ในสาขาชีวเคมีและเภสัชวิทยาสารควบคุมแบบอัลโลสเตอริก (หรือตัวปรับแต่งแบบอัลโลสเตอริก ) คือสารที่จับกับตำแหน่งบนเอนไซม์หรือตัวรับที่แตกต่างจากตำแหน่งออกฤทธิ์ส่งผลให้เกิดการเปลี่ยนแปลงโครงสร้างที่เปลี่ยนแปลงกิจกรรมของโปรตีน ไม่ว่าจะเพิ่มหรือยับยั้งการทำงาน ในทางตรงกันข้าม สารที่จับโดยตรงกับตำแหน่งออกฤทธิ์ของเอนไซม์หรือตำแหน่งการจับของลิแกนด์ภายในของตัวรับ เรียกว่าสารควบคุมหรือตัวปรับแต่ง แบบออร์โธสเต อริก

ตำแหน่งที่ตัวกระตุ้นจับกับโปรตีนเรียกว่าตำแหน่งอัลโลสเตอริกหรือตำแหน่งควบคุม ตำแหน่งอัลโลสเตอริกช่วยให้ตัวกระตุ้นจับกับโปรตีนได้ ซึ่งมักส่งผลให้เกิดการเปลี่ยนแปลงโครงสร้างและ/หรือการเปลี่ยนแปลงพลวัตของโปรตีน^{[ 1 ] [ 2 ]}ตัวกระตุ้นที่เพิ่มกิจกรรมของโปรตีนเรียกว่าตัวกระตุ้นอัลโลสเตอริกในขณะที่ตัวกระตุ้นที่ลดกิจกรรมของโปรตีนเรียกว่าตัวยับยั้งอัลโลสเตอริก

การควบคุมแบบอัลโลสเตอริกเป็นตัวอย่างตามธรรมชาติของวงจรควบคุม เช่นฟีดแบ็กจากผลิตภัณฑ์ปลายทางหรือฟีดฟอร์เวิร์ดจากสารตั้งต้นต้นทาง อัลโลสเตอริกระยะไกลมีความสำคัญอย่างยิ่งใน การ ส่งสัญญาณของเซลล์^{[ 3 ]}การควบคุมแบบอัลโลสเตอริกยังมีความสำคัญอย่างยิ่งต่อ ความสามารถ ของเซลล์ในการปรับกิจกรรม ของเอนไซม์

คำว่าอัลโลสเตอรี (Allostery) มาจากภาษากรีกโบราณอัลลอส ( ἄλλος ) ซึ่งแปลว่า "อื่น" และสเตอริโอส ( στερεός ) ซึ่งแปลว่า "ของแข็ง (วัตถุ)" นี่หมายถึงข้อเท็จจริงที่ว่า บริเวณควบคุมของโปรตีนอัลโลสเตอริกนั้นแยกออกจากบริเวณออกฤทธิ์อย่างชัดเจน อัลโลสเตอรีแตกต่างจากการนำเสนอสารตั้งต้น (substrate presentation ) ซึ่งไม่จำเป็นต้องมีการเปลี่ยนแปลงโครงสร้างเพื่อกระตุ้นการทำงานของเอนไซม์ ส่วนคำว่าออร์โธสเตอรี (Orthostery) มาจาก ภาษา กรีกโบราณออร์โธส ( ὀρθός ) ซึ่งแปลว่า "ตรง" "ตั้งตรง" "ถูกต้อง" หรือ "เหมาะสม"

1. ตำแหน่งการจับ: สารยับยั้งแบบออร์โธสเตอริกจะจับโดยตรงกับตำแหน่งออกฤทธิ์ของเอนไซม์ ซึ่งเป็นตำแหน่งที่สารตั้งต้นปกติจะจับอยู่
2. กลไกการออกฤทธิ์: สารยับยั้งเหล่านี้จะเข้าไปยึดครองบริเวณออกฤทธิ์ของเอนไซม์ ทำให้สารตั้งต้นไม่สามารถเข้าจับกับเอนไซม์ได้ ส่งผลให้ยับยั้งการทำงานของเอนไซม์โดยตรง
3. การยับยั้งแบบแข่งขัน: สารยับยั้งแบบออร์โธสเตอริกส่วนใหญ่จะแข่งขันกับสารตั้งต้นเพื่อแย่งจับกับบริเวณออกฤทธิ์ ซึ่งหมายความว่าประสิทธิภาพของสารยับยั้งจะลดลงหากความเข้มข้นของสารตั้งต้นเพิ่มขึ้น

1. ตำแหน่งการจับ: สารยับยั้งแบบอัลโลสเตอริกจะจับกับตำแหน่งบนเอนไซม์ที่แตกต่างและแยกจากตำแหน่งออกฤทธิ์ ซึ่งเรียกว่าตำแหน่งอัลโลสเตอริก
2. กลไกการออกฤทธิ์: การจับกับตำแหน่งอัลโลสเตอริกจะเหนี่ยวนำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงโครงสร้างของเอนไซม์ ซึ่งอาจลดความสามารถในการจับกับสารตั้งต้นของตำแหน่งออกฤทธิ์ หรือเปลี่ยนแปลงกิจกรรมเร่งปฏิกิริยาของเอนไซม์ การรบกวนทางอ้อมนี้สามารถยับยั้งการทำงานของเอนไซม์ได้แม้ว่าจะมีสารตั้งต้นอยู่ก็ตาม
3. การยับยั้งแบบไม่แข่งขัน: สารยับยั้งแบบอัลโลสเตอริกมักแสดงการยับยั้งแบบไม่แข่งขัน ซึ่งหมายความว่าผลการยับยั้งของสารยับยั้งนั้นไม่ขึ้นอยู่กับความเข้มข้นของสารตั้งต้น

ผลกระทบอัลโลสเตอริกหลายอย่างสามารถอธิบายได้ด้วยแบบจำลอง MWC แบบประสาน ที่เสนอโดยMonod , WymanและChangeux ^{[ 4 ]}หรือโดยแบบจำลองลำดับ ( หรือที่รู้จักกันในชื่อแบบจำลอง KNF) ที่อธิบายโดยKoshland , Nemethy และ Filmer ^{[ 5 ]} ทั้งสองแบบจำลองตั้งสมมติฐานว่าหน่วยย่อยของโปรตีนมีอยู่ในหนึ่งในสองรูปแบบคือ ตึง (T) หรือผ่อนคลาย (R) และหน่วยย่อยที่ผ่อนคลายจะจับกับสารตั้งต้นได้ง่ายกว่าหน่วยย่อยที่อยู่ในสถานะตึง แบบจำลองทั้งสองแตกต่างกันมากที่สุดในสมมติฐานเกี่ยวกับการปฏิสัมพันธ์ของหน่วยย่อยและการมีอยู่ก่อนของทั้งสองสถานะ สำหรับโปรตีนที่หน่วยย่อยมีอยู่ในมากกว่าสองรูปแบบ สามารถใช้ แบบจำลองภูมิทัศน์อัลโลสเตอริกที่อธิบายโดย Cuendet, Weinstein และ LeVine ^{[ 6 ]}ได้ การควบคุมแบบอัลโลสเตอริกอาจได้รับการอำนวยความสะดวกโดยวิวัฒนาการของการเปลี่ยนแปลงโครงสร้างขนาดใหญ่ที่มีพลังงานต่ำ ซึ่งช่วยให้เกิดปฏิสัมพันธ์แบบอัลโลสเตอริกระยะไกลระหว่างตำแหน่งการจับที่อยู่ห่างไกลกัน^{[ 7 ]}

แบบจำลองอัลโลสเตอรีแบบประสาน หรือที่เรียกว่าแบบจำลองสมมาตร หรือแบบจำลอง MWCนั้น ตั้งสมมติฐานว่าหน่วยย่อยของเอนไซม์เชื่อมต่อกันในลักษณะที่ว่า การเปลี่ยนแปลงโครงสร้างในหน่วยย่อยหนึ่งจะส่งผลต่อหน่วยย่อยอื่นๆ ทั้งหมดอย่างหลีกเลี่ยงไม่ได้ ดังนั้น หน่วยย่อยทั้งหมดจึงต้องอยู่ในโครงสร้างเดียวกัน แบบจำลองนี้ยังกล่าวต่อไปอีกว่า ในกรณีที่ไม่มีลิแกนด์ใดๆ (ไม่ว่าจะเป็นซับสเตรตหรืออย่างอื่น) สมดุลจะเอนเอียงไปทางโครงสร้างสถานะใดสถานะหนึ่ง คือ T หรือ R สมดุลสามารถเปลี่ยนไปสู่สถานะ R หรือ T ได้โดยการจับกับลิแกนด์ตัว ใดตัวหนึ่ง (ตัวกระตุ้นอัลโลสเตอรีหรือลิแกนด์) ที่ตำแหน่งที่แตกต่างจากตำแหน่งออกฤทธิ์

แบบจำลองลำดับของการควบคุมแบบอัลโลสเตอริกกล่าวว่า หน่วยย่อยไม่ได้เชื่อมต่อกันในลักษณะที่การเปลี่ยนแปลงโครงสร้างในหน่วยหนึ่งจะเหนี่ยวนำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงที่คล้ายคลึงกันในหน่วยอื่นๆ ดังนั้น หน่วยย่อยของเอนไซม์ทั้งหมดจึงไม่จำเป็นต้องมีโครงสร้างเดียวกัน นอกจากนี้ แบบจำลองลำดับยังกำหนดว่าโมเลกุลของสารตั้งต้นจะจับกับเอนไซม์ผ่าน กระบวนการ ปรับตัวแบบเหนี่ยวนำ (induced fit ) ในขณะที่การปรับตัวแบบเหนี่ยวนำนี้เปลี่ยนหน่วยย่อยจากสถานะตึงเครียดไปเป็นสถานะผ่อนคลาย แต่จะไม่ส่งต่อการเปลี่ยนแปลงโครงสร้างไปยังหน่วยย่อยที่อยู่ติดกัน แต่การจับของสารตั้งต้นที่หน่วยย่อยหนึ่งจะเปลี่ยนแปลงโครงสร้างของหน่วยย่อยอื่นๆ เพียงเล็กน้อย เพื่อให้บริเวณที่จับของหน่วยย่อยเหล่านั้นพร้อมรับสารตั้งต้นมากขึ้น สรุปได้ว่า:

• หน่วยย่อยไม่จำเป็นต้องอยู่ในโครงสร้างเดียวกัน
• โมเลกุลของสารตั้งต้นจะจับกันผ่านกระบวนการปรับตัวแบบเหนี่ยวนำ
• การเปลี่ยนแปลงโครงสร้างไม่ได้ส่งผลไปถึงทุกหน่วยย่อย

แบบ จำลอง มอร์ฟีอินของการควบคุมอัลโลสเตอริกเป็นแบบจำลองร่วมแบบแยกส่วน^{[ 8 ]}

มอร์ฟีอินเป็นโครงสร้างโฮโมโอลิโกเมอริกที่สามารถดำรงอยู่ได้ในรูปแบบของกลุ่มโครงสร้างควอเทอร์นารีทางเลือกที่มีความสำคัญทางสรีรวิทยาและมีหน้าที่แตกต่างกัน การเปลี่ยนผ่านระหว่างโครงสร้างมอร์ฟีอินทางเลือกเกี่ยวข้องกับการแยกตัวของโอลิโกเมอร์ การเปลี่ยนแปลงโครงสร้างในสถานะที่แยกตัวแล้ว และการประกอบใหม่เป็นโอลิโกเมอร์ที่แตกต่างกัน ขั้นตอนการแยกตัวของโอลิโกเมอร์ที่จำเป็นนี้ทำให้แบบจำลองมอร์ฟีอินสำหรับการควบคุมแบบอัลโลสเตอริกแตกต่างจากแบบจำลอง MWC และ KNF แบบดั้งเดิม

เอนไซม์ Porphobilinogen synthase (PBGS) เป็นสารต้นแบบของมอร์ฟีอิน

แบบจำลองกลุ่มของการควบคุมแบบอัลโลสเตอริกจะแจกแจง กลุ่มสถิติของระบบอัลโลสเตอริกเป็นฟังก์ชันของฟังก์ชันพลังงานศักยภาพจากนั้นจึงเชื่อมโยงการวัดทางสถิติเฉพาะของอัลโลสเตอริกกับเทอมพลังงานเฉพาะในฟังก์ชันพลังงาน (เช่น สะพานเกลือระหว่างโมเลกุลระหว่างสองโดเมน) ^{[ 9 ]}แบบจำลองกลุ่ม เช่น แบบจำลองอัลโลสเตอริกแบบกลุ่ม^{[ 10 ]}และแบบจำลองอัลโลสเตอริกไอซิง^{[ 11 ]} สมมติว่าแต่ละโดเมนของระบบสามารถรับสถานะได้สองสถานะคล้ายกับแบบจำลอง MWC แบบจำลองภูมิทัศน์อัลโลสเตอริกที่แนะนำโดย Cuendet, Weinstein และ LeVine ^{[ 6 ]} อนุญาตให้โดเมนมีสถานะได้หลายสถานะ และสามารถประมาณการการมีส่วนร่วมของปฏิสัมพันธ์โมเลกุลเฉพาะต่อการเชื่อมโยงอัลโลสเตอริกที่กำหนดโดยใช้ชุดกฎที่เข้มงวด การจำลอง พลศาสตร์โมเลกุลสามารถใช้เพื่อประมาณกลุ่มสถิติของระบบเพื่อให้สามารถวิเคราะห์ได้ด้วยแบบจำลองภูมิทัศน์อัลโลสเตอริก

การปรับเปลี่ยนแบบอัลโลสเตอริก (Allosteric modulation)ถูกนำมาใช้เพื่อเปลี่ยนแปลงกิจกรรมของโมเลกุลและเอนไซม์ในชีวเคมีและเภสัชวิทยา เพื่อเปรียบเทียบ ยาโดยทั่วไปจะถูกออกแบบมาให้จับกับบริเวณออกฤทธิ์ของเอนไซม์ ซึ่งจะยับยั้งการจับของสารตั้งต้นกับเอนไซม์นั้น ทำให้กิจกรรมของเอนไซม์ลดลง การปรับเปลี่ยนแบบอัลโลสเตอริกเกิดขึ้นเมื่อตัวกระตุ้น (effector)จับกับบริเวณอัลโลสเตอริก (หรือที่เรียกว่าบริเวณควบคุม) ของเอนไซม์และเปลี่ยนแปลงกิจกรรมของเอนไซม์ ตัวปรับเปลี่ยนแบบอัลโลสเตอริกถูกออกแบบมาให้เข้ากับบริเวณอัลโลสเตอริกเพื่อทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงโครงสร้างของเอนไซม์ โดยเฉพาะอย่างยิ่งการเปลี่ยนแปลงรูปร่างของบริเวณออกฤทธิ์ ซึ่งจะทำให้กิจกรรมของเอนไซม์เปลี่ยนแปลงไป แตกต่างจากยาโดยทั่วไป ตัวปรับเปลี่ยนเหล่านี้ไม่ใช่สารยับยั้งแบบแข่งขันพวกมันอาจเป็นแบบบวก (กระตุ้น) ทำให้กิจกรรมของเอนไซม์เพิ่มขึ้น หรือแบบลบ (ยับยั้ง) ทำให้กิจกรรมของเอนไซม์ลดลง การใช้การปรับเปลี่ยนแบบอัลโลสเตอริกช่วยให้สามารถควบคุมผลกระทบของกิจกรรมของเอนไซม์เฉพาะได้ ด้วยเหตุนี้ ตัวปรับอัลโลสเตอริกจึงมีประสิทธิภาพมากในทางเภสัชวิทยา^{[ 12 ]}ในระบบชีวภาพ การปรับอัลโลสเตอริกอาจแยกแยะได้ยากจากการปรับโดย การนำเสนอ สาร ตั้งต้น

ตัวอย่างของแบบจำลองนี้พบได้ในเอนไซม์ไพรูเวตไคเนสของMycobacterium tuberculosis ซึ่ง เป็นแบคทีเรียที่เหมาะสมอย่างยิ่งที่จะปรับตัวให้มีชีวิตอยู่ในแมคโครฟาจของมนุษย์ ไซต์ของเอนไซม์ทำหน้าที่เป็นตัวกลางในการสื่อสารระหว่างสารตั้งต้นที่แตกต่างกัน โดยเฉพาะอย่างยิ่งระหว่างAMPและG6Pไซต์เช่นนี้ยังทำหน้าที่เป็นกลไกการตรวจจับการทำงานของเอนไซม์อีกด้วย^{[ 13 ]}

การปรับเปลี่ยนแบบอัลโลสเตอริกเชิงบวก (หรือที่เรียกว่าการกระตุ้นแบบอัลโลสเตอริก ) เกิดขึ้นเมื่อการจับของลิแกนด์ หนึ่งตัว ช่วยเพิ่มความสัมพันธ์ของตำแหน่งการจับอื่นๆ ตัวอย่างเช่น การจับ ของ โมเลกุลออกซิเจนกับฮีโมโกลบินซึ่งออกซิเจนเป็นทั้งลิแกนด์ทางสรีรวิทยาและตัวปรับเปลี่ยน (หรือตัวกระตุ้น) ในที่นี้ ตำแหน่งอัลโลสเตอริก หรือ "อื่นๆ" คือตำแหน่งการจับที่เทียบเท่ากันของหน่วยย่อยโปรตีน อีกหน่วยหนึ่ง การจับของออกซิเจนกับหน่วยย่อยหนึ่งตัวจะทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงโครงสร้างในหน่วยย่อยนั้น ซึ่งจะโต้ตอบกับตำแหน่งการจับที่เหลืออยู่เพื่อเพิ่ม ความสัมพันธ์ กับออกซิเจน การปรับเปลี่ยนแบบอัลโลสเตอริกประเภทนี้ยังเรียกว่า อัลโลสเตอรีแบบโฮโมโทรปิก หรือ การทำงานร่วมกัน เนื่องจากเป็นการอธิบายปฏิสัมพันธ์แบบอัลโลสเตอริกระหว่างตำแหน่งที่เทียบเท่ากันในโปรตีนโอลิโกเมอร์ อีกตัวอย่างหนึ่งของการกระตุ้นแบบอัลโลสเตอริกพบได้ในไซโตโซลิก IMP-GMP เฉพาะ 5'-นิวคลีโอไทเดส II (cN-II) ซึ่งความสัมพันธ์กับสารตั้งต้น GMP เพิ่มขึ้นเมื่อ GTP จับที่ส่วนต่อประสานของไดเมอร์ เนื่องจากทั้งสองไซต์ไม่เท่ากัน ความร่วมมือประเภทนี้จึงเป็นแบบเฮเทอโรโทรปิก

การปรับเปลี่ยนแบบอัลโลสเตอริกเชิงลบ (หรือที่เรียกว่าการยับยั้งแบบอัลโลสเตอริก ) เกิดขึ้นเมื่อการจับของลิแกนด์ หนึ่งตัว ลดความสัมพันธ์ในการจับของลิแกนด์อีกตัวที่ตำแหน่งการจับอื่นๆ ตัวอย่างเช่น เมื่อ2,3-BPGจับกับตำแหน่งอัลโลสเตอริกบนฮีโมโกลบิน ความสัมพันธ์ในการจับออกซิเจนของทุกหน่วยย่อยจะลดลง

สารยับยั้งทรอมบินโดยตรงเป็นตัวอย่างที่ยอดเยี่ยมของการปรับเปลี่ยนแบบอัลโลสเตอริกเชิงลบ มีการค้นพบ สารยับยั้งทรอมบินแบบอัลโลสเตอริกที่อาจนำมาใช้เป็นสารต้านการแข็งตัวของเลือดได้

อีกตัวอย่างหนึ่งคือสไตรคนีนสาร พิษ ที่ทำให้เกิดอาการชักซึ่งออกฤทธิ์เป็นตัวยับยั้งแบบอัลโลสเตอริกของตัวรับไกลซีนไกลซีนเป็นสารสื่อ ประสาทชนิด ยับยั้ง หลัง ไซแนปส์ ที่สำคัญ ในไขสันหลังและก้านสมองของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมสไตรคนีนออกฤทธิ์ที่ตำแหน่งการจับที่แยกต่างหากบนตัวรับไกลซีนในลักษณะอัลโลสเตอริก กล่าวคือ การจับของมันจะลดความสัมพันธ์ของตัวรับไกลซีนกับไกลซีน ดังนั้น สไตรคนีนจึงยับยั้งการทำงานของสารสื่อประสาทชนิดยับยั้ง ทำให้เกิดอาการชัก

อีกตัวอย่างหนึ่งที่สามารถพบเห็นการปรับเปลี่ยนแบบอัลโลสเตอริกเชิงลบได้ คือระหว่างATPกับเอนไซม์ฟอสโฟฟรุกโตไค เนส ภายใน วงจร ป้อนกลับเชิงลบที่ควบคุมกระบวนการไกลโคไล ซิส ฟ อสโฟฟรุกโตไคเนส (โดยทั่วไปเรียกว่าPFK ) เป็นเอนไซม์ที่เร่งปฏิกิริยาขั้นตอนที่สามของไกลโคไลซิส นั่นคือการเติมหมู่ ฟอสเฟตให้กับฟ รุกโตส-6-ฟอสเฟตเป็นฟรุกโตส 1,6-บิสฟอสเฟต PFK สามารถถูกยับยั้งแบบอัลโลสเตอริกได้โดยATP ในระดับสูง ภายในเซลล์ เมื่อระดับ ATP สูง ATP จะจับกับตำแหน่งอัลโลสเตอริกบนฟอสโฟฟรุกโตไคเนสทำให้รูปร่างสามมิติของเอนไซม์เปลี่ยนแปลงไป การเปลี่ยนแปลงนี้ทำให้ความสามารถในการจับกับสารตั้งต้น ( ฟรุกโตส-6-ฟอสเฟตและATP ) ที่ตำแหน่งออกฤทธิ์ลดลง และเอนไซม์จะถูกพิจารณาว่าไม่ทำงาน ส่งผลให้ไกลโคไลซิส หยุดลงเมื่อระดับ ATP สูง จึงช่วยรักษา ระดับกลูโคสในร่างกายและรักษาระดับ ATP ในเซลล์ให้สมดุล ด้วยวิธีนี้ ATP จึงทำหน้าที่เป็นตัวปรับอัลโลสเตอริกเชิงลบสำหรับ PFK แม้ว่า ATP จะเป็นสารตั้งต้นของเอนไซม์ก็ตาม

ตัวปรับแต่งอัลโลสเตอริกแบบโฮโมโทรปิกเป็นสารตั้งต้น สำหรับ โปรตีนเป้าหมายเช่นเดียวกับโมเลกุลควบคุมกิจกรรมของโปรตีน โดยทั่วไปแล้วจะเป็นตัวกระตุ้นของโปรตีน^{[ 14 ]}ตัวอย่างเช่น O ₂และ CO เป็นตัวปรับแต่งอัลโลสเตอริกแบบโฮโมโทรปิกของฮีโมโกลบิน ในทำนองเดียวกัน ในนิวคลีโอไทเดส 5' เฉพาะ IMP/GMP การจับของโมเลกุล GMP หนึ่งโมเลกุลกับหน่วยย่อยเดี่ยวของเอนไซม์เตตระเมอริกนำไปสู่ความสัมพันธ์ที่เพิ่มขึ้นสำหรับ GMP โดยหน่วยย่อยถัดไป ดังที่แสดงโดยกราฟความสัมพันธ์ระหว่างสารตั้งต้นกับความเร็วแบบซิกมอยด์^{[ 14 ]}

ตัวปรับแต่งอัลโลสเตอริกแบบเฮเทอโรโทรปิกคือโมเลกุลควบคุมที่ไม่ใช่สารตั้งต้นของเอนไซม์ อาจเป็นตัวกระตุ้นหรือตัวยับยั้งของเอนไซม์ก็ได้ ตัวอย่างเช่น H ⁺ , CO2 _และ 2,3- บิสฟอสโฟกลีเซอ เรต เป็นตัวปรับแต่งอัลโลสเตอริกแบบเฮเทอโรโทรปิกของฮีโมโกลบิน^{[ 15 ]}อีกครั้ง ในนิวคลีโอไทเดส 5' เฉพาะ IMP/GMP การจับของโมเลกุล GTP ที่ส่วนต่อประสานไดเมอร์ในเอนไซม์เตตระเมอร์นำไปสู่ความสัมพันธ์ที่เพิ่มขึ้นสำหรับสารตั้งต้น GMP ที่ไซต์ที่ใช้งานอยู่ ซึ่งบ่งชี้ไปสู่การกระตุ้นอัลโลสเตอริกแบบเฮเทอโรโทรปิกชนิด K ^{[ 14 ]}

ดังที่ได้เน้นย้ำไว้ข้างต้น โปรตีนอัลโลสเตอริกบางชนิดสามารถควบคุมได้ทั้งจากสารตั้งต้นและโมเลกุลอื่นๆ โปรตีนดังกล่าวสามารถมีปฏิสัมพันธ์ทั้งแบบโฮโมโทรปิกและเฮเทอโรโทรปิกได้^{[ 14 ]}

ตัวกระตุ้นอัลโลสเตอริกบางชนิดเรียกว่าตัวกระตุ้น "จำเป็น" หรือ "บังคับ" ในแง่ที่ว่าหากไม่มีตัวกระตุ้นเหล่านี้ กิจกรรมของเอนไซม์เป้าหมายจะต่ำมากหรือไม่มีเลย เช่นเดียวกับกิจกรรมของ N-acetylglutamate ต่อ carbamoyl phosphate synthetase I เป็นต้น^{[ 16 ] [ 17 ]}

ตำแหน่งอัลโลสเตอริกที่ไม่ควบคุมการทำงาน คือส่วนประกอบใดๆ ของเอนไซม์ (หรือโปรตีนใดๆ) ที่ไม่ใช่กรดอะมิโน ตัวอย่างเช่น เอนไซม์หลายชนิดต้องการการจับกับโซเดียมเพื่อให้ทำงานได้อย่างถูกต้อง อย่างไรก็ตาม โซเดียมไม่จำเป็นต้องทำหน้าที่เป็นหน่วยย่อยควบคุม โซเดียมมีอยู่เสมอ และไม่มีกระบวนการทางชีวภาพใดๆ ที่ทราบกันว่าสามารถเพิ่ม/ลดโซเดียมเพื่อควบคุมการทำงานของเอนไซม์ได้ อัลโลสเตอริกที่ไม่ควบคุมการทำงานอาจประกอบด้วยไอออนอื่นๆ นอกเหนือจากโซเดียม (แคลเซียม แมกนีเซียม สังกะสี) รวมถึงสารเคมีอื่นๆ และอาจรวมถึงวิตามินด้วย

การปรับเปลี่ยนการทำงานของตัวรับแบบอัลโลสเตอริก เกิดจากการจับตัวของสารปรับเปลี่ยนแบบอัลโลสเตอริกที่ตำแหน่งต่างจากตำแหน่งของสารตัวรับตามธรรมชาติ ( ตำแหน่ง "ออกฤทธิ์" ) และเสริมหรือยับยั้งผลของสารตัวรับตามธรรมชาตินั้น ภายใต้สภาวะปกติ การปรับเปลี่ยนนี้จะทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงโครงสร้างของโมเลกุลตัวรับ ซึ่งส่งผลให้ความสามารถในการจับของสารตัวรับเปลี่ยนแปลงไป ด้วยวิธีนี้ สารตัวรับแบบอัลโลสเตอริกจะปรับเปลี่ยนการทำงานของตัวรับ โดยสารตัวรับแบบ ออร์โธสเตอริกหลัก และอาจเปรียบได้กับการปรับความสว่างของวงจรไฟฟ้า

ตัวอย่างเช่นตัวรับGABA _Aมีตำแหน่งออกฤทธิ์สองตำแหน่งที่สารสื่อประสาทแกมมา-อะมิโนบิวทิริกแอซิด (GABA) จับ แต่ยังมี ตำแหน่งควบคุมการจับของ เบนโซไดอะซีพีนและยาสลบทั่วไป ด้วย ตำแหน่งควบคุมเหล่านี้แต่ละตำแหน่งสามารถสร้างการปรับเปลี่ยนแบบอัลโลสเตอริกเชิงบวก ซึ่งช่วยเสริมฤทธิ์ของ GABA ไดอะซีแพมเป็นตัวปรับเปลี่ยนแบบอัลโลสเตอริกเชิงบวกที่ตำแหน่งควบคุมของเบนโซไดอะซีพีน และฟลูมาเซนิล ซึ่งเป็นยาแก้พิษของไดอะซีแพม เป็น ตัว ต้าน ตัวรับ

ตัวอย่างล่าสุดของยาที่ปรับเปลี่ยนเป้าหมายด้วยกลไกอัลโลสเตอริก ได้แก่ซินาคาลเซต ซึ่งเลียนแบบแคลเซียม และมาราวิโรคซึ่งเป็น ยารักษาเอชไอวี

โปรตีนอัลโลสเตอริกมีส่วนเกี่ยวข้องและเป็นศูนย์กลางของโรคหลายชนิด^{[ 18 ] [ 19 ]}และไซต์อัลโลสเตอริกอาจเป็นเป้าหมายยา ใหม่ได้ การใช้ตัวปรับแต่งอัลโลสเตอริกเป็นตัวแทนการรักษาที่ต้องการมากกว่าลิแกนด์ออร์โธสเตอริกแบบคลาสสิกนั้นมีข้อดีหลายประการ ตัวอย่างเช่น ไซต์การจับอัลโลสเตอ ริกของตัวรับที่เชื่อมโยงกับโปรตีนจี (GPCR) ไม่ได้เผชิญกับแรงกดดันทางวิวัฒนาการเช่นเดียวกับไซต์ออร์โธสเตอริกเพื่อรองรับลิแกนด์ภายในร่างกาย ดังนั้นจึงมีความหลากหลายมากกว่า^{[ 20 ]}ด้วยเหตุนี้ จึงอาจได้รับความเลือกจำเพาะของ GPCR ที่มากขึ้นโดยการกำหนดเป้าหมายไซต์อัลโลสเตอริก^{[ 20 ]}ซึ่งมีประโยชน์อย่างยิ่งสำหรับ GPCR ที่การบำบัดด้วยออร์โธสเตอริกแบบเลือกจำเพาะทำได้ยากเนื่องจากการอนุรักษ์ลำดับของไซต์ออร์โธสเตอริกในกลุ่มย่อยของตัวรับ^{[ 21 ]}นอกจากนี้ ตัวปรับเหล่านี้ยังมีศักยภาพในการเกิดผลเสียที่เป็นพิษลดลง เนื่องจากตัวปรับที่มีความร่วมมือจำกัดจะมีระดับสูงสุดของผลกระทบ โดยไม่คำนึงถึงปริมาณยาที่ให้^{[ 20 ]}การเลือกทางเภสัชวิทยาอีกประเภทหนึ่งที่เป็นเอกลักษณ์ของตัวปรับอัลโลสเตอริกนั้นขึ้นอยู่กับความร่วมมือ ตัวปรับอัลโลสเตอริกอาจแสดงความร่วมมือที่เป็นกลางกับลิแกนด์ออร์โธสเตอริกที่ซับไทป์ทั้งหมดของตัวรับที่กำหนด ยกเว้นซับไทป์ที่สนใจ ซึ่งเรียกว่า "การเลือกซับไทป์สัมบูรณ์" ^{[ 21 ]}หากตัวปรับอัลโลสเตอริกไม่มีประสิทธิภาพที่เห็นได้ชัด มันสามารถให้ข้อได้เปรียบในการรักษาที่มีประสิทธิภาพมากกว่าลิแกนด์ออร์โธสเตอริก นั่นคือความสามารถในการปรับการตอบสนองของเนื้อเยื่อขึ้นหรือลงอย่างเลือกสรรเฉพาะเมื่อมีตัวกระตุ้นภายในอยู่^{[ 21 ]} ตำแหน่งการจับโมเลกุลขนาดเล็กที่เฉพาะเจาะจงกับโอลิโกเมอร์เป็นเป้าหมายของยาสำหรับมอร์ฟีน ที่ เกี่ยวข้อง ทางการแพทย์ ^{[ 22 ]}

มีสารประกอบสังเคราะห์จำนวนมากที่มี ตำแหน่งการจับแบบ ไม่ใช้พันธะโควาเลนต์หลายตำแหน่ง ซึ่งแสดงการเปลี่ยนแปลงโครงสร้างเมื่อมีการเข้าครอบครองตำแหน่งใดตำแหน่งหนึ่ง ความร่วมมือระหว่างการมีส่วนร่วมของการจับเดี่ยวใน ระบบ ซูเปอร์โมเลคู ลาร์ดังกล่าว จะเป็นบวกหากการเข้าครอบครองตำแหน่งการจับหนึ่งตำแหน่งช่วยเพิ่มความสัมพันธ์ Δ Gที่ตำแหน่งที่สอง และจะเป็นลบหากความสัมพันธ์ไม่เพิ่มขึ้น คอมเพล็กซ์อัลโลสเตอริกสังเคราะห์ส่วนใหญ่อาศัยการจัดระเบียบโครงสร้างใหม่เมื่อมีการจับกับลิแกนด์ตัวกระตุ้นหนึ่งตัว ซึ่งจะนำไปสู่การเพิ่มขึ้นหรือลดลงของการเชื่อมโยงของลิแกนด์ตัวที่สองที่ตำแหน่งการจับอื่น^{[ 23 ] [ 24 ] [ 25 ]}การเชื่อมโยงโครงสร้างระหว่างตำแหน่งการจับหลายตำแหน่งในระบบเทียมมักจะมีขนาดใหญ่กว่าในโปรตีนที่มีความยืดหยุ่นมากกว่า พารามิเตอร์ที่กำหนดประสิทธิภาพ (วัดโดยอัตราส่วนของค่าคงที่สมดุล Krel = KA(E)/KA ในกรณีที่มีและไม่มีตัวกระตุ้น E) คือพลังงานโครงสร้างที่จำเป็นในการปรับใช้โครงสร้างแบบปิดหรือแบบตึงเครียดสำหรับการจับของลิแกนด์ A ^{[ 26 ]}

ใน ระบบซูเปอร์โมเลคูลาร์หลายวาเลนซ์^{[ 27 ]}ปฏิสัมพันธ์โดยตรงระหว่างลิแกนด์ที่จับกันสามารถเกิดขึ้นได้ ซึ่งอาจนำไปสู่ความร่วมมือขนาดใหญ่ ที่พบได้บ่อยที่สุดคือปฏิสัมพันธ์โดยตรงระหว่างไอออนในตัวรับสำหรับคู่ไอออน^{[ 28 ] [ 29 ]}ความร่วมมือนี้มักถูกเรียกว่าอัลโลสเตอรี แม้ว่าการเปลี่ยนแปลงโครงสร้างในที่นี้จะไม่จำเป็นต้องกระตุ้นเหตุการณ์การจับกันก็ตาม

อัลโลสเตอรีเป็นวิธีการควบคุมการทำงานของโมเลกุลชีวภาพขนาดใหญ่โดยตรงและมีประสิทธิภาพ โดยเกิดจากการจับของลิแกนด์ที่ไซต์อัลโลสเตอริกซึ่งมีลักษณะทางภูมิศาสตร์แตกต่างจากไซต์ออร์โธสเตอริก เนื่องจากมักมีความเลือกจำเพาะของตัวรับสูงและความเป็นพิษต่อเป้าหมายที่ต่ำกว่า การควบคุมแบบอัลโลสเตอริกจึงคาดว่าจะมีบทบาทเพิ่มมากขึ้นในการค้นพบยาและวิศวกรรมชีวภาพฐานข้อมูลอัลโลสเตอริก (ASD) ^{[ 30 ]}เป็นแหล่งข้อมูลหลักสำหรับการแสดง การค้นหา และการวิเคราะห์โครงสร้าง ฟังก์ชัน และคำอธิบายประกอบที่เกี่ยวข้องสำหรับโมเลกุลอัลโลสเตอริก ปัจจุบัน ASD มีโปรตีนอัลโลสเตอริกจากมากกว่า 100 สปีชีส์และตัวปรับแต่งในสามประเภท (ตัวกระตุ้น ตัวยับยั้ง และตัวควบคุม) โปรตีนแต่ละตัวมีคำอธิบายประกอบโดยละเอียดเกี่ยวกับอัลโลสเตอรี กระบวนการทางชีวภาพ และโรคที่เกี่ยวข้อง และตัวปรับแต่งแต่ละตัวมีความสัมพันธ์ในการจับ คุณสมบัติทางกายภาพและเคมี และพื้นที่การรักษา การบูรณาการข้อมูลของโปรตีนอัลโลสเตอริกใน ASD จะช่วยให้สามารถทำนายอัลโลสเตอริกสำหรับโปรตีนที่ไม่รู้จักได้ ซึ่งจะตามมาด้วยการตรวจสอบยืนยันทางทดลอง นอกจากนี้ ตัวปรับแต่งที่รวบรวมไว้ใน ASD สามารถนำมาใช้เพื่อตรวจสอบเป้าหมายอัลโลสเตอริกที่เป็นไปได้สำหรับสารประกอบที่ต้องการค้นหา และสามารถช่วยให้นักเคมีปรับเปลี่ยนโครงสร้างเพื่อออกแบบยาอัลโลสเตอริกใหม่ได้

ไม่ใช่ว่ากรดอะมิโนตกค้างของโปรตีนทุกตัวจะมีบทบาทสำคัญเท่าเทียมกันในการควบคุมแบบอัลโลสเตอริก การระบุกรดอะมิโนตกค้างที่จำเป็นต่ออัลโลสเตอริก (ที่เรียกว่า "กรดอะมิโนตกค้างแบบอัลโลสเตอริก") เป็นจุดสนใจของการศึกษามากมาย โดยเฉพาะอย่างยิ่งในช่วงทศวรรษที่ผ่านมา^{[ 31 ] [ 32 ] [ 33 ] [ 34 ] [ 35 ] [ 36 ] [ 37 ] [ 38 ] ความสนใจที่}เพิ่มขึ้นนี้ส่วนหนึ่งเป็นผลมาจากความสำคัญโดยทั่วไปของกรดอะมิโนตกค้างแบบอัลโลสเตอริกในวิทยาศาสตร์โปรตีน แต่ยังเป็นเพราะกรดอะมิโนตกค้างแบบอัลโลสเตอริกอาจถูกนำไปใช้ประโยชน์ในบริบททางการแพทย์ โปรตีนที่มีความสำคัญทางเภสัชวิทยาที่มีตำแหน่งที่ยากต่อการกำหนดเป้าหมายอาจต้องใช้วิธีการที่กำหนดเป้าหมายไปยังกรดอะมิโนตกค้างที่เข้าถึงได้ง่ายกว่าซึ่งสามารถควบคุมตำแหน่งหลักที่สนใจแบบอัลโลสเตอริกได้^{[ 39 ]}กรดอะมิโนตกค้างเหล่านี้สามารถจำแนกได้กว้างๆ เป็นกรดอะมิโนแบบอัลโลสเตอริกบนพื้นผิวและภายใน โดยทั่วไปแล้ว ตำแหน่งอัลโลสเตอริกที่พื้นผิวจะมีบทบาทในการควบคุมที่แตกต่างอย่างสิ้นเชิงจากตำแหน่งภายใน สารตกค้างที่พื้นผิวอาจทำหน้าที่เป็นตัวรับหรือตำแหน่งตัวกระตุ้นในการส่งสัญญาณอัลโลสเตอริก ในขณะที่สารตกค้างภายในอาจทำหน้าที่ส่งสัญญาณดังกล่าว^{[ 40 ] [ 41 ]}

• ฐานข้อมูล ASD
• ความไม่สอดคล้องกัน
• การยับยั้งการแข่งขัน
• การผูกมัดแบบร่วมมือ
• จลนศาสตร์ของเอนไซม์
• พลวัตของโปรตีน
• ทฤษฎีตัวรับ

ลองค้นหาคำว่า allostericใน Wiktionary ซึ่งเป็นพจนานุกรมออนไลน์ฟรี

• ข้อมูลเชิงลึกทันทีเกี่ยวกับการจัดระบบการจำแนกประเภทกลไกอัลโลสเตอรีของโปรตีนจากราชสมาคมเคมี