อัลฟาซีเครเทส
อัลฟาซีเครเทส เป็น เอนไซม์ โปร ตีโอไลติก ในกลุ่มหนึ่งที่ทำหน้าที่ตัดโปรตีนต้นกำเนิดอะไมลอยด์ (APP) ในบริเวณเยื่อหุ้มเซลล์โดยเฉพาะอย่างยิ่ง อัลฟาซีเครเทสจะตัดภายในชิ้นส่วนที่ก่อให้เกิดเปปไทด์อะไมลอยด์เบตาซึ่งเกี่ยวข้อง กับ โรคอัลไซเมอร์เมื่อ APP ถูกประมวลผลโดยเบตาซีเครเทสและแกมมาซีเครเทสแทน เส้นทางของอัลฟาซีเครเทสเป็นเส้นทางหลักในการประมวลผล APP ดังนั้น การตัดโดยอัลฟาซีเครเทสจึงป้องกันการก่อตัวของอะไมลอยด์เบตาและถือเป็นส่วนหนึ่งของเส้นทางที่ไม่ก่อให้เกิดอะไมลอยด์ในการประมวลผล APP อัลฟาซีเครเทสเป็นสมาชิกของ กลุ่ม ADAM ('a disintegrin and metalloprotease domain') ซึ่งแสดงออกบนพื้นผิวของเซลล์และยึดติดอยู่ในเยื่อหุ้มเซลล์โปรตีนหลายชนิด โดยเฉพาะอย่างยิ่งADAM10ได้รับการระบุว่ามีฤทธิ์เป็นอัลฟาซีเครเทส เมื่อถูกตัดโดยอัลฟาซีเครเทส APP จะปล่อยโดเมนภายนอกเซลล์ ซึ่งเป็นชิ้นส่วนที่เรียกว่า APPsα เข้าสู่สภาพแวดล้อมภายนอกเซลล์ในกระบวนการที่เรียกว่าการหลุดลอกของเอ็กโตโดเมน[ 1 ]

ADAM10 ประกอบด้วยโดเมนโปรตีน สองโดเมน ได้แก่ โดเมนดิสอินทิกรินและโปรโดเมน อย่างไรก็ตาม มีเพียงโปรโดเมนเท่านั้นที่จำเป็นสำหรับการประมวลผล APP [ 2 ]โปรตีน ADAM อื่นๆ เช่นADAM17 (เรียกอีกอย่างว่า TACE, เอนไซม์แปลงปัจจัยเนื้องอกเนโครซิส-α ) [ 3 ] ADAM9 [ 4 ]และADAM19 [ 5 ] ก็ได้รับการระบุว่าเป็นอัล ฟาซีเครเทสเช่นกัน การแสดงออกของ ADAM9 กลายพันธุ์ภายนอกเซลล์ (เรียกอีกอย่างว่า MDC9 หรือ meltrin gamma) ที่ขาดโดเมนยึดเยื่อหุ้มเซลล์ได้รับการเสนอแนะว่าเป็นหนึ่งในวิธีการป้องกันและรักษาโรคอัลไซเมอร์หลายวิธีโดยใช้ประโยชน์จากเส้นทางอัลฟาซีเครเทส[ 6 ]มีการสังเกตพบกิจกรรมอัลฟาซีเครเทสสองรูปแบบที่แตกต่างกันในเซลล์ กิจกรรมแบบคงที่เกิดขึ้นส่วนใหญ่ที่พื้นผิวเซลล์และไม่ขึ้นอยู่กับกลไกการควบคุมภายในเซลล์ ในขณะที่กิจกรรมแบบควบคุมเกิดขึ้นส่วนใหญ่ในกอลจิและขึ้นอยู่กับกิจกรรมของโปรตีนไคเนส C เชื่อกันว่ากิจกรรมอัลฟา-ซีเครเทสในกอลจิจะแข่งขันโดยตรงกับเส้นทางเบตา-ซีเครเทสสำหรับสารตั้งต้น APP ในระหว่างการเจริญเติบโตของโปรตีนเยื่อหุ้มเซลล์[ 7 ]การตัดที่ผิวเซลล์โดยอัลฟา-ซีเครเทสเกิดขึ้นอย่างรวดเร็วมากหลังจากที่ APP ไปถึงผิวเซลล์[ 8 ]
กิจกรรมของอัลฟาซีเครเทสมีส่วนเกี่ยวข้องกับการควบคุมการเรียนรู้และ การสร้าง ความทรงจำการปล่อยเอ็กโทโดเมน APPsα มี ผลต่อ ระบบประสาทที่ต่อต้าน สัญญาณ อะพอพโทซิสและส่งเสริม การสร้าง ไซแนปส์ซึ่งเป็นกระบวนการที่เพิ่มขึ้นเมื่อมีการแสดงออกของ ADAM10 มากเกินไป[ 9 ] นอกจากนี้ยังพบว่ากิจกรรมของอัลฟาซีเครเทสเพิ่มขึ้นเมื่อตอบสนองต่อเปปไทด์ ส่งสัญญาณ PACAP [ 10 ]
อัลฟา-ซีเครเทสที่เกี่ยวข้อง รวมถึง ADAM10 ยังมีส่วนเกี่ยวข้องกับกระบวนการเจริญเติบโตที่คล้ายคลึงกันสำหรับโปรตีนทรานส์เมมเบรน อื่นๆ เช่น โปรตีน MHC คลาส Iหลักฐานล่าสุดชี้ให้เห็นว่าโปรตีนดังกล่าวบางชนิดจะถูกประมวลผลเป็นเอกโตโดเมนโดยอัลฟา-ซีเครเทสก่อน จากนั้นจึงถูกตัดโดยคอมเพล็กซ์ โปรตีเอสที่เกี่ยวข้องกับโรคอัลไซเมอร์อีกชนิดหนึ่ง คือแกมมาซีเครเทสในรูปแบบที่จับกับพรีเซนิลิน[ 11 ]เส้นทางNotchมีความคล้ายคลึงกับการประมวลผล APP หลายประการ และยังถูกควบคุมบางส่วนโดย ADAM10 ด้วย[ 12 ]