5-อะมิโนเลวูลินเนตซินเทส
ไดเมอร์ของเอนไซม์อะมิโนเลวูลินิกแอซิดซินเทส จากแบคทีเรีย Rhodobacter capsulatus
ตัวระบุ
หมายเลข EC	2.3.1.37
หมายเลข CAS	9037-14-3
ฐานข้อมูล
อินท์เอ็นซ์	มุมมองของ IntEnz
เบรนด้า	เบรนด้าเข้าร่วม
เอ็กซ์แพซี่	มุมมองของ NiceZyme
เคกก์	รายการ KEGG
เมตาไซค์	วิถีการเผาผลาญ
ไพรแอม	ประวัติโดยย่อ
โครงสร้างPDB	RCSB PDB PDBe PDBsum
ค้นหา พีเอ็มซี บทความ พับเมด บทความ เอ็นซีบีไอ โปรตีน

อะมิโนเลวูลินิกแอซิดซินเทส ( ALA ซินเทส , ALASหรือเดลต้า-อะมิโนเลวูลินิกแอซิดซินเทส ) เป็นเอนไซม์ ( EC 2.3.1.37 ) ที่เร่งปฏิกิริยาการสังเคราะห์δ-อะมิโนเลวูลินิกแอซิด (ALA) ซึ่งเป็นสารตั้งต้นร่วมตัวแรกในการสังเคราะห์ทางชีวภาพของเตตระไพร์โรล ทั้งหมด เช่น ฮีม โคบาลามิน และคลอโรฟิลล์^{[ 1 ]} ปฏิกิริยาเป็นดังนี้: ^{[ 2 ]}

ซัคซินิล-โคเอ

+

 

ไกลซีน

 

คาร์บอนไดออกไซด์

 

 

 

กรดอะมิโนเลวูลินิก

+ โคเอนไซม์เอ

 

เอนไซม์นี้แสดงออกในยูคาริโอตที่ไม่ใช่พืชทั้งหมดและโปรตีโอแบคทีเรียคลาส α และปฏิกิริยาที่เอนไซม์นี้เร่งปฏิกิริยาบางครั้งเรียกว่าวิถีเชมินสำหรับการสร้าง ALA ^{[ 3 ]}สิ่งมีชีวิตอื่นๆ ผลิต ALA ผ่านวิถีเอนไซม์สามตัวที่เรียกว่าวิถี C5 ALA ถูกสังเคราะห์ผ่านการควบแน่นของไกลซีนและซัคซินิล-CoAในมนุษย์ การถอดรหัสของ ALA synthase ถูกควบคุมอย่างเข้มงวดโดยการมีอยู่ของ องค์ประกอบที่จับกับ Fe ²⁺เพื่อป้องกันการสะสมของสารตัวกลางพอร์ฟิรินในกรณีที่ไม่มีธาตุเหล็ก มี ALA synthase สองรูปแบบในร่างกาย รูปแบบหนึ่งแสดงออกในเซลล์ต้นกำเนิดเม็ดเลือดแดง ( ALAS2 ) ในขณะที่อีกรูปแบบหนึ่ง ( ALAS1 ) แสดงออกอย่างแพร่หลายทั่วร่างกาย รูปแบบเม็ดเลือดแดงถูกเข้ารหัสโดยยีนบนโครโมโซม X ในขณะที่อีกรูปแบบหนึ่งถูกเข้ารหัสโดยยีนบนโครโมโซม 3

โรคโลหิตจางไซเดอโรบลาสติก ที่ถ่ายทอดทางโครโมโซม X เกิดจากการกลายพันธุ์ในยีน ALA ซินเทสบนโครโมโซม X ในขณะที่ยังไม่มีโรคใดที่ทราบว่าเกิดจากการกลายพันธุ์ในยีนอีกตัวหนึ่ง การกลายพันธุ์แบบเพิ่มการทำงานในยีน ALA ซินเทสที่จำเพาะต่อเซลล์เม็ดเลือดแดงนั้น เพิ่งได้รับการพิสูจน์แล้วว่าทำให้เกิดโรคพอร์ฟิเรียชนิดใหม่ที่ไม่เคยรู้จักมาก่อน ซึ่งเรียกว่า โรคโปรโตพอร์ฟิเรียที่ถ่ายทอดทางโครโมโซม X แบบเด่น

เอนไซม์ที่ขึ้นอยู่กับ PLP มีอยู่ทั่วไปเนื่องจากจำเป็นต่อการเปลี่ยนกรดอะมิโนให้เป็นทรัพยากรอื่น^{[ 1 ]} ALAS เป็นโฮโมไดเมอร์ที่มีหน่วยย่อยขนาดใกล้เคียงกัน และไซต์ที่ออกฤทธิ์ซึ่งประกอบด้วยโซ่ข้างของกรดอะมิโน เช่น อาร์จินีน ทรีโอนีน และไลซีน อยู่ที่ส่วนต่อประสานของหน่วยย่อย^{[ 1 ]}โปรตีนเมื่อสกัดจาก R. spheroids จะมีปริมาณ 1600 เท่าและมีน้ำหนักประมาณ 80,000 ดาลตัน^{[ 4 ]}กิจกรรมของเอนไซม์จะแตกต่างกันไปตามแหล่งที่มาของเอนไซม์^{[ 4 ]}

บริเวณออกฤทธิ์ของ ALAS ใช้หมู่ข้างของกรดอะมิโนหลัก 3 หมู่ ได้แก่ Arg-85, Thr-430 และ Lys-313 แม้ว่ากรดอะมิโนทั้งสามนี้จะถูกระบุว่าช่วยให้ปฏิกิริยานี้ดำเนินไปได้ แต่พวกมันจะไม่ทำงานหากไม่มีการเติมโคแฟคเตอร์ pyridoxal 5'-phosphate (PLP) ซึ่งบทบาทในการสังเคราะห์นี้มีรายละเอียดอยู่ในภาพด้านล่าง ก่อนที่ปฏิกิริยาจะเริ่มต้น โคแฟคเตอร์ PLP จะจับกับหมู่ข้างของไลซีนเพื่อสร้าง Schiff base ที่ส่งเสริมการโจมตีโดยสารตั้งต้นไกลซีน^{[ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ]}ไลซีนทำหน้าที่เป็นเบสทั่วไปในระหว่างกลไกนี้^{[ 1 ] [ 9 ]}ในกลไกปฏิกิริยาโดยละเอียด อะตอมไฮโดรเนียมที่ถูกเติมเข้ามานั้นมาจากสารตกค้างหลายชนิดที่ให้พันธะไฮโดรเจนเพื่ออำนวยความสะดวกในการสังเคราะห์ ALA ^{[ 1 ]} เอนไซม์ ALA synthase จะกำจัด หมู่ คาร์บอกซิลออกจากไกลซีนและCoAออกจากซัคซินิล-CoA โดยใช้หมู่โปรสเตติกไพริดอกซัลฟอสเฟต (อนุพันธ์ของวิตามินบี 6) ทำให้เกิดกรด δ-อะมิโนเลวูลินิก (dALA) ซึ่งเรียกเช่นนั้นเพราะ หมู่ เอมีนอยู่ที่อะตอมคาร์บอนที่สี่ในโมเลกุล กลไกปฏิกิริยานี้มีความพิเศษเฉพาะตัวเมื่อเทียบกับเอนไซม์อื่นๆ ที่ใช้โคแฟคเตอร์ PLP เนื่องจากไกลซีนจะถูกดีโปรโตเนชันในขั้นต้นโดยไลซีนในบริเวณออกฤทธิ์ที่มีการอนุรักษ์สูง ทำให้เกิดการควบแน่นกับซัคซินิล-CoA และสูญเสีย CoA การเติมโปรตอนให้กับหมู่คาร์บอนิลของสารตัวกลางโดยฮิสติดีนในบริเวณออกฤทธิ์ทำให้สูญเสียหมู่คาร์บอกซิล สารตัวกลางสุดท้ายจะถูกเติมโปรตอนอีกครั้งเพื่อผลิต ALA การแยกตัวของ ALA ออกจากเอนไซม์เป็นขั้นตอนที่จำกัดอัตราของปฏิกิริยาเอนไซม์และแสดงให้เห็นว่าขึ้นอยู่กับการเปลี่ยนแปลงโครงสร้างของเอนไซม์ที่ช้า หน้าที่ของไพริดอกซาลฟอสเฟตคือการช่วยกำจัดไฮโดรเจน โดยใช้ แหวน ไพริดิ เนียมที่มีคุณสมบัติเป็นอิเล็กโทรฟิล เป็นตัวรับอิเล็กตรอน

ตำแหน่งของเอนไซม์นี้ในระบบชีวภาพบ่งชี้ถึงการป้อนกลับที่อาจได้รับ เอนไซม์ ALA Synthase พบได้ในแบคทีเรีย ยีสต์ ตับและเซลล์เม็ดเลือดของนกและสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม และไขกระดูก ตำแหน่งของเอนไซม์นี้ในเซลล์สัตว์อยู่ภายในไมโทคอนเดรีย^{[ 4 ​​]}เนื่องจากเอนไซม์ดูเหมือนจะตั้งอยู่ใกล้กับแหล่งที่มาของซัคซินิล-CoA และจุดสิ้นสุดของเส้นทางฮีม แสดงให้เห็นว่าจุดเริ่มต้นและจุดสิ้นสุดของการสังเคราะห์ฮีมทำหน้าที่เป็นการป้อนกลับสำหรับ ALA synthase ^{[ 4 ]}นอกจากนี้ ALA synthase ยังถูกยับยั้งโดยฮีมินและกลูโคส^{[ 10 ]}

ALAS1 และ ALAS2 ทำหน้าที่เร่งปฏิกิริยาขั้นตอนแรกในกระบวนการสังเคราะห์ฮีม ซึ่งเป็นขั้นตอนที่ไม่สามารถย้อนกลับได้และเป็นขั้นตอนจำกัดอัตราการเกิดปฏิกิริยา หมายความว่าการเริ่มต้นของการสร้างฮีมนั้นมีความตั้งใจและอยู่ภายใต้การควบคุมจากหลายด้าน ตัวอย่างเช่น สารตั้งต้นสองชนิด ได้แก่ ออกซาโลอะซิเตตและไกลซีน ถูกผลิตและนำไปใช้ในกระบวนการทางชีวภาพที่สำคัญอื่นๆ เช่น ไกลโคไลซิสและวัฏจักร TCA ภาพด้านล่างแสดงเส้นทางการสังเคราะห์ฮีมและบทบาทของ ALAS

การขาดเอนไซม์อะมิโนเลวูลินิกแอซิดซินเทสส่งผลให้ขาดความสามารถในการสร้างฮีม เนื่องจากหน้าที่ของเอนไซม์นี้คือการเร่งปฏิกิริยาขั้นตอนแรกในกระบวนการ การขาดเอนไซม์เหล่านี้มักเป็นผลมาจากการกลายพันธุ์ทางพันธุกรรม ซึ่งอาจส่งผลให้เกิดโรคต่างๆ ได้ หนึ่งในโรคดังกล่าวคือโรคโลหิตจางไซเดอโรบลาสติกที่เชื่อมโยงกับโครโมโซม X ซึ่งส่งผลให้มีเม็ดเลือดแดงปรากฏในไขกระดูก^{[ 11 ]}โรคนี้เชื่อมโยงกับการกลายพันธุ์ในยีนที่เข้ารหัส ALAS2 โดยเฉพาะ^{[ 11 ]}

• NIH
• Abu-Farha M, Niles J, Willmore W (2005). "โปรตีน 5-aminolevulinate synthase เฉพาะเม็ดเลือดแดงมีความเสถียรโดยออกซิเจนต่ำและการยับยั้งโปรตีเอโซม" Biochem Cell Biol . 83 (5): 620– 30. Bibcode : 2005BCB....83..620A . doi : 10.1139/o05-045 . PMID 16234850 . 
• Shemin, D; Rittenberg, D (1945). "การใช้ไกลซีนในการสังเคราะห์พอร์ไฟริน" . J. Biol. Chem . 159 (2): 567– 8. doi : 10.1016/S0021-9258(19)52819-8 .
• โรคโลหิตจางชนิดไซเดอโรบลาสติก - โรคที่เกิดจากความบกพร่องของยีน ALAS-2