อ่าน 6 นาที
เอซีโอ2
อะโคนิเทส 2 ไมโตคอนเดรียล เป็น โปรตีน ที่ในมนุษย์ถูกเข้ารหัสโดย ยีน ACO2 [ 5 ]
เอซีโอ2
| เอซีโอ2 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| ตัวระบุ | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ชื่อเรียกอื่น | ACO2 , ACONM, ICRD, OCA8, HEL-S-284, OPA9, อะโคนิเทส 2 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| รหัสภายนอก | โอมิม : 100850 ; เอ็มจีไอ : 87880 ; โฮโมโลยีน : 856 ; การ์ดยีน : ACO2 ; OMA : ACO2 - ออโธโลจี | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| วิกิดาต้า | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
อะโคนิเทส 2 ไมโตคอนเดรียลเป็นโปรตีนที่ในมนุษย์ถูกเข้ารหัสโดยยีน ACO2 [ 5 ]
โครงสร้าง
โครงสร้างทุติยภูมิของ ACO2 ประกอบด้วยเกลียวอัลฟาและแผ่นเบต้าสลับกันจำนวนมาก (การจำแนกประเภท SCOP: α/β สลับกัน) โครงสร้างตติยภูมิเผยให้เห็นว่าไซต์ที่ใช้งานอยู่ถูกฝังอยู่ตรงกลางของเอนไซม์ และเนื่องจากมีเพียงหน่วยย่อยเดียว จึงไม่มีโครงสร้างจตุรภูมิ อะโคนิเทสประกอบด้วยสี่โดเมน: สามโดเมนมีความกะทัดรัดมาก และโดเมนที่สี่มีความยืดหยุ่นมากกว่า ทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงโครงสร้างได้[ 6 ]โปรตีน ACO2 ประกอบด้วยคลัสเตอร์เหล็ก-กำมะถัน 4Fe-4S คลัสเตอร์เหล็ก-กำมะถันนี้ไม่มีหน้าที่ทั่วไปในการมีส่วนร่วมในปฏิกิริยาออกซิเดชัน-รีดักชัน แต่ช่วยอำนวยความสะดวกในการกำจัดหมู่ไฮดรอกซิลของซิเตรตโดยการยึดหมู่ไว้ในโครงสร้างและการวางแนวที่แน่นอน[ 7 ]ซิเตรตหรือไอโซซิเตรตจะจับกับไซต์ 4Fe-4S นี้เพื่อเริ่มต้นการเร่งปฏิกิริยา ส่วนที่เหลือของบริเวณออกฤทธิ์ประกอบด้วยสารตกค้างต่อไปนี้: Gln72, Asp100, His101, Asp165, Ser166, His167, His147, Glu262, Asn258, Cys358, Cys421, Cys424, Cys358, Cys421, Asn446, Arg447, Arg452, Asp568, Ser642, Ser643, Arg644, Arg580 หน้าที่ของสารตกค้างเหล่านี้ยังไม่ได้รับการอธิบาย[ 8 ]
การทำงาน
โปรตีนที่ถูกสร้างขึ้นจากยีนนี้จัดอยู่ใน กลุ่ม เอนไซม์อะโคนิเทส /ไอพีเอ็ม ไอโซเมอเรส เป็นเอนไซม์ที่เร่งปฏิกิริยาการเปลี่ยนซิเตรตเป็นไอโซซิเตรตผ่านทางซิส-อะโคนิเตตในขั้นตอนที่สองของวัฏจักร TCAโปรตีนนี้ถูกสร้างขึ้นในนิวเคลียสและทำหน้าที่ในไมโทคอนเดรียพบว่าเป็นหนึ่งในโปรตีนเมทริกซ์ของไมโทคอนเดรียที่ถูกย่อยสลายโดยเซรินโปรตีเอส 15 ( PRSS15 ) หรือที่รู้จักกันในชื่อลอนโปรตีเอส หลังจากการดัดแปลงด้วยออกซิเดชัน
กลไก
แม้ว่าอะโคนิเทสทั้งสองรูปแบบจะมีหน้าที่คล้ายคลึงกัน แต่การศึกษาส่วนใหญ่มุ่งเน้นไปที่ ACO2 โคแฟคเตอร์เหล็ก-กำมะถัน (4Fe-4S) จะถูกยึดไว้ด้วยอะตอมกำมะถันบน Cys385, Cys448 และ Cys451 ซึ่งจับกับอะตอมเหล็กสามในสี่อะตอมที่มีอยู่ อะตอมเหล็กที่สี่จะรวมอยู่ในคลัสเตอร์พร้อมกับโมเลกุลน้ำเมื่อเอนไซม์ถูกกระตุ้น อะตอมเหล็กที่สี่นี้จะจับกับพันธมิตรหนึ่ง สอง หรือสามราย ในปฏิกิริยานี้ อะตอมออกซิเจนที่อยู่ในเมตาบอไลต์ภายนอกจะเกี่ยวข้องอยู่เสมอ[ 8 ]เมื่อ ACO2 ไม่ได้จับกับสารตั้งต้น คลัสเตอร์เหล็ก-กำมะถันจะจับกับหมู่ไฮดรอกซิลผ่านปฏิกิริยากับโมเลกุลเหล็กหนึ่งโมเลกุล เมื่อสารตั้งต้นจับ ไฮดรอกซิลที่จับอยู่จะถูกโปรตอน พันธะไฮโดรเจนจะเกิดขึ้นระหว่าง His101 และไฮดรอกซิลที่ถูกโปรตอน ซึ่งทำให้ไฮดรอกซิลสามารถสร้างโมเลกุลน้ำได้ อีกทางเลือกหนึ่ง โปรตอนอาจถูกบริจาคโดย His167 เนื่องจากฮิสติดีนนี้มีพันธะไฮโดรเจนกับโมเลกุล H2O His167ยังมีพันธะไฮโดรเจนกับ H2O ที่จับอยู่ในคลัสเตอร์ด้วย ทั้ง His101 และ His167 จับคู่กับคาร์บอกซิเลต Asp100 และ Glu262 ตามลำดับ และมีแนวโน้มที่จะถูกโปรตอน การเปลี่ยนแปลงโครงสร้างที่เกี่ยวข้องกับการจับกับสารตั้งต้นจะทำให้คลัสเตอร์เปลี่ยนทิศทางใหม่ สารตกค้างที่กำจัดโปรตอนออกจากซิเตรตหรือไอโซซิเตรตคือ Ser642 ซึ่งทำให้เกิดสารตัวกลางซิส-อะโคไนเตต ซึ่งเป็นผลโดยตรงจากการกำจัดโปรตอน จากนั้นจะมีการเติมน้ำกลับเข้าไปในพันธะคู่ของซิส-อะโคไนเตตเพื่อสร้างผลิตภัณฑ์[ 9 ]
ความสำคัญทางคลินิก
โรคร้ายแรงที่เกี่ยวข้องกับอะโคนิเทสเรียกว่าภาวะขาดอะโคนิเทส[ 10 ] เกิดจากการกลายพันธุ์ในยีนของโปรตีนโครงสร้างคลัสเตอร์เหล็ก-ซัลเฟอร์ ( ISCU ) ซึ่งช่วยสร้างคลัสเตอร์ Fe-S ที่การทำงานของอะโคนิเทสขึ้นอยู่กับ[ 10 ]อาการหลักคือกล้ามเนื้ออ่อนแรงและไม่ทนต่อการออกกำลังกายการออกแรงทางกายภาพอาจเป็นอันตรายถึงชีวิตสำหรับผู้ป่วยบางรายเพราะอาจนำไปสู่ภาวะช็อกจากการไหลเวียนโลหิต[ 10 ] [ 11 ]ยังไม่มีการรักษาใด ๆ ที่ทราบสำหรับภาวะขาดอะโคนิเทส[ 10 ]
โรคอีกโรคหนึ่งที่เกี่ยวข้องกับอะโคนิเทสคือโรคอะแท็กเซียของฟรีดไรช์ (FRDA) ซึ่งเกิดจากการที่โปรตีน Fe-S ในอะโคนิเทสและซัคซิเนตดีไฮโดรจีเนสมีการทำงานลดลง[ 12 ]กลไกที่เสนอสำหรับความเชื่อมโยงนี้คือ การลดลงของการทำงานของ Fe-S ในอะโคนิเทสและซัคซิเนตดีไฮโดรจีเนสมีความสัมพันธ์กับความเข้มข้นของธาตุเหล็กที่มากเกินไปในไมโทคอนเดรียและธาตุเหล็กที่ไม่เพียงพอในไซโตพลาสซึม ทำให้สมดุลของธาตุเหล็กเสียไป[ 12 ]การเบี่ยงเบนจากสมดุลนี้ทำให้เกิด FRDA ซึ่งเป็นโรคทางระบบประสาทเสื่อมที่ยังไม่พบวิธีการรักษาที่มีประสิทธิภาพ[ 12 ]
สุดท้ายนี้ เชื่อกันว่าอะโคนิเทสมีความเกี่ยวข้องกับโรคเบาหวาน[ 13 ] [ 14 ]แม้ว่าความเชื่อมโยงที่แน่นอนยังอยู่ระหว่างการพิจารณา แต่ก็มีทฤษฎีหลายอย่าง[ 13 ] [ 14 ]ในการศึกษาอวัยวะจากหนูที่เป็นโรคเบาหวานจากอัลลอกซาน (โรคเบาหวานที่เหนี่ยวนำโดยการทดลอง[ 15 ] ) และโรคเบาหวานทางพันธุกรรม พบว่ากิจกรรมของอะโคนิเทสที่ต่ำลงทำให้ลดอัตราการเกิดปฏิกิริยาเมตาบอลิซึมที่เกี่ยวข้องกับซิเตรต ไพรูเวต และมาเลต[ 13 ]นอกจากนี้ยังพบว่าความเข้มข้นของซิเตรตสูงผิดปกติ[ 13 ]เนื่องจากข้อมูลที่ผิดปกติเหล่านี้พบในหนูที่เป็นโรคเบาหวาน การศึกษาจึงสรุปว่ากิจกรรมของอะโคนิเทสที่ต่ำน่าจะมีความสัมพันธ์กับโรคเบาหวานทางพันธุกรรมและโรคเบาหวานจากอัลลอกซาน[ 13 ]อีกทฤษฎีหนึ่งคือ ในหัวใจที่เป็นโรคเบาหวาน การฟอสโฟรีเลชันของอะโคนิเทสในหัวใจโดยโปรตีนไคเนสซีที่เร่งขึ้นทำให้อะโคนิเทสเร่งขั้นตอนสุดท้ายของปฏิกิริยาย้อนกลับเมื่อเทียบกับปฏิกิริยาไปข้างหน้า[ 14 ] กล่าวคือ มันเปลี่ยนไอโซซิเตรตกลับไปเป็นซิส -อะ โคไนเตตได้เร็วกว่าปกติ แต่ปฏิกิริยาไปข้างหน้าดำเนินไปในอัตราปกติ[ 14 ]ความไม่สมดุลนี้อาจส่งผลให้การเผาผลาญในผู้ป่วยเบาหวานหยุดชะงัก[ 14 ]
อะโคนิเทสชนิดไมโทคอนเดรีย ACO2 มีความสัมพันธ์กับโรคหลายชนิด เนื่องจากมีส่วนเกี่ยวข้องโดยตรงในการเปลี่ยนกลูโคสเป็นATPหรือเส้นทางการเผาผลาญหลัก การแสดงออกของ ACO2 ที่ลดลงในเซลล์มะเร็งกระเพาะอาหารมีความสัมพันธ์กับการพยากรณ์โรคที่ไม่ดี[ 16 ]ผลกระทบนี้ยังพบในเซลล์มะเร็งต่อมลูกหมากด้วย[ 17 ] [ 18 ]มีการระบุการรักษาบางอย่างในหลอดทดลองเพื่อกระตุ้นให้มีการแสดงออกของ ACO2 มากขึ้น รวมถึงการทำให้เซลล์สัมผัสกับภาวะขาดออกซิเจนและธาตุแมงกานีส[ 19 ] [ 20 ]
ลิงก์ภายนอก
- หน้าแสดงตำแหน่งจีโนม ACO2ของมนุษย์และ รายละเอียดเกี่ยวกับยีน ACO2ในUCSC Genome Browser
อ่านเพิ่มเติม
- Ahmed M, Forsberg J, Bergsten P (2005). "การวิเคราะห์โปรไฟล์โปรตีนของเกาะตับอ่อนของมนุษย์โดยการแยกด้วยเจลอิเล็กโทรโฟเรซิสแบบสองมิติและการวิเคราะห์มวลสาร" Journal of Proteome Research . 4 (3): 931– 40. doi : 10.1021/pr050024a . PMID 15952740 .
- Slaughter CA, Povey S, Carritt B, Solomon E, Bobrow M (1978). "การกำหนดตำแหน่งของยีน ACONM บนโครโมโซม 22" Cytogenetics and Cell Genetics . 22 ( 1– 6): 223– 5. doi : 10.1159/000130941 . PMID 752478 .
- Meera Khan P, Wijnen LM, Pearson PL (1978). "การกำหนดตำแหน่งของยีนอะโคนิเทสไมโทคอนเดรีย (ACONM) บนโครโมโซม 22 ของมนุษย์" Cytogenetics and Cell Genetics . 22 ( 1– 6): 212– 4. doi : 10.1159/000130938 . PMID 752476 .
- Sparkes RS, Mohandas T, Sparkes MC, Shulkin JD (1978). "ตำแหน่งไมโทคอนเดรียของอะโคนิเทส (EC 4.2.1.3) (ACONM) ที่ระบุตำแหน่งบนโครโมโซม 22 ของมนุษย์" Cytogenetics and Cell Genetics . 22 ( 1– 6): 226– 7. doi : 10.1159/000130942 . PMID 752479 .
- สปีเกล อาร์, ไพน์ส โอ, ทา-ชมา เอ, บูรัค อี, ชาก เอ, ฮัลวาร์ดสัน เจ, เอ็ดวาร์ดสัน เอส, มาฮาจน่า เอ็ม, เซนเวียร์ต เอส, ซาดา เอ, ชาเลฟ เอส, ฟึก แอล, เอลเปเลก โอ (มี.ค. 2012) "ความเสื่อมของจอประสาทตาและจอประสาทตาในวัยแรกเกิดที่เกี่ยวข้องกับการกลายพันธุ์ในไมโตคอนเดรียอะโคนิเทส, ACO2 " วารสารอเมริกันพันธุศาสตร์มนุษย์ . 90 (3): 518– 23. ดอย : 10.1016/j.ajhg.2012.01.009 . PMC 3309186 . PMID22405087 .
- Klausner RD, Rouault TA (ม.ค. 1993). "ชีวิตสองด้าน: อะโคนิเทสในไซโตพลาสซึมในฐานะโปรตีนควบคุมการจับ RNA" . ชีววิทยาโมเลกุลของเซลล์ . 4 (1): 1– 5. doi : 10.1091/mbc.4.1.1 . PMC 300895 . PMID 8443405 .
- Juang HH (มีนาคม 2547). "การปรับเปลี่ยนอะโคนิเทสของไมโทคอนเดรียต่อพลังงานชีวภาพของเซลล์มะเร็งต่อมลูกหมากของมนุษย์". พันธุศาสตร์โมเลกุลและการเผาผลาญ . 81 (3): 244– 52. doi : 10.1016/j.ymgme.2003.12.009 . PMID 14972331 .
- เกิร์ตส์ ฟาน เคสเซล เอเอช, เวสเตอร์เฟลด์ เอ, เดอ กรูท พีจี, มีรา คาน พี, ฮาเกไมเยอร์ เอ (1980) "การแปลยีนที่เข้ารหัสสำหรับ ACO2, ARSA และ NAGA ของมนุษย์บนโครโมโซม 22 ในระดับภูมิภาค" ไซโตเจเนติกส์และพันธุศาสตร์ของเซลล์ . 28 (3): 169– 72. ดอย : 10.1159/000131527 . PMID 7192199 .
- Slaughter CA, Hopkinson DA, Harris H (พฤษภาคม 1977). "การกระจายตัวและคุณสมบัติของไอโซเอนไซม์อะโคนิเทสในมนุษย์" Annals of Human Genetics . 40 (4): 385– 401. doi : 10.1111/j.1469-1809.1977.tb01857.x . PMID 879710 . S2CID 45644228 .
บทความนี้ได้นำข้อความจากหอสมุดแห่งชาติสหรัฐอเมริกาด้านการแพทย์ มา ใช้ ซึ่งเป็นข้อมูลสาธารณะ
สรุปเนื้อหา
ข้อมูลสำคัญจากบทความ
ข้อมูลสำคัญเกี่ยวกับ เอซีโอ2
อะโคนิเทส 2 ไมโตคอนเดรียล เป็น โปรตีน ที่ในมนุษย์ถูกเข้ารหัสโดย ยีน ACO2 [ 5 ]
โครงสร้าง
โครงสร้างทุติยภูมิของ ACO2 ประกอบด้วยเกลียวอัลฟาและแผ่นเบต้าสลับกันจำนวนมาก (การจำแนกประเภท SCOP: α/β สลับกัน) โครงสร้างตติยภูมิเผยให้เห็นว่าไซต์ที่ใช้งานอยู่ถูกฝังอยู่ตรงกลางของเอนไซม์ และเนื่องจากมีเพียงหน่วยย่อยเดียว จึงไม่มีโครงสร้างจตุรภูมิ...
การทำงาน
โปรตีนที่ถูกสร้างขึ้นจากยีนนี้จัดอยู่ใน กลุ่ม เอนไซม์อะโคนิเทส /ไอพีเอ็ม ไอโซเมอเรส เป็นเอนไซม์ที่เร่งปฏิกิริยาการเปลี่ยน ซิเตรต เป็น ไอโซซิเตรต ผ่านทางซิส-อะโคนิเตตในขั้นตอนที่สองของ วัฏจักร TCA โปรตีนนี้ถูกสร้างขึ้นในนิวเคลียสและทำหน้าที่ใน ไมโทคอนเดรีย...
กลไก
แม้ว่าอะโคนิเทสทั้งสองรูปแบบจะมีหน้าที่คล้ายคลึงกัน แต่การศึกษาส่วนใหญ่มุ่งเน้นไปที่ ACO2 โคแฟคเตอร์เหล็ก-กำมะถัน (4Fe-4S) จะถูกยึดไว้ด้วยอะตอมกำมะถันบน Cys385, Cys448 และ Cys451 ซึ่งจับกับอะตอมเหล็กสามในสี่อะตอมที่มีอยู่...