^{\ominus }}{R}}\right)\exp \left({\frac {-\Delta ^{\ddagger }H^{\ominus }}{RT}}\right)}$

อย่างไรก็ตาม ลักษณะของค่าคงที่ยังคงไม่ชัดเจน

ในช่วงต้นทศวรรษ 1900 แม็กซ์ ทรอทซ์และวิลเลียม ลูอิสได้ศึกษาอัตราการเกิดปฏิกิริยาโดยใช้ทฤษฎีการชนซึ่งอิงตามทฤษฎีจลน์ของแก๊สทฤษฎีการชนถือว่าโมเลกุลที่ทำปฏิกิริยาเป็นทรงกลมแข็งที่ชนกัน ทฤษฎีนี้ละเลยการเปลี่ยนแปลงของเอนโทรปี เนื่องจากถือว่าการชนกันระหว่างโมเลกุลเป็นการชนแบบยืดหยุ่นโดยสมบูรณ์ ลูอิสได้นำวิธีการของเขาไปใช้กับปฏิกิริยา2 HI → H₂ I₂ ได้ผลลัพธ์ที่สอดคล้องกับผลการทดลองเป็นอย่างดี อย่างไรก็ตาม ต่อมาเมื่อนำวิธีการเดียวกันนี้ไปใช้กับปฏิกิริยาอื่น ๆ กลับพบความคลาดเคลื่อนอย่างมากระหว่างผลลัพธ์ทางทฤษฎีและผลการทดลอง

กลศาสตร์เชิงสถิติมีบทบาทสำคัญในการพัฒนาทฤษฎีบทอุณหภูมิ (TST) อย่างไรก็ตาม การประยุกต์ใช้กลศาสตร์เชิงสถิติกับ TST นั้นพัฒนาไปอย่างช้ามาก เมื่อพิจารณาจากข้อเท็จจริงที่ว่าในช่วงกลางศตวรรษที่ 19 เจมส์ คลาร์ก แม็กซ์เวลล์ ลุดวิก โบลต์ซมันน์และลีโอโปลด์ เพาด์เลอร์ได้ตีพิมพ์บทความหลายฉบับที่กล่าวถึงสมดุลปฏิกิริยาและอัตราการเกิดปฏิกิริยาในแง่ของการเคลื่อนที่ของโมเลกุลและการกระจายเชิงสถิติของความเร็วของโมเลกุล

จนกระทั่งปี 1912 นักเคมีชาวฝรั่งเศสอัลเฟรด เบอร์โธด์ ได้นำกฎ การกระจายตัวของแม็กซ์เวลล์-โบลต์ซมันน์มาใช้เพื่อหาค่าคงที่อัตราการเกิดปฏิกิริยา:

${\displaystyle {\frac {d\ln k}{dT}}={\frac {a-bT}{RT^{2}}},}$

โดยที่aและbเป็นค่าคงที่ที่เกี่ยวข้องกับพจน์พลังงาน

สองปีต่อมา เรเน่ มาร์เซลินได้สร้างผลงานสำคัญโดยการพิจารณาความคืบหน้าของปฏิกิริยาเคมีในฐานะการเคลื่อนที่ของจุดในปริภูมิเฟสจากนั้นเขาก็ประยุกต์ใช้กระบวนการทางสถิติเชิงกลของกิบบส์ และได้สูตรที่คล้ายคลึงกับสูตรที่เขาเคยได้มาก่อนหน้านี้จากการพิจารณาทางเทอร์โมไดนามิกส์

ในปี พ.ศ. 2458 นักฟิสิกส์ชาวอังกฤษ เจมส์ ไรซ์ ได้มีส่วนสำคัญอีกประการหนึ่ง โดยอาศัยการวิเคราะห์ทางสถิติ เขาได้สรุปว่าค่าคงที่อัตราเป็นสัดส่วนกับ "การเพิ่มขึ้นวิกฤต" แนวคิดของเขาได้รับการพัฒนาต่อยอดโดยริชาร์ด เชส โทลแมนในปี พ.ศ. 2462 นักฟิสิกส์ชาวออสเตรียคาร์ล เฟอร์ดินานด์ เฮอร์ซเฟลด์ได้นำกลศาสตร์สถิติ มาประยุกต์ใช้ กับค่าคงที่สมดุลและทฤษฎีจลนศาสตร์กับค่าคงที่อัตราของปฏิกิริยาย้อนกลับk สำหรับการแตกตัวแบบผันกลับได้ของโมเลกุลไดอะตอมิก : ^{[ 8 ]}

${\displaystyle {\ce {AB <=>[k_1][k_{-1}] {A}+ {B}.}}}$

เขาได้รับสมการต่อไปนี้สำหรับค่าคงที่อัตราของปฏิกิริยาไปข้างหน้า^{[ 9 ]}

${\displaystyle k_{1}={\frac {k_{\mathrm {B} }T}{h}}\left(1-e^{-{\frac {h\nu }{k_{\text{B}}T}}}\right)\exp \left({\frac {-E^{\ominus }}{RT}}\right),}$

โดยที่คือพลังงานการแตกตัวที่อุณหภูมิศูนย์สัมบูรณ์, k คือค่าคงที่ของโบลต์ซมันน์ , hคือค่าคงที่ของพลังค์ , Tคืออุณหภูมิทางเทอร์โมไดนามิก และคือความถี่การสั่นของพันธะ นิพจน์นี้มีความสำคัญมาก เนื่องจากเป็นครั้งแรกที่ปัจจัยk T / hซึ่งเป็นองค์ประกอบสำคัญของ TST ปรากฏในสมการอัตรา${\displaystyle \textstyle E^{\ominus }}$${\displaystyle \nu }$

ในปี ค.ศ. 1920 นักเคมีชาวอเมริกันริชาร์ด เชส โทลแมนได้พัฒนาแนวคิดเรื่องค่าเพิ่มขึ้นวิกฤตของไรซ์ต่อไป เขาได้สรุปว่า ค่าเพิ่มขึ้นวิกฤต (ซึ่งปัจจุบันเรียกว่าพลังงานกระตุ้น) ของปฏิกิริยาเท่ากับพลังงานเฉลี่ยของโมเลกุลทั้งหมดที่เกิดปฏิกิริยา ลบด้วยพลังงานเฉลี่ยของโมเลกุลสารตั้งต้นทั้งหมด

แนวคิดเรื่องพื้นผิวพลังงานศักยภาพมีความสำคัญอย่างยิ่งต่อการพัฒนาทฤษฎีบทอุณหภูมิวิกฤต (TST) รากฐานของแนวคิดนี้วางไว้โดยเรเน่ มาร์เซลินในปี 1913 เขาตั้งทฤษฎีว่าความคืบหน้าของปฏิกิริยาเคมีสามารถอธิบายได้ว่าเป็นจุดบนพื้นผิวพลังงานศักยภาพที่มีพิกัดเป็นโมเมนตัมอะตอมและระยะทาง

ในปี ค.ศ. 1931 เฮนรี ไอรินและไมเคิล โพลานีได้สร้างพื้นผิวพลังงานศักย์สำหรับปฏิกิริยาH + H₂ H₂ H₂พื้นผิวนี้เป็นแผนภาพสามมิติที่สร้างขึ้นจากหลักการทางกลศาสตร์ควอนตัม รวมถึงข้อมูลจากการทดลองเกี่ยวกับความถี่การสั่นและพลังงานการแตกตัว หนึ่งปีหลังจากที่ไอรินและโพลานีสร้างพื้นผิวนี้ ฮันส์ เพลเซอร์และยูจีน วิกเนอร์ได้สร้างผลงานสำคัญโดยการติดตามความคืบหน้าของปฏิกิริยาบนพื้นผิวพลังงานศักย์ ความสำคัญของงานนี้คือเป็นครั้งแรกที่มีการกล่าวถึงแนวคิดของ จุด คอดหรือจุดอานม้าบนพื้นผิวพลังงานศักย์ พวกเขาสรุปว่าอัตราของปฏิกิริยาถูกกำหนดโดยการเคลื่อนที่ของระบบผ่านจุดคอดนั้น

โดยการจำลองปฏิกิริยาเป็นการเคลื่อนที่แบบ Langevin ตามพิกัดปฏิกิริยาหนึ่งมิติHendrik Kramersสามารถหาความสัมพันธ์ระหว่างรูปร่างของพื้นผิวพลังงานศักย์ตามพิกัดปฏิกิริยาและอัตราการเปลี่ยนสถานะของระบบได้ สูตรนี้อาศัยการประมาณภูมิทัศน์พลังงานศักย์เป็นชุดของบ่อฮาร์มอนิกในระบบสองสถานะจะมีบ่อสามบ่อ ได้แก่ บ่อสำหรับสถานะAบ่อคว่ำที่แสดงถึงกำแพงพลังงานศักย์ และบ่อสำหรับสถานะB

ในสภาวะที่มีการหน่วงมากเกินไป (หรือ "การแพร่กระจาย") อัตราการเปลี่ยนสถานะจากAไปBจะสัมพันธ์กับความถี่เรโซแนนซ์ของบ่อศักย์ผ่านทาง

${\displaystyle k^{A\rightarrow B}={\frac {\omega _{a}\omega _{H}}{2\pi \gamma }}\exp \left(-{\frac {E_{H}-E_{A}}{k_{\text{B}}T}}\right)}$

โดยที่คือความถี่ของบ่อสำหรับสถานะAคือความถี่ของบ่อกั้นคือการหน่วงหนืด คือพลังงานของส่วนบนของสิ่งกีดขวางคือพลังงานของส่วนล่างของบ่อสำหรับสถานะAและคืออุณหภูมิของระบบคูณด้วยค่าคงที่ของโบลต์ซมันน์^{[ 10 ]}${\displaystyle \omega _{a}}$${\displaystyle \omega _{H}}$${\displaystyle \gamma }$${\displaystyle E_{H}}$${\displaystyle E_{A}}$${\displaystyle k_{\text{B}}T}$

สำหรับการหน่วงทั่วไป (หน่วงมากเกินไปหรือหน่วงน้อยเกินไป) จะมีสูตรที่คล้ายกัน^{[ 11 ]}

ภาวะสมดุลเสมือนแตกต่างจากสมดุลทางเคมีแบบคลาสสิก แต่สามารถอธิบายได้โดยใช้การวิเคราะห์ทางเทอร์โมไดนามิกที่คล้ายกัน^{[ 6 ] [ 13 ]}พิจารณาปฏิกิริยา

${\displaystyle {\ce {{A}+{B}<=>[][][AB]^{\ddagger }->{P},}}}$

โดยที่เกิดสมดุลอย่างสมบูรณ์ระหว่างทุกชนิดในระบบ รวมถึงสารเชิงซ้อนที่ถูกกระตุ้น [ AB ] ^‡โดยใช้กลศาสตร์เชิงสถิติ สามารถคำนวณความเข้มข้นของ [ AB ] ^‡ได้ในรูปของความเข้มข้นของAและB

ทฤษฎี TST สันนิษฐานว่า แม้ว่าสารตั้งต้นและผลิตภัณฑ์จะไม่อยู่ในสภาวะสมดุลกัน แต่สารเชิงซ้อนที่ถูกกระตุ้นจะอยู่ในสภาวะกึ่งสมดุลกับสารตั้งต้น ดังแสดงในรูปที่ 2 ณ เวลาใด ๆ จะมีสารเชิงซ้อนที่ถูกกระตุ้นอยู่จำนวนหนึ่ง และบางส่วนเป็นโมเลกุลของสารตั้งต้นในอดีตอันใกล้ ซึ่งกำหนดให้เป็น [ AB ] ^‡ (เนื่องจากเคลื่อนที่จากซ้ายไปขวา) ส่วนที่เหลือเป็นโมเลกุลของผลิตภัณฑ์ในอดีตอันใกล้ ([ AB ] ^‡ )

ในทฤษฎี TST นั้น ถือว่าการไหลของสารเชิงซ้อนที่ถูกกระตุ้นในสองทิศทางเป็นอิสระต่อกัน กล่าวคือ หากโมเลกุลของผลิตภัณฑ์ทั้งหมดถูกนำออกจากระบบปฏิกิริยาอย่างกะทันหัน การไหลของ [ AB ] ^‡จะหยุดลง แต่ยังคงมีการไหลจากซ้ายไปขวา ดังนั้น เพื่อความถูกต้องทางเทคนิค สารตั้งต้นจะอยู่ในสมดุลเฉพาะกับ [ AB ] ^‡ซึ่งเป็นสารเชิงซ้อนที่ถูกกระตุ้นซึ่งเคยเป็นสารตั้งต้นในอดีตอันใกล้นั้น

สารเชิงซ้อนที่ถูกกระตุ้นไม่ได้เป็นไปตามการกระจายพลังงานแบบโบลต์ซมันน์ แต่ยังสามารถหา "ค่าคงที่สมดุล" ได้จากการกระจายที่สารเชิงซ้อนเหล่านั้นเป็นไปตามนั้น ค่าคงที่สมดุลK ^‡สำหรับสภาวะกึ่งสมดุลสามารถเขียนได้ดังนี้

${\displaystyle K^{\ddagger }={\frac {\ce {[AB]^{\ddagger }}}{\ce {[A][B]}}}.}$

ดังนั้นกิจกรรมทางเคมีของสถานะเปลี่ยนผ่านAB ^‡คือ

${\displaystyle [{\ce {AB}}]^{\ddagger }=K^{\ddagger }[{\ce {A}}][{\ce {B}}].}$

ดังนั้น สมการอัตราสำหรับการผลิตผลิตภัณฑ์คือ

${\displaystyle {\frac {d[{\ce {P}}]}{dt}}=k^{\ddagger }[{\ce {AB}}]^{\ddagger }=k^{\ddagger }K^{\ddagger }[{\ce {A}}][{\ce {B}}]=k[{\ce {A}}][{\ce {B}}],}$

โดยที่ค่าคงที่อัตราkกำหนดโดย

${\displaystyle k=k^{\ddagger }K^{\ddagger },}$

ในที่นี้k ^‡เป็นสัดส่วนโดยตรงกับความถี่ของโหมดการสั่นที่รับผิดชอบในการเปลี่ยนสารเชิงซ้อนที่ถูกกระตุ้นไปเป็นผลิตภัณฑ์ ความถี่ของโหมดการสั่นนี้คือการสั่นทุกครั้งไม่ได้นำไปสู่การเกิดผลิตภัณฑ์เสมอไป ดังนั้นจึงมีการนำค่าคงที่สัดส่วนซึ่งเรียกว่าสัมประสิทธิ์การส่งผ่าน มาใช้เพื่ออธิบายผลกระทบนี้ ดังนั้นk ^‡สามารถเขียนใหม่ได้เป็น${\displaystyle \nu }$${\displaystyle \kappa }$

${\displaystyle k^{\ddagger }=\kappa \nu .}$

สำหรับค่าคงที่สมดุลK ^‡กลศาสตร์เชิงสถิตินำไปสู่การแสดงออกที่ขึ้นอยู่กับอุณหภูมิ ดังนี้

${\displaystyle K^{\ddagger }={\frac {k_{\text{B}}T}{h\nu }}K^{\ddagger '}\quad {\big (}K^{\ddagger '}=:e^{\frac {-\Delta G^{\ddagger }}{RT}}{\big )}.}$

เมื่อรวมนิพจน์ใหม่สำหรับk ^‡และK ^‡ เข้าด้วยกัน จะสามารถเขียนนิพจน์ค่าคงที่อัตราใหม่ได้ ซึ่งแสดงดังนี้

${\displaystyle k=k^{\ddagger }K^{\ddagger }=\kappa {\frac {k_{\text{B}}T}{h}}e^{\frac {-\Delta G^{\ddagger }}{RT}}=\kappa {\frac {k_{\text{B}}T}{h}}K^{\ddagger '}.}$

เนื่องจากตามนิยามแล้ว Δ G ^‡ = Δ H ^‡ – T Δ S ^‡ดังนั้นนิพจน์ค่าคงที่อัตราจึงสามารถขยายได้ เพื่อให้ได้รูปแบบอื่นของสมการ Eyring:

${\displaystyle k=\kappa {\frac {k_{\text{B}}T}{h}}e^{\frac {\Delta S^{\ddagger }}{R}}e^{\frac {-\Delta H^{\ddagger }}{RT}}.}$

เพื่อให้ได้มิติที่ถูกต้อง สมการจำเป็นต้องมีตัวประกอบเพิ่มเติม ( c ^⊖ ) ^{1– m}สำหรับปฏิกิริยาที่ไม่ใช่แบบโมเลกุลเดี่ยว:

${\displaystyle k=\kappa {\frac {k_{\text{B}}T}{h}}e^{\frac {\Delta S^{\ddagger }}{R}}e^{\frac {-\Delta H^{\ddagger }}{RT}}(c^{\ominus })^{1-m},}$

โดยที่c ^⊖คือความเข้มข้นมาตรฐาน 1 mol⋅L ⁻¹และmคือโมเลกุล^{[ 14 ]}

ข้อบกพร่องพื้นฐานของทฤษฎีสถานะการเปลี่ยนผ่านคือ การนับการข้ามสถานะการเปลี่ยนผ่านใดๆ ว่าเป็นปฏิกิริยาจากสารตั้งต้นไปเป็นผลิตภัณฑ์หรือในทางกลับกัน ในความเป็นจริง โมเลกุลอาจข้าม "พื้นผิวแบ่ง" นี้และหันกลับ หรือข้ามหลายครั้งและทำปฏิกิริยาจริงเพียงครั้งเดียวเท่านั้น ด้วยเหตุนี้ TST ที่ไม่ได้ปรับจึงกล่าวกันว่าให้ขอบเขตบนสำหรับสัมประสิทธิ์อัตรา เพื่อแก้ไขปัญหานี้ ทฤษฎีสถานะการเปลี่ยนผ่านแบบแปรผันจะเปลี่ยนแปลงตำแหน่งของพื้นผิวแบ่งที่กำหนดปฏิกิริยาที่ประสบความสำเร็จเพื่อลดอัตราให้น้อยที่สุดสำหรับพลังงานคงที่แต่ละค่า^{[ 25 ]} นิพจน์อัตราที่ได้จากการรักษา แบบไมโครแคนอนิกนี้สามารถรวมเข้ากับพลังงานได้ โดยคำนึงถึงการกระจายทางสถิติเหนือสถานะพลังงาน เพื่อให้ได้อัตราแคนอนิกหรืออัตราความร้อน

เป็นการพัฒนาต่อยอดจากทฤษฎีสถานะการเปลี่ยนผ่าน โดยปรับเปลี่ยนตำแหน่งของพื้นผิวแบ่งแยกเพื่อให้ค่าคงที่อัตราปฏิกิริยามีค่าน้อยที่สุดที่อุณหภูมิที่กำหนด

เป็นการปรับเปลี่ยนทฤษฎีสถานะการเปลี่ยนผ่านแบบแปรผันตามหลักการมาตรฐาน โดยที่สำหรับพลังงานที่ต่ำกว่าพลังงานเกณฑ์ ตำแหน่งของพื้นผิวแบ่งแยกจะถือเป็นตำแหน่งของพลังงานเกณฑ์แบบไมโครมาตรฐาน ซึ่งจะทำให้การมีส่วนร่วมต่อค่าคงที่อัตราเป็นศูนย์หากพลังงานเหล่านั้นต่ำกว่าพลังงานเกณฑ์ จากนั้นจึงเลือกพื้นผิวแบ่งแยกแบบประนีประนอมเพื่อให้การมีส่วนร่วมต่อค่าคงที่อัตราจากสารตั้งต้นที่มีพลังงานสูงกว่ามีค่าน้อยที่สุด

การขยายทฤษฎีสถานะการเปลี่ยนผ่านแบบไม่เป็นอะเดียแบติก (NA-TST) ไปสู่ปฏิกิริยาที่มีสถานะสปินสองสถานะเกี่ยวข้องพร้อมกันนั้น เรียกว่าทฤษฎีสถานะการเปลี่ยนผ่านแบบไม่เป็นอะเดีย แบติก

การใช้ทฤษฎีการรบกวนการสั่นสะเทือน ทำให้สามารถอธิบายปรากฏการณ์ต่างๆ เช่น การทะลุผ่าน และปรากฏการณ์แปรผัน ภายใน กรอบแนวคิดSCTST ได้

เอนไซม์เร่งปฏิกิริยาเคมีด้วยอัตราที่น่าทึ่งเมื่อเทียบกับเคมีที่ไม่มีตัวเร่งปฏิกิริยาภายใต้สภาวะปฏิกิริยาเดียวกัน เหตุการณ์เร่งปฏิกิริยาแต่ละครั้งต้องใช้ขั้นตอนอย่างน้อยสามขั้นตอนหรือมากกว่านั้น ซึ่งทั้งหมดเกิดขึ้นภายในไม่กี่มิลลิวินาทีซึ่งเป็นลักษณะเฉพาะของปฏิกิริยาเอนไซม์ทั่วไป ตามทฤษฎีสถานะการเปลี่ยนผ่าน ส่วนที่เล็กที่สุดของวัฏจักรเร่งปฏิกิริยาจะใช้ไปในขั้นตอนที่สำคัญที่สุด นั่นคือสถานะการเปลี่ยนผ่าน ข้อเสนอเดิมของทฤษฎีอัตราปฏิกิริยาสัมบูรณ์สำหรับปฏิกิริยาเคมีได้กำหนดสถานะการเปลี่ยนผ่านเป็นชนิดที่แตกต่างกันในพิกัดปฏิกิริยาที่กำหนดอัตราปฏิกิริยาสัมบูรณ์ ไม่นานหลังจากนั้นLinus Paulingได้เสนอว่าการกระทำเร่งปฏิกิริยาอันทรงพลังของเอนไซม์สามารถอธิบายได้ด้วยการจับแน่นเฉพาะกับชนิดของสถานะการเปลี่ยนผ่าน^{[ 26 ]} เนื่องจากอัตราปฏิกิริยาเป็นสัดส่วนกับเศษส่วนของสารตั้งต้นในเชิงซ้อนสถานะการเปลี่ยนผ่าน จึงมีการเสนอว่าเอนไซม์จะเพิ่มความเข้มข้นของชนิดที่ทำปฏิกิริยาได้

ข้อเสนอนี้ได้รับการจัดทำเป็นทางการโดย Wolfenden และเพื่อนร่วมงานที่มหาวิทยาลัยนอร์ทแคโรไลนาที่แชเปลฮิลล์ซึ่งตั้งสมมติฐานว่าการเพิ่มอัตราที่เกิดจากเอนไซม์นั้นเป็นสัดส่วนกับความสัมพันธ์ของเอนไซม์กับโครงสร้างสถานะการเปลี่ยนผ่านเมื่อเทียบกับคอมเพล็กซ์ไมเคิลลิส^{[ 27 ]} เนื่องจากโดยทั่วไปเอนไซม์จะเพิ่มอัตราการเกิดปฏิกิริยาที่ไม่ถูกเร่งปฏิกิริยาขึ้นเป็นปัจจัย 10 ⁶ –10 ²⁶และคอมเพล็กซ์ไมเคิลลิสมักมีค่าคงที่การแตกตัวอยู่ในช่วง 10 ⁻³ –10 ⁻⁶ M จึงมีการเสนอว่าคอมเพล็กซ์สถานะการเปลี่ยนผ่านจะถูกผูกไว้ด้วยค่าคงที่การแตกตัวในช่วง 10 ⁻¹⁴ –10 ⁻²³ M เมื่อสารตั้งต้นเคลื่อนจากคอมเพล็กซ์ไมเคิลลิสไปเป็นผลิตภัณฑ์ ปฏิกิริยาเคมีจะเกิดขึ้นจากการเปลี่ยนแปลงการกระจายอิเล็กตรอนในสารตั้งต้นที่เกิดจากเอนไซม์ เอนไซม์จะเปลี่ยนแปลงโครงสร้างอิเล็กตรอนโดยการเติมโปรตอน การดึงโปรตอน การถ่ายโอนอิเล็กตรอน การบิดเบี้ยวทางเรขาคณิต การแบ่งส่วนแบบไม่ชอบน้ำ และการโต้ตอบกับกรดและเบสของลูอิส ดังนั้น สารอะนาล็อกที่มีโครงสร้างคล้ายกับโครงสร้างสถานะเปลี่ยนผ่าน จึงควรเป็นสารยับยั้งแบบไม่ใช้พันธะโควาเลนต์ที่มีประสิทธิภาพมากที่สุดเท่าที่รู้จัก

การเปลี่ยนแปลงทางเคมีทั้งหมดต้องผ่านโครงสร้างที่ไม่เสถียรที่เรียกว่าสถานะเปลี่ยนผ่าน ซึ่งอยู่ระหว่างโครงสร้างทางเคมีของสารตั้งต้นและผลิตภัณฑ์ สถานะเปลี่ยนผ่านสำหรับปฏิกิริยาเคมีนั้นคาดว่าจะมีอายุขัยประมาณ 10 ⁻¹³วินาที ซึ่งอยู่ในระดับเดียวกับเวลาของการสั่นของพันธะเดี่ยว ไม่มีวิธีการทางกายภาพหรือทางสเปกโทรสโกปีใดที่สามารถสังเกตโครงสร้างของสถานะเปลี่ยนผ่านสำหรับปฏิกิริยาของเอนไซม์ได้โดยตรง แต่โครงสร้างของสถานะเปลี่ยนผ่านนั้นมีความสำคัญต่อการทำความเข้าใจการเร่งปฏิกิริยาของเอนไซม์ เนื่องจากเอนไซม์ทำงานโดยการลดพลังงานกระตุ้นของการเปลี่ยนแปลงทางเคมี

ปัจจุบันเป็นที่ยอมรับกันแล้วว่า เอนไซม์ทำหน้าที่ในการทำให้สภาวะเปลี่ยนผ่านระหว่างสารตั้งต้นและผลิตภัณฑ์มีความเสถียร และดังนั้นจึงคาดว่าเอนไซม์จะจับกับสารยับยั้งใดๆ ที่มีลักษณะคล้ายคลึงกับสภาวะเปลี่ยนผ่านดังกล่าวอย่างแน่นหนา สารตั้งต้นและผลิตภัณฑ์มักมีส่วนร่วมในปฏิกิริยาที่เร่งด้วยเอนไซม์หลายอย่าง ในขณะที่สภาวะเปลี่ยนผ่านมักเป็นลักษณะเฉพาะของเอนไซม์ชนิดใดชนิดหนึ่ง ดังนั้นสารยับยั้งดังกล่าวจึงมักมีความจำเพาะต่อเอนไซม์นั้นๆ การค้นพบสารยับยั้งสภาวะเปลี่ยนผ่านจำนวนมากสนับสนุนสมมติฐานเรื่องการทำให้สภาวะเปลี่ยนผ่านมีความเสถียรในการเร่งปฏิกิริยาด้วยเอนไซม์

มีเอนไซม์จำนวนมากที่ทราบกันว่ามีปฏิกิริยากับสารอะนาล็อกของสถานะเปลี่ยนผ่าน ซึ่งส่วนใหญ่ได้รับการออกแบบโดยมีจุดประสงค์เพื่อยับยั้งเอนไซม์เป้าหมาย ตัวอย่างเช่นโปรตีเอสของไวรัสเอชไอวี-1 , ราเซเมส , เบต้า -แลคตาเมส, เมทัลโลโปรตีเอส , ไซโคลออกซิเจเนสและอื่นๆ อีกมากมาย

การคายตัวและการเกิดปฏิกิริยาบนพื้นผิวสามารถอธิบายได้ง่ายด้วยทฤษฎีสถานะการเปลี่ยนผ่าน การวิเคราะห์การดูดซับไปยังพื้นผิวจากเฟสของเหลวอาจเป็นเรื่องท้าทายเนื่องจากขาดความสามารถในการประเมินความเข้มข้นของสารละลายใกล้พื้นผิว เมื่อไม่มีรายละเอียดครบถ้วน จึงมีการเสนอให้ปรับความเข้มข้นของสารที่ทำปฏิกิริยาให้เป็นมาตรฐานตามความเข้มข้นของไซต์พื้นผิวที่ใช้งานอยู่ ซึ่งเป็นการประมาณที่เรียกว่าการประมาณความหนาแน่นเท่ากันของสารตั้งต้นบนพื้นผิว (SREA) ^{[ 28 ]}