α-เมทิล- พี-ไทโรซีน

ตัวระบุ
สารประกอบ 2S : เมทิโรซีน 2R : (ไอโซเมอร์ที่ไม่ออกฤทธิ์) 2RS : α-เมทิล- พี-ไทโรซีน
หมายเลข CAS	2S: 672-87-7 วาย 2R: 672-86-6 วาย 2RS: 658-48-0 วาย
โมเดล 3 มิติ ( JSmol )	2S: รูปภาพแบบโต้ตอบ
เคมีเอ็มบีแอล	2S: ChEMBL1200862 วาย
เคมสไปเดอร์	2S: 390103 วาย 2R: 12129 วาย 2RS: 3013 วาย
ดรักแบงค์	2S: DB00765 วาย
บัตรข้อมูล ECHA	100.010.477
ไออูฟาร์/บีพีเอส	2S: 6956
เคกก์	2S: D00762 วาย
PubChem CID	2S: 441350 2R: 12650 2RS: 3125
มหาวิทยาลัย	2S: DOQ0J0TPF7 วาย
แดชบอร์ด CompTox ( EPA )	2S: DTXSID90859529
อินชิ 2S: InChI=1S/C10H13NO3/c1-10(11,9(13)14)6-7-2-4-8(12)5-3-7/h2-5,12H,6,11H2,1H3,(H,13,14)/t10-/m0/s1 คีย์: NHTGHBARYWONDQ-JTQLQIEISA-N 2R: InChI=1S/C10H13NO3/c1-10(11,9(13)14)6-7-2-4-8(12)5-3-7/h2-5,12H,6,11H2,1H3,(H,13,14)/t10-/m1/s1 คีย์: NHTGHBARYWONDQ-SNVBAGLBSA-N 2RS: InChI=1S/C10H13NO3/c1-10(11,9(13)14)6-7-2-4-8(12)5-3-7/h2-5,12H,6,11H2,1H3,(H,13,14) คีย์: NHTGHBARYWONDQ-UHFFFAOYSA-N
รอยยิ้ม 2S: C[C@](Cc1ccc(cc1)O)(C(=O)O)N
คุณสมบัติ
สูตรเคมี	C 10 H 13 N O 3
มวลโมลาร์	195.218  กรัม·โมล−1
เว้นแต่จะระบุไว้เป็นอย่างอื่น ข้อมูลที่ให้ไว้เป็นข้อมูลสำหรับวัสดุในสภาวะมาตรฐาน (ที่อุณหภูมิ 25 °C [77 °F] ความดัน 100 kPa) ข้อมูลอ้างอิงในกล่องข้อมูล

α-เมทิล- พี -ไทโร ซีน ( AMPT ) หรือเรียกง่ายๆ ว่าα-เมทิลไทโรซีนซึ่งรู้จักกันใน รูป ไครัล 2-( S ) ว่าเมทิ โรซีน เป็นสารยับยั้งเอนไซม์ไทโรซีนไฮดรอกซิเลส ดังนั้นจึงเป็นยาที่เกี่ยวข้องกับการยับยั้งวิถีการสังเคราะห์แคเทโคลามีน [ ^{1 ] AMPT}ยับยั้งไทโรซีนไฮดรอกซิเลส ซึ่งกิจกรรมของเอนไซม์นี้ปกติจะถูกควบคุมผ่านการฟอสโฟรีเลชัน ของสารตกค้าง ซีรีนต่างๆในบริเวณโดเมนควบคุม^{[ 1 ]}การสังเคราะห์แคเทโคลามีนเริ่มต้นด้วยไทโรซีน จากอาหาร ซึ่งจะถูกไฮดรอกซิเลชันโดยไทโรซีนไฮดรอกซิเลส และมีสมมติฐานว่า AMPT แข่งขันกับไทโรซีนที่บริเวณจับไทโรซีน ทำให้เกิดการยับยั้งไทโรซีนไฮดรอกซิเลส^{[ 2 ]}

มีการใช้ในการรักษาเนื้องอกต่อมหมวกไต [ ^{2 ] มี} การแสดงให้เห็นว่าสามารถยับยั้งการผลิตเมลานินได้^{[ 3 ]}มีจำหน่ายในรูปแบบยาสามัญ^{[ 4 ]}

AMPT เกี่ยวข้องกับไทโรซีนซึ่งเป็นกรดอะมิโนที่เป็นส่วนประกอบของโปรตีนมันมี หมู่ เมทิล พิเศษ อยู่ที่ตำแหน่ง α ซึ่งไทโรซีนจะมีอะตอมไฮโดรเจน^{[ 5 ] [ 6 ]}ตำแหน่งนี้เป็นสเตอริโอเซ็นเตอร์และในกรดอะมิโนตามธรรมชาติจะมีโครงสร้างสัมบูรณ์แบบS อย่างไรก็ตาม รูปแบบ Rของ AMPT ก็เป็นที่รู้จักเช่นกัน^{[ 7 ]}เช่นเดียวกับ สาร ราเซมิก ที่มี ไอโซเมอร์RและSในปริมาณเท่ากัน^{[ 8 ]}ไอ โซเมอร์ Sได้รับการพัฒนาเป็นยาเมทิโรซีนและเช่นเดียวกับยาไครัล หลายชนิด สาร ราเซมิกก็เป็นที่น่าสนใจเช่นกันในฐานะวัสดุที่อาจมีราคาถูกกว่า ซึ่งรู้จักกันในชื่อราเซเมทิโรซีน

เมทิโรซีน

ข้อมูลทางคลินิก
ชื่อทางการค้า	เดมเซอร์
ชื่ออื่นๆ	เมไทโรซีน ( ยูซานยูเอส )
AHFS / Drugs.com	ข้อมูลผู้บริโภคโดยละเอียดจาก Micromedex
ข้อมูลใบอนุญาต	เว็บไซต์ DailyMed ของสหรัฐอเมริกา : เมไทโรซีน
หมวดหมู่การตั้งครรภ์	ซี
รหัส ATC	C02KB01 ( องค์การอนามัยโลก )
สถานะทางกฎหมาย
สถานะทางกฎหมาย	สหรัฐอเมริกา : เฉพาะหมายเลข
ข้อมูลเภสัชจลนศาสตร์
ครึ่งชีวิตการกำจัด	3.4–3.7 ชั่วโมง
ตัวระบุ
ชื่อ IUPAC (2 S )-2-อะมิโน- 3-(4-ไฮดรอกซีฟีนิล)- 2-เมทิลโพรพาโนอิกแอซิด
หมายเลข CAS	672-87-7 วาย
PubChem CID	441350
ดรักแบงค์	DB00765 วาย
เคมสไปเดอร์	390103 วาย
แดชบอร์ด CompTox ( EPA )	DTXSID90859529
บัตรข้อมูล ECHA	100.010.477

AMPT ยับยั้งการสังเคราะห์แคทิโคลามีนในขั้นตอนแรก คือ การไฮดรอกซิเลชันของไทโรซีน^{[ 9 ]}การลดลงของแคทิโคลามีนและเมตาบอไลต์ (นอร์เมตาเนฟริน เมตาเนฟริน และกรด 4-ไฮดรอกซี-3-เมทอกซีแมนเดลิก) เกิดจากการยับยั้งไทโรซีนโดยใช้ AMPT ^{[ 9 ]}ปริมาณ AMPT 600 ถึง 4,000 มิลลิกรัมต่อวัน ทำให้แคทิโคลามีนทั้งหมดลดลง 20 ถึง 79 เปอร์เซ็นต์ในผู้ป่วยฟีโอโครโมไซโตมา [ 9 ] การเพิ่มปริมาณยาจะเพิ่มขนาดของการยับยั้งการสังเคราะห์แคทิโคลามีน^{[ 9 ]}ผล^{การยับยั้งที่}เพิ่มขึ้นนี้พบได้ในปริมาณยาถึง 1500 มิลลิกรัมต่อวัน ในปริมาณยาที่สูงขึ้น ผลการยับยั้งของ AMPT จะลดลง^{[ 9 ]}ผลสูงสุดของ AMPT ที่รับประทานทางปากจะเกิดขึ้น 48 ถึง 72 ชั่วโมงหลังจากการให้ยา^{[ 10 ]}ระดับการผลิตแคเทโคลามีนจะกลับสู่ระดับปกติภายใน 72 ถึง 96 ชั่วโมงหลังจากหยุดการให้ยา^{[ 11 ]}พบว่าปริมาณยาที่ต่ำเพียง 300 มิลลิกรัมต่อวันก็มีผลต่อการผลิตแคเทโคลามีน ซึ่งสามารถวัดได้จากการวิเคราะห์การขับถ่ายทางปัสสาวะและการตรวจวิเคราะห์น้ำไขสันหลัง^{[ 9 ]} AMPT ประสบความสำเร็จในการยับยั้งการผลิตแคเทโคลามีนในมนุษย์ ไม่ว่าอัตราการสังเคราะห์จะสูง เช่นในฟีโอโครโมไซโตมา หรือปกติ เช่นในผู้ป่วยที่มีความดันโลหิตสูง^{[ 10 ]}

ผู้ป่วยฟีโอโครโมไซโตมามีระดับความดันโลหิตลดลงเมื่อรับประทาน AMPT ^{[ 11 ]} AMPT ไม่มีผลในผู้ป่วยที่มีความดันโลหิตสูง^{[ 11 ]}

AMPT ถูกเผาผลาญโดยร่างกายเพียงเล็กน้อยและดูดซึมได้ดีหลังการรับประทานทางปาก ทำให้มีชีวปริมาณออกฤทธิ์สูง^{[ 9 ]}การศึกษาแบบใช้ยาครั้งเดียวแสดงให้เห็นว่ายาขนาด 1,000 มก. ส่งผลให้ระดับ AMPT ในพลาสมาอยู่ที่ 12-14 μg/mL หลังจากรับประทาน 1 ถึง 3 ชั่วโมง^{[ 11 ]}การศึกษาแบบใช้ยาต่อเนื่องแสดงให้เห็นว่าการดูดซึมของ AMPT โดยรวมแล้วจะเหมือนกันในทุกบุคคลที่รับประทานยาในขนาด 300-4,000 มก. ต่อวัน^{[ 11 ]}

ครึ่งชีวิตของ AMPT ในผู้ป่วยปกติคือ 3.4 ถึง 3.7 ชั่วโมง^{[ 9 ]}ในผู้ติดยาแอมเฟตามีน ครึ่งชีวิตคือ 7.2 ชั่วโมง^{[ 9 ]}

พบเมตาโบไลต์ (อัลฟา-เมทิลโดปาและอัลฟา-เมทิลโดปามีน) ในปริมาณเล็กน้อยหลังจากการให้ยา AMPT ทั้งแบบครั้งเดียวและแบบต่อเนื่อง^{[ 10 ]} พบเมทิลไทรามีนและอัลฟา-เมทิลนอร์อะดรีนาลีนในปริมาณเล็กน้อยในผู้ป่วยที่ได้รับการบำบัดด้วย AMPT ^{[ 10 ]} การวิเคราะห์ปัสสาวะยังพบ AMPT ที่ไม่เปลี่ยนแปลง 45 ถึง 88 เปอร์เซ็นต์หลังจากการรับประทานยา^{[ 9 ]}จาก AMPT ทั้งหมดที่ถูกขับออกมา 50 ถึง 60 เปอร์เซ็นต์ปรากฏในปัสสาวะภายใน 8 ชั่วโมงแรก และ 80 ถึง 90 เปอร์เซ็นต์ปรากฏภายใน 24 ชั่วโมงหลังจากการรับประทานยา^{[ 9 ]}

เมทิโรซีนได้รับการพิสูจน์แล้วว่าสามารถยับยั้งการสังเคราะห์แคทิโคลามีนและบรรเทาอาการที่เกี่ยวข้องกับแคทิโคลามีนส่วนเกิน ซึ่งรวมถึงความดันโลหิตสูงปวดศีรษะ หัวใจเต้นเร็วท้องผูก และอาการสั่น^{[ 12 ]}

เมทิโรซีนใช้เป็นหลักในการลดอาการเหล่านี้ในผู้ป่วยที่เป็นฟีโอโครโมไซโตมา [ ^{13 ] ห้าม}ใช้ในการรักษาความดันโลหิต สูงชนิดไม่ทราบ สาเหตุ ฟีโอโครโมไซโตมาเป็นเนื้องอกต่อมไร้ท่อชนิดหายากที่ส่งผลให้มีการปล่อยเอพิเนฟรินและนอร์เอพิเนฟรินมากเกินไป ซึ่งเป็นฮอร์โมนที่ควบคุมอัตราการเต้นของหัวใจ การเผาผลาญ และความดันโลหิต^{[ 14 ]} AMPT ถูกนำมาใช้ในช่วงทศวรรษ 1960 เพื่อควบคุมการแสดงออกของแคเทโคลามีนมากเกินไปก่อนการผ่าตัด ซึ่งเป็นสาเหตุของความดันโลหิตสูงและความผิดปกติของหลอดเลือดแดงและหัวใจอื่นๆ^{[ 15 ]}การใช้ AMPT ในการรักษาฟีโอโครโมไซโตมาก่อนการผ่าตัดถูกยกเลิกเนื่องจากมีผลข้างเคียงมากมาย^{[ 15 ]}

การฟอสโฟรีเลชันของไทโรซีนไฮดรอกซิเลสที่ Ser31 หรือ Ser40 สามารถเพิ่มการสังเคราะห์โดปามีนได้ ดังนั้นการเพิ่มขึ้นของ pSer31 หรือ pSer40 จะเพิ่มการสังเคราะห์โดปามีนในเซลล์ประสาท DA ^{[ 2 ]} โดปามีนที่มากเกินไปในเส้นทางเมโซลิมบิกของสมองทำให้เกิดอาการทางจิต^{[ 1 ]}ยาต้านโรคจิตจะปิดกั้นตัวรับโดปามีน D2 ในคอเดตและพูตาเมน รวมถึงในบริเวณเป้าหมายลิมบิก นอกจากนี้ยังสามารถปิดกั้นหรือปิดกั้นเซโรโทนินบางส่วนได้^{[ 1 ]} การบำบัดด้วย AMPT อาจพิสูจน์ได้ว่ามีความเฉพาะเจาะจงต่อโดปามีนมากกว่า และด้วยเหตุนี้จึงสามารถกำจัดผลข้างเคียงเชิงลบของยาต้านโรคจิตได้ เมทิโรซีนถูกใช้เป็นการรักษาแบบนอกเหนือข้อบ่งใช้สำหรับการรักษา^{อาการ}ทางจิตเนื่องจากกลุ่มอาการ DiGeorge ^{[ 16} ]

ตัวขนส่งโดปามีน (DAT) เป็นจุดออกฤทธิ์หลักของโคเคน โคเคนยับยั้งการทำงานของ DAT และการขนส่งโดปามีนในถุงเวสิเคิล (VMAT) ^{[ 17 ]}การให้โคเคนจะเพิ่ม Vmax ของการดูดซึมโดปามีนและ Bmax ของการจับกับลิแกนด์ของตัวขนส่งโมโนอะมีนในถุงเวสิเคิล 2 (VMAT-2) (ไดไฮโดรเทตราเบนาซีน) อย่างฉับพลันและย้อนกลับได้ ^{[ 17 ]} การลดลงของโดปามีนที่เกิดจากการให้ AMPT มีผลทางเภสัชวิทยาประสาทคล้ายกับโคเคน^{[ 17 ]} การให้เมทแอมเฟตามีน ซึ่งเป็นสารที่ปลดปล่อยโดปามีน ทำให้การดูดซึมในถุงเวสิเคิลลดลงอย่างรวดเร็ว^{[ 17 ]} ความสัมพันธ์ระหว่างความเข้มข้นของโดปามีนในไซโตพลาสซึมและกิจกรรมของ VMAT ได้รับการสร้างขึ้นโดยใช้โคเคน เมทแอมเฟตามีน และ AMPT แม้ว่าจะยังไม่เป็นที่เข้าใจอย่างถ่องแท้ แต่ความสัมพันธ์นี้ทำให้คุณสมบัติการยับยั้งของ AMPT ซึ่งปิดกั้นไทโรซีนไฮดรอกซิเลส สามารถเพิ่มการขนส่งโดปามีนโดยตัวขนส่งโมโนอะมีน-2 ของเวสิเคิลได้^{[ 17 ]}ซึ่งนำไปสู่การลดลงของกลุ่มโดปามีนที่สังเคราะห์ขึ้นใหม่จากไทโรซีนที่เติมเต็ม^{[ 18 ]}ผลของ AMPT ต่อความเข้มข้นและการขนส่งโดปามีนนั้นสามารถย้อนกลับได้และมีระยะเวลาสั้น หากให้เมทแอมเฟตามีนในขณะที่โดปามีนในไซโตพลาสซึมลดลงเหลือประมาณ 50% ของระดับควบคุม ผลกระทบที่เป็นพิษต่อระบบประสาทของมันจะถูกหลีกเลี่ยง (Thomas et al., 2008) การฟื้นตัวของโดปามีนกลับสู่ระดับปกติหลังจากให้ AMPT ใช้เวลาประมาณ 2 ถึง 7 วัน และการเติมเต็มโดปามีนนี้จะไม่เปลี่ยนแปลงโดยเมทแอมเฟตามีน^{[ 18 ]} ด้วยเหตุผลเหล่านี้ AMPT ดูเหมือนจะเป็นยารักษาที่ดีกว่าในผู้ติดเมทแอมเฟตามีนเมื่อเทียบกับรีเซอร์พีน ซึ่งกำลังอยู่ระหว่างการวิจัยในฐานะยารักษาเมทแอมเฟตามีนที่เป็นไปได้เช่นกัน รีเซอร์พีนทำให้โดปามีนในสไตรอาตัมหายไปเกือบทั้งหมดโดยการรบกวนการจัดเก็บเวสิเคิล การเติมเต็มโดปามีนหลังจากให้รีเซอร์พีนนั้นช้ากว่า AMPT ^{[ 18 ]} นอกจากนี้ การให้รีเซอร์พีนเมื่อโดปามีนหมดไปมากที่สุดจะทำให้เกิดผลกระทบที่เป็นพิษต่อระบบประสาท ซึ่งจะไม่เกิดขึ้นกับการรักษาด้วย AMPT ^{[ 18 ]}บทบาทของ AMPT ในการเสพติดยังได้รับการศึกษาผ่านการเปลี่ยนแปลงในการจับตัวของโดปามีนกับตัวรับ D2 และ D3 ในสไตรอาตัม (คอเดต พูตาเมน และสไตรอาตัมส่วนล่าง) หลังจากให้ AMPT ^{[ 19 ]}ผลการศึกษาพบว่าผู้ป่วยที่ติดโคเคนมีระดับโดปามีนในร่างกายต่ำกว่าผู้ป่วยที่สุขภาพดีหลังจากได้รับ AMPT นอกจากนี้ยังพบผลดีในลักษณะเดียวกันจากการใช้ AMPT ในผู้ป่วยที่ติดเมทแอมเฟตามีน การเกิดอาการกล้ามเนื้อบิดเกร็งและการเคลื่อนไหวผิดปกติ ดูเหมือนจะเกิดจากการควบคุมโดปามีนที่ไม่สอดคล้องกันในเส้นทางโดปามีน^{[ 2 ]}ความสามารถของ AMPT ในการลดโดปามีนในระบบประสาทส่วนกลาง ทำให้ AMPT เป็นเป้าหมายที่น่าสนใจสำหรับการรักษาโรคที่เกี่ยวข้องกับโดปามีน

เมทิโรซีนถูกนำมาใช้ในการวิจัยทางวิทยาศาสตร์เพื่อตรวจสอบผลกระทบของการลดลงของแคทิโคลามีนต่อพฤติกรรม^{[ 20 ]}มีหลักฐานว่าการลดลงของแคทิโคลามีนทำให้เกิดอาการง่วงนอนเพิ่มขึ้นอย่างเห็นได้ชัดกว่าการอดนอน และความเหนื่อยล้ายังคงอยู่แม้หลังจากหยุดใช้ยาแล้ว การลดลงของแคทิโคลามีนยังเชื่อมโยงกับอารมณ์ด้านลบด้วย แม้ว่าจะมีการรายงานน้อยกว่าอาการง่วงนอนก็ตาม^{[ 21 ]}

การให้ AMPT ในผู้ป่วยที่มีสุขภาพดีแสดงให้เห็นว่าทำให้เกิดอาการง่วงนอนเพิ่มขึ้น ความสงบลดลง ความตึงเครียดและความโกรธเพิ่มขึ้น และมีแนวโน้มที่จะเกิดภาวะซึมเศร้าเพิ่มขึ้น^{[ 9 ]}นอกจากนี้ยังมีการรายงานอาการง่วงซึมเป็นผลข้างเคียงจากการรับประทาน AMPT อย่างไรก็ตาม ไม่พบอาการง่วงซึมในขนาด AMPT ที่น้อยกว่า 2 กรัมต่อวัน^{[ 11 ]}ผู้ป่วยรายงานว่ามีอาการนอนไม่หลับเป็นอาการถอนยาหลังจากการได้รับ AMPT ^{[ 10 ]} เมื่อให้ L-dopa หลังจากการให้ AMPT ผลของ AMPT จะกลับกัน^{[ 22 ]}ผลการค้นพบเหล่านี้ชี้ให้เห็นว่าผลของ AMPT ต่อความตื่นตัวและความวิตกกังวลนั้นจำเพาะต่อแคเทโคลามีน และยังสนับสนุนเพิ่มเติมว่าแคเทโคลามีนมีส่วนเกี่ยวข้องในการควบคุมสภาวะปกติของการตื่นตัวและอาการวิตกกังวลที่ผิดปกติ^{[ 22 ]} ผู้ป่วยรายงานว่ามีอาการสั่นที่มือ ขา และลำตัว รวมถึงอาการขากรรไกรตึงหลังจากการรักษาด้วยยา AMPT ผลข้างเคียงที่คล้ายกับโรคพาร์กินสันเหล่านี้ได้รับการสนับสนุนจากการขาดโดปามีนในสมองเช่นเดียวกับในผู้ป่วยโรคพาร์กินสัน^{[ 9 ]}ผู้ป่วยโรค Tourette ที่ได้รับการรักษาด้วย AMPT มีอาการเคลื่อนไหวช้า กระตุก และอาการตาหมุน^{[ 23 ]}ที่รุนแรงที่สุดคือ ผู้ป่วยมีอาการตกผลึกในปัสสาวะ (พบผลึกในปัสสาวะ) หลังจากได้รับการรักษาด้วยยา AMPT ^{[ 23 ]}

การบริหารยาเป็นเวลานานอาจส่งผลกระทบต่อ^{จังหวะ}การทำงานของร่างกาย^{[ 24} ]

เนื่องจากเป็นสารยับยั้งการทำงานของ เอนไซม์ ไทโรซีนไฮดรอกซิเลสจึงป้องกันการเปลี่ยนไทโรซีนไปเป็นแอล-โดพาซึ่งเป็นสารตั้งต้นของโดปามีน ส่งผลให้ระดับ แคเทโคลามีน ( โดปามีนเอพิเนฟรินและนอร์เอพิเนฟริน ) ในร่างกายลดลง

• [1]และ[2]การทดลองทางคลินิก