การวางแผนสร้าง เส้นทาง รถไฟใต้ดินในนครนิวยอร์กเริ่มขึ้นในปี พ.ศ. 2407 ^{[ 5 ] : 21}อย่างไรก็ตาม การพัฒนาสิ่งที่จะกลายเป็นเส้นทางรถไฟใต้ดินสายแรกของเมืองไม่ได้เริ่มต้นจนกระทั่งปี พ.ศ. 2437 เมื่อสภานิติบัญญัติแห่งรัฐนิวยอร์กอนุมัติพระราชบัญญัติการขนส่งด่วน^{[ 5 ] : 139–140}แผนการสร้างรถไฟใต้ดินถูกร่างขึ้นโดยทีมวิศวกรที่นำโดยวิลเลียม บาร์เคลย์ พาร์สันส์หัวหน้าวิศวกรของคณะกรรมการการขนส่งด่วน แผนดังกล่าวเรียกร้องให้มีเส้นทางรถไฟใต้ดินจากศาลาว่าการเมืองนิวยอร์กในแมนฮัตตันตอนล่างไปยัง อัปเปอร์เวสต์ไซด์ ซึ่งจะมีสองสาขา ที่มุ่งหน้าไปทางเหนือสู่บรองซ์^{[ 6 ] : 3}แผนดังกล่าวได้รับการอนุมัติอย่างเป็นทางการในปี พ.ศ. 2440 และข้อโต้แย้งทางกฎหมายได้รับการแก้ไขในช่วงปลายปี พ.ศ. 2442 ^{[ 5 ] : 148}บริษัทก่อสร้างระบบขนส่งมวลชนด่วน (Rapid Transit Construction Company) ซึ่งจัดตั้งโดยJohn B. McDonaldและได้รับทุนสนับสนุนจากAugust Belmont Jr.ได้ลงนามในสัญญาฉบับแรกกับคณะกรรมการระบบขนส่งมวลชนด่วน (Rapid Transit Commission) ในเดือนกุมภาพันธ์ พ.ศ. 2443 ^{[ 7 ]}ซึ่งบริษัทจะก่อสร้างรถไฟใต้ดินและรักษาสัญญาเช่าดำเนินงานเป็นเวลา 50 ปีนับตั้งแต่เปิดให้บริการ^{[ 5 ] : 165}ในปี พ.ศ. 2444 บริษัทHeins & LaFargeได้รับการว่าจ้างให้ออกแบบสถานีใต้ดิน^{[ 6 ] : 4} Belmont ได้จดทะเบียนจัดตั้งบริษัท Interborough Rapid Transit Company (IRT) ในเดือนเมษายน พ.ศ. 2445 เพื่อดำเนินการรถไฟใต้ดิน^{[ 5 ] : 182}

สาย East Side Branch ของ IRT ซึ่งปัจจุบันคือสาย Lenox Avenue นั้น ส่วนใหญ่สร้างขึ้นเป็นส่วนหนึ่งของ Section 8 ซึ่งสร้างโดย Farrell & Hopper บริษัทเริ่มก่อสร้างส่วนจากถนน 110th Street ถึงถนน 135th Street ในวันที่ 30 สิงหาคม พ.ศ. 2443 และส่วนจากถนน 103rd Street ถึงถนน 110th Street และ Lenox Avenue ในวันที่ 2 ตุลาคม พ.ศ. 2443 ^{[ 7 ] [ 8 ] : 252}การขุดเจาะค่อนข้างง่ายเนื่องจากรถไฟใต้ดินอยู่ใต้ถนน Lenox Avenue ด้านหนึ่ง และด้วยเหตุนี้จึงไม่มีรางรถรางให้ต้องหลีกเลี่ยง^{[ 8 ] : 252–253}ที่ Lenox Avenue และถนน 110th Street ท่อระบายน้ำอิฐทรงกลมขนาดเส้นผ่านศูนย์กลาง 6.5 ฟุต (200 ซม.)ซึ่งระบายน้ำจากพื้นที่ 124 เอเคอร์ (50 เฮกตาร์)ทางฝั่งตะวันตกของแมนฮัตตัน ถูกตัดผ่านโดยรถไฟใต้ดิน ท่อระบายน้ำใหม่ที่มีเส้นผ่านศูนย์กลางเท่ากัน แต่มีความลึกเพียงพอที่จะลอดใต้ทางรถไฟใต้ดินได้ถูกสร้างขึ้นทั้งสองด้านของโครงสร้างทางรถไฟใต้ดิน ในบริเวณที่ท่อระบายน้ำลอดใต้ทางรถไฟใต้ดิน ท่อระบายน้ำอิฐถูกแทนที่ด้วยท่อเหล็กหล่อขนาดเส้นผ่านศูนย์กลาง42 นิ้ว (110 ซม.) จำนวน 3 ท่อ ^{[ 8 ] : 240}   

แผนเดิมกำหนดให้มีสถานีบนสาย Lenox Avenue ที่ถนน 141st Street ทางใต้ของทางแยกถนน 142nd Street Junction ซึ่งเป็นจุดที่สาย Lenox Avenue Line แยกไปยังBronxผ่านสาย IRT White Plains Road Line [ ^{9 ] : 7ทาง}เหนือของทางแยก สายรถไฟจะต่อไปยังLenox Yardซึ่งมี 33 ราง ส่วนนี้เป็นส่วนหนึ่งของ Section 9A ^{[ 4 ] : 9–10} McMullan & McBean เริ่มงานใน Section 9A เมื่อวันที่ 10 กันยายน พ.ศ. 2444 ^{[ 10 ] [ 11 ] : 253}ทางแยกถนน 142nd Street Junction สร้างขึ้นบนดินอ่อนเนื่องจากอยู่ใกล้กับชายฝั่งแม่น้ำ Harlemดังนั้น ผู้รับเหมาจึงไม่สามารถสร้างทางแยกแบบลอยตัวได้ แต่รางจากลานจอดรถไฟจะต้องข้ามรางรถไฟที่ให้บริการโดยคิดค่าโดยสารที่ทางแยกแบบราบ เดิมทีจะไม่มีสถานีระหว่างทางแยกกับลานจอดรถ แต่สถานีที่ถนนสายที่ 145ถูกเพิ่มเข้าไปในแผนในปี พ.ศ. 2446 ^{[ 4 ] : 10}

เส้นทางนี้เปิดให้บริการทางใต้ของถนนสายที่ 145หลังเที่ยงคืนเล็กน้อยในวันที่ 23 พฤศจิกายน พ.ศ. 2447 ซึ่งเป็นส่วนหนึ่งของ ระบบดั้งเดิมของ IRT ในเวลานั้น รู้จักกันในชื่อEast Side SubwayหรือEast Side Branchเนื่องจากเป็นเส้นทางแยกจากสายหลักไปยังฝั่งตะวันออก^{[ 12 ]}รถไฟขบวนแรกวิ่งจากเส้นทางนี้ไปยังสาย IRT White Plains Road (รู้จักกันในชื่อWest Farms Branch หรือ West Farms Extension) หลังเที่ยงคืนเล็กน้อยในวันที่ 10 กรกฎาคม พ.ศ. 2448 ^{[ 13 ]}ไม่นานหลังจากเปิดให้บริการ ก็มีการคาดการณ์ว่าเส้นทางนี้จะนำความเจริญรุ่งเรืองมาสู่ฮาร์เล็ม^{[ 14 ]}เส้นทางนี้วิ่งผ่านเส้นทางของHarlem Creekซึ่งเป็นลำคลองที่เคยอยู่เหนือพื้นดิน แต่ถูกฝังอยู่ใต้ดินในช่วงทศวรรษแรกของศตวรรษที่ 20 ^{[ 15 ]}การมีอยู่ของลำคลองทำให้เกิดน้ำท่วมในช่วงปีแรก ๆ ของเส้นทาง โดยเฉพาะอย่างยิ่งบริเวณถนนสายที่ 116 ^{[ 16 ]}ในเดือนเมษายน พ.ศ. 2450 เจ้าหน้าที่ IRT ตัดสินใจสร้างท่อระบายน้ำคอนกรีตใต้ทางอุโมงค์สาย Lenox Avenue ซึ่งในระหว่างนั้นรถไฟทั้งสองทิศทางวิ่งบนรางฝั่งใต้ในช่วงดึก^{[ 17 ]}ในปีงบประมาณ พ.ศ. 2453 ส่วนล่างของอุโมงค์ที่ปลายด้านใต้ของสถานี 116th Street ได้รับการสร้างใหม่เพื่อป้องกันการรั่วไหล^{[ 18 ]}

เส้นทางนี้มีรถไฟให้บริการสองรูปแบบมาโดยตลอด ในตอนแรก สถานีนี้ให้บริการทั้งรถไฟท้องถิ่นและรถไฟด่วน รถไฟท้องถิ่นวิ่งถึงแค่ถนน 145 เท่านั้น ในขณะที่รถไฟด่วนวิ่งถึงถนน 145 หรือเวสต์ฟาร์มส์ ( ถนน 180 ) ^{[ 19 ]}รถไฟด่วนไปยังถนน 145 ถูกยกเลิกในปี 1906 ^{[ 20 ]}เพื่อแก้ไขปัญหาความแออัด ในปี 1909 คณะกรรมการบริการสาธารณะแห่งนิวยอร์กได้เสนอให้ขยายชานชาลาที่สถานีต่างๆ ตามเส้นทางรถไฟใต้ดิน IRT เดิม^{[ 21 ] : 168}ในฐานะส่วนหนึ่งของการแก้ไขสัญญาการก่อสร้างของ IRT ซึ่งทำขึ้นเมื่อวันที่ 18 มกราคม 1910 บริษัทจะต้องขยายชานชาลาสถานีเพื่อรองรับรถไฟด่วน 10 โบกี้และรถไฟท้องถิ่น 6 โบกี้ คาดว่าการปรับปรุงเหล่านี้จะเพิ่มความจุได้ 25 เปอร์เซ็นต์^{[ 22 ] : 15}เมื่อวันที่ 23 มกราคม 1911 รถไฟด่วน 10 โบกี้เริ่มวิ่งบนสายอีสต์ไซด์^{[ 21 ] : 168 [ 23 ]}

ในปี พ.ศ. 2461 สายบรอดเวย์-เซเว่นท์อเวนิวเปิดให้บริการทางใต้ของไทม์สแควร์-ถนนสายที่ 42ทำให้สายเดิมถูกแบ่งออกเป็นระบบรูปตัว H ^{[ 24 ]}รัฐบาลเมืองเข้าควบคุมการดำเนินงานของ IRT ในวันที่ 12 มิถุนายน พ.ศ. 2483 ^{[ 25 ] [ 26 ]}เส้นทางของ IRT ได้รับการกำหนดหมายเลขเมื่อมีการนำรถไฟแบบ "R-type" มา ใช้^{[ 27 ]}เส้นทางไปยังถนนไวท์เพลนส์ ซึ่งเดิมเป็นเส้นทางไปยังเวสต์ฟาร์มส์ กลายเป็นที่รู้จักในชื่อสาย2ในขณะที่เส้นทางไปยังถนนเลน็อกซ์-ถนนสายที่ 145 กลายเป็นสาย3 [ ^{28 ] ก่อน}วันที่ 6 กุมภาพันธ์ พ.ศ. 2492 รถไฟ 3 ขบวนเปลี่ยนเป็นรถไฟท้องถิ่นบนสายบรอดเวย์-เซเว่นท์อเวนิวของ IRTทางเหนือของถนนสายที่ 96 หลังจากนั้น รถไฟทุกขบวนที่วิ่งจากสายเลน็อกซ์อเวนิวจะวิ่งแบบด่วน^{[ 29 ] [ 30 ] [ 31 ]}สถานีHarlem–148th Streetเปิดให้บริการเมื่อวันที่ 13 พฤษภาคม พ.ศ. 2511 บนพื้นที่ซึ่งเคยเป็นส่วนหนึ่งของ Lenox Yard โดยเดิมทีสถานีนี้มีชื่อว่า Lenox Terminal–148th Street ^{[ 32 ]}

เริ่มตั้งแต่วันที่ 2 มีนาคม พ.ศ. 2541 อุโมงค์ได้รับการบูรณะใหม่พร้อมกับพื้นอุโมงค์ที่แตกร้าว การดำเนินการนี้ทำขึ้นเพื่อแก้ไขปัญหาน้ำที่สำคัญซึ่งมีมานานหลายปีเนื่องจากการมีอยู่ของลำธารฮาร์เล็มและลำธารใต้ดินอื่นๆ ซึ่งก่อให้เกิดน้ำท่วม ความเสียหายจากน้ำ และปัญหาการซึมที่บางครั้งส่งผลให้เกิดการหยุดชะงักของการให้บริการอย่างรุนแรง^{[ 33 ] [ 34 ]}โครงการนี้มีค่าใช้จ่าย 82 ล้านดอลลาร์และเสร็จสิ้นในวันที่ 12 ตุลาคม พ.ศ. 2541 ^{[ 33 ] [ 35 ]}ในระหว่างการบูรณะ รถไฟสาย 2 หลาย ขบวนถูกเปลี่ยนเส้นทางไปยังสาย IRT Lexington Avenueในขณะที่ รถไฟ สาย 3ถูกเปลี่ยนเส้นทางไปยัง สถานี 137th Street–City Collegeบนสาย IRT Broadway–Seventh Avenueรางรถไฟสาย Lenox Avenue ทั้งสองรางถูกปิดใช้งานสลับกันสถานี 116th Streetถูกปิด และมีการให้บริการรถบัสรับส่งเสริมเชื่อมต่อกับสายอื่นๆ ในพื้นที่เป็นส่วนใหญ่ในช่วงเวลานี้^{[ 36 ] [ 37 ]}

ตั้งแต่ปี 1995 จนถึงปี 2008 สถานีทางเหนือสุดสองแห่งของสายนี้ ได้แก่ Harlem–148th Street และ145th Streetจะมีรถบัสรับส่งให้บริการในช่วงดึก การให้บริการเต็มเวลาได้กลับมาดำเนินการอีกครั้งในวันที่ 27 กรกฎาคม 2008 ^{[ 38 ]}

เมื่อวันที่ 27 มีนาคม 2020 รถไฟสาย 2 ที่มุ่งหน้าไปทางเหนือเกิดไฟไหม้ขณะกำลังเข้าใกล้สถานี Central Park North–110th Streetซึ่งเป็นสถานีที่อยู่ทางใต้สุดของสายนี้ ไฟไหม้ครั้งนี้ทำให้พนักงานขับรถไฟเสียชีวิต 1 ราย และมีผู้บาดเจ็บอีก 16 ราย บริการรถไฟใต้ดินสาย Lenox Avenue กลับมาให้บริการอีกครั้งในวันที่ 30 มีนาคม โดยไม่ผ่านสถานี Central Park North จนกระทั่งเปิดให้บริการอีกครั้งในวันที่ 6 เมษายน^{[ 39 ] [ 40 ]}